Ocrevus®

ULOTKA DLA LEKU Ocrevus® (Ocrevus®)

Skład:

substancja czynna: ocrelizumab;

1 fiolka (10 ml roztworu koncentratu do infuzji) zawiera 300 mg (30 mg/ml) ocrelizumabu;

substancje pomocnicze: octan sodu trihydrazyn, kwas octowy lodowaty, α,α-trehalozę dwuwodną, polisorbat 20, wodę do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: lek jest przezroczystą lub lekko opalescencyjną cieczą o barwie od bezbarwnej do lekko brązowawej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresanty. Przeciwciała monoklonalne.

Kod ATC L04AG08.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Ocrelizumab to rekombinowany humanizowany przeciwciało monoklonalne działające przeciwko komórkom B eksprymującym CD20. Ocrelizumab jest glikozylowanym immunoglobuliną klasy G1 (IgG1) o masie cząsteczkowej około 145 kDa.

Dokładny mechanizm działania ocrelizumabu w stwardnieniu rozsianym nie jest znany, jednak uważa się, że jego działanie polega na wiązaniu się z CD20, receptorem obecnym na powierzchni pre-B oraz dojrzałych limfocytów B.

Po związaniu się z tym receptorem na powierzchni limfocytów B ocrelizumab prowadzi do zależnego od przeciwciał cytolizy komórek oraz lizy zależnej od dopełniacza.

Do oznaczania liczby komórek B stosuje się analizę komórek B CD19+, ponieważ obecność leku Ocrevus® wpływa na wyniki oznaczania CD20. Leczenie lekiem Ocrevus® prowadzi do zmniejszenia liczby komórek B CD19+ we krwi już po 14 dniach od infuzji. W badaniach klinicznych liczba komórek B wzrosła powyżej dolnego poziomu normy (DPN) lub powyżej wartości wyjściowej w okresie między infuzjami leku Ocrevus® co najmniej raz u 0,3–4,1% pacjentów. W badaniu klinicznym z udziałem 51 pacjentów średnia długość trwania powrotu liczby komórek B do wartości wyjściowej lub DPN wynosiła 72 tygodnie (zakres 27–175 tygodni) po ostatniej infuzji leku Ocrevus®. W ciągu 2,5 roku po ostatniej infuzji liczba komórek B wzrosła do wartości wyjściowej lub DPN u 90% pacjentów.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka (FK) leku Ocrevus® w badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego odpowiada dwukomorowemu modelowi z zależnym od czasu klirensie. Całkowite narażenie w stanie stacjonarnym (AUC przy 24-tygodniowych odstępach dawkowania) dla leku Ocrevus® wynosiło 3510 µg·h/ml. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym dawki utrzymania ocrelizumabu wynosiły 600 mg co 6 miesięcy (dla pacjentów z postacią nawrotową) lub dwie infuzje po 300 mg z 14-dniowym odstępem co 6 miesięcy (dla pacjentów z pierwotnie postępującym stwardnieniem rozsianym). Średnie stężenie maksymalne wynosiło 212 µg/ml u pacjentów z nawrotową postacią stwardnienia rozsianego (infuzja 600 mg trwająca 3,5 godziny) i 141 µg/ml u pacjentów z pierwotnie postępującym stwardnieniem rozsianym (dwie infuzje po 300 mg trwające 2,5 godziny z 2-tygodniowym odstępem). Średnie maksymalne stężenie szczytowe (Cmax) ocrelizumabu u pacjentów z nawrotową postacią stwardnienia rozsianego obserwowane po 3,5-godzinnej i 2-godzinnej infuzji wynosiło odpowiednio 202 ± 42 (średnia ± odchylenie standardowe) i 200 ± 46 µg/ml, w porównaniu z wcześniej zgłoszonym Cmax na poziomie 212 µg/ml. Farmakokinetyka ocrelizumabu była liniowa i proporcjonalna do dawki w zakresie dawek 400–2000 mg.

Rozkład

Zgodnie z obliczeniami FK populacyjnych objętość rozkładu centralna wynosiła 2,78 l. Objętość rozkładu obwodowego i klirens międzykomorowy wynosiły odpowiednio 2,68 l i 0,29 l/dobę.

Eliminacja

Stały klirens wynosił 0,17 l/dobę, a początkowy zależny od czasu klirens – 0,05 l/dobę, z okresem półtrwania 33 tygodnie. Terminalny okres półtrwania wynosił 26 dni.

Metabolizm

Metabolizmu leku Ocrevus® nie badano bezpośrednio, ponieważ klirens przeciwciał odbywa się głównie drogą katabolizmu.

Grupy specjalne pacjentów

Niewydolność nerek

Pacjenci z łagodną niewydolnością nerek byli włączani do badań klinicznych. U tych pacjentów nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetyki leku Ocrevus®.

Niewydolność wątroby

Pacjenci z łagodną niewydolnością wątroby byli włączani do badań klinicznych. U tych pacjentów nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetyki leku Ocrevus®.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie dorosłych pacjentów z:

• postaciami rzutowo-remisyjnymi stwardnienia rozsianego, w tym z klinicznie izolowanym zespołem, rzutowo-remisyjnym przebiegiem choroby oraz z aktywnym wtórnym postępem choroby;
• pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego.

Przeciwwskazania.

Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby B (HBV) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ciężkie, zagrażające życiu reakcje na infuzję leku Ocrevus® w wywiadzie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Terapia immunosupresyjna lub immunomodulacyjna

Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie leku Ocrevus® oraz innych leków immunomodulujących lub immunosupresyjnych, w tym immunosupresyjnych dawek kortykosteroidów, może zwiększyć ryzyko immunosupresji. Należy pamiętać o ryzyku efektów addytywnych na układ odpornościowy przy jednoczesnym stosowaniu leków immunosupresyjnych i leku Ocrevus®. Przy zmianie terapii z leków wykazujących długotrwałe działanie immunologiczne, takich jak dacleuzumab, fingolimod, natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron, na leczenie lekiem Ocrevus®, należy wziąć pod uwagę czas trwania i mechanizm działania tych leków w kontekście addytywnych efektów immunosupresyjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczepienia

W randomizowanym otwartym badaniu fazy 3b oceniano jednoczesne stosowanie leku Ocrevus® i kilku szczepionek inaktywowanych u dorosłych w wieku 18–55 lat z rzutowo-remisyjnymi postaciami stwardnienia rozsianego (68 pacjentów otrzymywało leczenie lekiem Ocrevus® podczas szczepienia, a 34 pacjentów nie otrzymywało leczenia lekiem Ocrevus® podczas szczepienia). Jednoczesne stosowanie leku Ocrevus® osłabiało odpowiedź humoralną na szczepionkę zawierającą toksoid błonicy, pneumokokowy polisacharyd, koniugowane szczepionki przeciwko pneumokokom oraz sezonowe osłabione szczepionki przeciwko grypie.

Wpływ zaobserwowanego osłabienia skuteczności szczepień w tej populacji pacjentów jest nieznany. Bezpieczeństwo i skuteczność szczepionek żywych lub osłabionych nie były badane w przypadku jednoczesnego stosowania z lekiem Ocrevus® (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia stosowanego leku biologicznego nazwa handlowa i numer serii podanego leku powinny być dokładnie udokumentowane.

Reakcje związane z infuzją Ocrevus®

Ocrevus® może powodować występowanie reakcji infuzyjnych, które mogą obejmować świąd, wysypkę, pokrzywkę, rumień, skurcz oskrzeli, podrażnienie gardła, ból w gardle, duszność, obrzęk gardła lub krtani, zawroty głowy, nadciśnienie, podwyższoną temperaturę ciała, osłabienie, ból głowy, zawroty głowy, nudności, tachykardię oraz anafilaksję. W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego częstość reakcji infuzyjnych u pacjentów otrzymujących Ocrevus® [którzy otrzymali metylprednizolon (lub równoważny kortykosteroid) i ewentualnie inne leki do premedykacji w celu zmniejszenia ryzyka reakcji infuzyjnych przed każdą infuzją] wynosiła od 34 do 40%, przy czym największa częstość występowała podczas pierwszej infuzji. Nie obserwowano reakcji infuzyjnych zakończonych śmiercią, jednak u 0,3% pacjentów z rozsianym stwardnieniem, którzy otrzymywali Ocrevus®, wystąpiły reakcje infuzyjne uznane za poważne, a niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji.

Należy obserwować pacjentów otrzymujących leczenie Ocrevus® pod kątem wystąpienia reakcji infuzyjnych podczas infuzji oraz przez co najmniej jedną godzinę po jej zakończeniu. Pacjentów należy poinformować, że reakcje infuzyjne mogą wystąpić nawet do 24 godzin po infuzji.

Zapobieganie reakcjom infuzyjnym i ich leczenie

Należy przeprowadzić premedykację (metylprednizolon lub równoważny kortykosteroid oraz lek przeciwhistaminowy) w celu zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji infuzyjnych. Można również rozważyć podanie dodatkowych leków przeciwgorączkowych (np. paracetamolu) (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”).

Zalecenia dotyczące leczenia reakcji infuzyjnych zależą od rodzaju i nasilenia reakcji (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”). W przypadku reakcji infuzyjnych zagrażających życiu należy natychmiast i trwale przerwać stosowanie Ocrevus® oraz rozpocząć odpowiednie leczenie wspierające. W przypadku mniej poważnych reakcji infuzyjnych leczenie powinno polegać na tymczasowym wstrzymaniu infuzji, zmniejszeniu szybkości infuzji i/lub podaniu leczenia objawowego.

Zakażenia

Zgłaszano poważne, w tym zagrożone dla życia lub śmiertelne, zakażenia bakteryjne, wirusowe, pasożytnicze i grzybicze u pacjentów otrzymujących Ocrevus®. Zwiększono ryzyko rozwoju zakażeń (w tym poważnych i śmiertelnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych oraz nowych lub reaktywowanych zakażeń wirusowych) u pacjentów podczas i po zakończeniu leczenia lekami przeciwno-CD20 prowadzącymi do deplecji komórek B.

U większej liczby pacjentów otrzymujących Ocrevus® wystąpiły zakażenia w porównaniu do tych, którzy otrzymywali Rebif lub placebo. W badaniach nad nawrotowym stwardnieniem rozsianym u 58% pacjentów otrzymujących Ocrevus® rozwinęło się jedno lub więcej zakażeń w porównaniu do 52% pacjentów otrzymujących Rebif. W badaniu nad pierwotnie postępującym stwardnieniem rozsianym u 70% pacjentów otrzymujących Ocrevus® rozwinęło się jedno lub więcej zakażeń w porównaniu do 68% pacjentów otrzymujących placebo. Stosowanie Ocrevus® zwiększa ryzyko zakażeń dróg oddechowych górnych, zakażeń dróg oddechowych dolnych, zakażeń skóry oraz zakażeń związanych z wirusem opryszczki (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Stosowanie Ocrevus® nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem poważnych zakażeń u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w badaniach kontrolowanych.

Należy odroczyć podanie Ocrevus® pacjentom z aktywnym zakażeniem do czasu wyleczenia zakażenia.

Zakażenia dróg oddechowych

U większej liczby pacjentów otrzymujących Ocrevus® obserwowano zakażenia dróg oddechowych w porównaniu do pacjentów otrzymujących Rebif lub placebo. W badaniach nad nawrotowym stwardnieniem rozsianym u 40% pacjentów otrzymujących Ocrevus® wystąpiły zakażenia dróg oddechowych górnych w porównaniu do 33% pacjentów otrzymujących Rebif, a u 8% pacjentów otrzymujących Ocrevus® wystąpiły zakażenia dróg oddechowych dolnych w porównaniu do 5% pacjentów otrzymujących Rebif. W badaniach nad pierwotnie postępującym stwardnieniem rozsianym u 49% pacjentów otrzymujących Ocrevus® wystąpiły zakażenia dróg oddechowych górnych w porównaniu do 43% pacjentów otrzymujących placebo, a u 10% pacjentów otrzymujących Ocrevus® wystąpiły zakażenia dróg oddechowych dolnych w porównaniu do 9% pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia były głównie łagodne lub umiarkowane i dotyczyły głównie dróg oddechowych górnych oraz zapalenia oskrzeli.

Opryszczka

W badaniach klinicznych z aktywnym kontrolowaniem (nawrotowe stwardnienie rozsiane) częściej zgłaszano infekcje opryszczkowe u pacjentów otrzymujących Ocrevus® niż u pacjentów otrzymujących Rebif, w tym opryszczkę pęcherzykową (2,1% w porównaniu do 1%), opryszczkę zwykłą (0,7% w porównaniu do 0,1%), opryszczkę jamy ustnej (3% w porównaniu do 2,2%), opryszczkę narządów płciowych (0,1% w porównaniu do 0%) oraz infekcję wirusem opryszczki (0,1% w porównaniu do 0%). Zakażenia były głównie łagodne lub umiarkowane.

W badaniu klinicznym z kontrolowaniem placebo (pierwotnie postępujące stwardnienie rozsiane) częściej zgłaszano opryszczkę jamy ustnej u pacjentów leczonych Ocrevus® niż u pacjentów otrzymujących placebo (2,7% w porównaniu do 0,8%).

W okresie po rejestracji u pacjentów otrzymujących Ocrevus® zgłaszano poważne przypadki infekcji wywołane wirusem opryszczki pospolitej i wirusem opryszczki pęcherzykowej, w tym infekcje ośrodkowego układu nerwowego (encefalit, meningit), infekcje wewnątrzgałkowe oraz rozsiane infekcje skóry i tkanek miękkich. Poważne infekcje opryszczkowe mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia Ocrevus®. Niektóre przypadki stanowiły zagrożenie dla życia.

W przypadku wystąpienia poważnej infekcji opryszczkowej należy odwołać lub odłożyć leczenie Ocrevus® do czasu wyleczenia zakażenia i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Postępujące wielofocalne zapalenie białej masy mózgu (PML)

W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki PML u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych Ocrevus®.

PML to oportunistyczna wirusowa infekcja mózgu wywołana wirusem Johna Cunninghama (JC), która zazwyczaj dotyka tylko pacjentów z osłabionym układem odpornościowym i zazwyczaj prowadzi do śmierci lub ciężkiej niepełnosprawności. PML rozwinęło się u pacjentów leczonych Ocrevus®, którzy wcześniej nie otrzymywali natalizumabu (stosowanie którego wiąże się z PML), którzy przed lub podczas leczenia Ocrevus® nie przyjmowali żadnych leków immunosupresyjnych lub immunomodulujących związanymi z ryzykiem PML i nie mieli żadnych znanych obecnych zaburzeń ogólnoustrojowych, które mogłyby prowadzić do osłabienia funkcji układu odpornościowego.

Infekcja wywołana wirusem JC, prowadząca do PML, obserwowano również u pacjentów leczonych innymi przeciwciałami przeciwko CD20 i innymi lekami stosowanymi w leczeniu stwardnienia rozsianego.

W przypadku wystąpienia pierwszych objawów lub objawów sugerujących PML należy odwołać Ocrevus® i przeprowadzić odpowiednie badania. Typowe objawy związane z PML są zróżnicowane, postępują w ciągu dni/tygodni i obejmują postępujące osłabienie jednej strony ciała lub niezdarność kończyn, zaburzenia wzroku, myślenia, pamięci i orientacji, prowadzące do dezorientacji i zmian osobowości.

Odmienności wykryte za pomocą MRI mogą występować przed pojawieniem się objawów klinicznych. Zgłaszano przypadki PML zdiagnozowane na podstawie odchyleń wykrytych za pomocą MRI i wykrycia DNA wirusa Johna Cunninghama w płynie mózgowo-rdzeniowym bez charakterystycznych klinicznych objawów i objawów PML u pacjentów otrzymujących inne leki stosowane w terapii stwardnienia rozsianego, których stosowanie wiąże się z PML. U wielu z tych pacjentów później pojawiły się objawy PML. Dlatego MRI może być przydatne w przypadku obecności objawów sugerujących PML, a wszelkie podejrzane odchylenia powinny zainicjować dalsze badania w celu możliwie wczesnego rozpoznania PML. Po przerwaniu terapii stwardnienia rozsianego innymi lekami, których stosowanie wiąże się z PML, zgłaszano niższe współczynniki śmiertelności i zachorowalności związanych z PML u pacjentów bezobjawowych na początku rozpoznania w porównaniu do pacjentów, u których w momencie rozpoznania wystąpiły charakterystyczne objawy kliniczne.

Nie wiadomo, czy te różnice są związane z wcześniejszym wykryciem PML i przerwaniem leczenia stwardnienia rozsianego, czy też wynikają z różnic w przebiegu choroby u tych pacjentów.

Po potwierdzeniu PML należy przerwać leczenie Ocrevus®.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV)

W okresie po rejestracji zgłaszano reaktywację HBV u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych Ocrevus®. Obserwowano przypadki fulminantnego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i śmierci w wyniku reaktywacji HBV u pacjentów leczonych przeciwciałami przeciwko CD20. Należy wykonać badanie przesiewowe w kierunku HBV u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia Ocrevus®. Nie należy stosować Ocrevus® u pacjentów z aktywnym HBV potwierdzonym pozytywnymi wynikami badań HBsAg i anty-HBV. Pacjentom z negatywnym wynikiem oznaczenia antygenu powierzchniowego [HBsAg] i pozytywnym wynikiem oznaczenia przeciwciał przeciwko antygenowi jądrowemu HBV [HBcAb+] lub pacjentom, którzy są nosicielami HBV [HBsAg+], należy skonsultować się z ekspertami specjalizującymi się w chorobach wątroby przed rozpoczęciem i podczas leczenia.

Możliwe wzmocnienie efektu immunosupresyjnego w połączeniu z innymi immunosupresantami

Należy wziąć pod uwagę potencjalną możliwość nasilenia efektów immunosupresyjnych podczas stosowania Ocrevus® po terapii immunosupresyjnej lub podczas stosowania terapii immunosupresyjnej po leczeniu Ocrevus® (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Nie badano stosowania Ocrevus® w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Szczepienia

Wszystkie szczepienia należy wykonać zgodnie z zaleceniami szczepień i co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia Ocrevus®.

Ocrevus® może wpływać na skuteczność szczepionek nieżywych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Bezpieczeństwo szczepień żywymi lub osłabionymi szczepionkami po terapii Ocrevus® nie zostało zbadane, a szczepienia żywymi lub osłabionymi szczepionkami nie są zalecane podczas leczenia i do czasu przywrócenia liczby komórek B.

Szczepienia niemowląt, których matki otrzymywały leczenie Ocrevus® w czasie ciąży

Niemowlętom, których matki otrzymywały Ocrevus® w czasie ciąży, nie należy podawać szczepionek żywych lub osłabionych do czasu potwierdzenia przywrócenia liczby komórek B na podstawie wyników oznaczenia liczby komórek B CD19+. Deplecja liczby komórek B u tych niemowląt może zwiększać ryzyko związane ze stosowaniem szczepionek żywych lub osłabionych.

W razie potrzeby można stosować szczepionki nieżywe przed przywróceniem liczby komórek B. Należy rozważyć możliwość oceny odpowiedzi immunologicznej na szczepienie, w tym skonsultowanie się z wykwalifikowanym specjalistą w celu oceny, czy osiągnięto ochronną odpowiedź immunologiczną (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Obniżenie poziomu immunoglobulin

Zgodnie z oczekiwaniami przy stosowaniu każdej terapii przeciwbłonkowej B, przy leczeniu Ocrevus® obserwuje się obniżenie poziomu immunoglobulin. Łączne dane z badań klinicznych Ocrevus® (powtarzające się postacie stwardnienia rozsianego i pierwotnie postępująca postać stwardnienia rozsianego) i ich otwartych przedłużeń (ekspozycja do około 7 lat) wykazały związek między obniżonym poziomem immunoglobuliny G (IgG < dolna granica normy) a zwiększoną częstością poważnych zakażeń. Wymagany jest monitoring ilościowego poziomu surowicowych immunoglobulin podczas i po leczeniu Ocrevus® do czasu przywrócenia liczby komórek B, szczególnie w przypadku nawracających poważnych zakażeń. Należy rozważyć wcześniejsze przerwanie terapii Ocrevus® u pacjentów z poważnymi zakażeniami oportunistycznymi lub nawracającymi poważnymi zakażeniami oraz w przypadku, gdy trwała hipogammaglobulinemia wymaga wewnątrzżylnego podania immunoglobulin (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Nowotwory złośliwe

Istnieje możliwość zwiększonego ryzyka nowotworów złośliwych przy stosowaniu Ocrevus®. W badaniach kontrolowanych nowotwory złośliwe, w tym raka piersi, obserwowano częściej u pacjentów leczonych Ocrevus®. Rak piersi wystąpił u 6 z 781 kobiet leczonych Ocrevus® i u żadnej z 668 kobiet leczonych Rebifem lub placebo. Pacjenci powinni przestrzegać standardowych zaleceń dotyczących badań przesiewowych w kierunku wykrycia raka piersi.

Imunomedowane zapalenie okrężnicy

W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki immunomedowanego zapalenia okrężnicy, w tym ciężkiej postaci zapalenia okrężnicy o ostrej postaci u pacjentów leczonych Ocrevus®. Niektóre przypadki zapalenia okrężnicy były poważne, wymagały hospitalizacji, a niektórzy pacjenci wymagali interwencji chirurgicznej. Wielu z tych pacjentów wymagało leczenia kortykosteroidami systemowymi. Czas od rozpoczęcia leczenia do pojawienia się objawów w tych przypadkach wynosił od kilku tygodni do lat. Podczas leczenia Ocrevus® należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia immunomedowanego zapalenia okrężnicy i natychmiast analizować wszelkie objawy i objawy sugerujące immunomedowane zapalenie okrężnicy, takie jak nowa lub trwająca biegunka lub inne objawy ze strony przewodu pokarmowego.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia Ocrevus® i przez 6 miesięcy po ostatniej infuzji Ocrevus®.

Ocrevus® jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (immunoglobulina podtypu G1), a wiadomo, że immunoglobuliny przenikają przez barierę łożyskową. Brak odpowiednich danych dotyczących ryzyka dla rozwoju płodu u ciężarnych kobiet stosujących Ocrevus®. Jednak zgłaszano przemijające deplecje limfocytów B obwodowych i limfopenię u niemowląt, których matki otrzymywały inne przeciwciała przeciwko CD20 w czasie ciąży. Liczbę komórek B u niemowląt po podaniu Ocrevus® matkom nie badano w badaniach klinicznych. Potencjalna trwałość deplecji komórek B u tych niemowląt oraz wpływ deplecji komórek B na skuteczność i bezpieczeństwo szczepień są nieznane (patrz sekcja „Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania”).

Po podaniu okrelizumabu ciężarnym małpom w dawkach podobnych lub wyższych niż te stosowane w warunkach klinicznych, obserwowano wzrost śmiertelności okołoporodowej, deplecję populacji komórek B, toksyczny wpływ na nerki, szpik kostny i jądra u potomstwa, przy czym nie obserwowano toksyczności u matki.

W populacji ogólnej w USA szacowane podstawowe ryzyko poważnych wad wrodzonych i samoistnych poronień w rozpoznanych przypadkach ciąży wynosi odpowiednio 2–4% i 15–20%. Podstawowe ryzyko poważnych wad wrodzonych i samoistnych poronień w tej populacji jest nieznane.

Po wewnątrzżylnej infuzji Ocrevus® małpom w okresie organogenezy (dawki ładowania 15 lub 75 mg/kg w dniach ciążenia 20, 21 i 22 z kolejnymi cotygodniowymi dawkami 20 lub 100 mg/kg) deplecja limfocytów B w tkance limfatycznej (śledzionie i węzłach chłonnych) obserwowana była u płodów przy stosowaniu obu dawek. Wewnątrzżylowe podanie Ocrevus® (trzy codzienne dawki ładowania 15 lub 75 mg/kg z kolejnymi cotygodniowymi dawkami 20 lub 100 mg/kg) ciężarnym małpom w okresie organogenezy i w okresie noworodkowym prowadziło do śmiertelności okołoporodowej (w niektórych przypadkach związanej z infekcjami bakteryjnymi), toksyczności nerek (nefropatia i zapalenie), tworzenia się folikuli limfatycznych w szpiku kostnym i wyraźnego zmniejszenia liczby krążących limfocytów B u noworodków. Przyczyna śmierci noworodków nie jest znana; jednak u obu noworodków wykryto infekcję bakteryjną. Obserwowano zmniejszenie masy jąder u noworodków przy stosowaniu wysokiej dawki.

Dawkę bez wystąpienia skutków ubocznych dotyczących rozwoju płodu nie zidentyfikowano; dawki badane u małp były 2 i 10 razy wyższe niż zalecana dawka dla człowieka (600 mg) w przeliczeniu na miligramy na kilogram masy ciała.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących obecności okrelizumabu w mleku ludzkim, wpływu na niemowlęta karmione piersią lub wpływu leku na produkcję mleka. Okrelizumab wydzielany był w mleku piersiowym małp otrzymujących okrelizumab. Ludzki IgG wydzielany jest w mleko matki. Nie wiadomo, czy istnieje prawdopodobieństwo, że wchłonięcie okrelizumabu prowadzi do deplecji komórek B u niemowląt. Należy wziąć pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, kliniczną potrzebę stosowania Ocrevus® przez matkę oraz ryzyko skutków ubocznych u niemowlęcia podczas karmienia piersią wynikających ze stosowania Ocrevus® lub z powodu podstawowej choroby matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ocrevus® nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie innych mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Badania przed podaniem pierwszej dawki leku Ocrevus®

Badanie przesiewowe na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B

Przed rozpoczęciem stosowania leku Ocrevus® należy wykonać badanie przesiewowe na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Lek Ocrevus® jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnym HBV potwierdzonym dodatnim wynikiem badań HBsAg i przeciwciał anty-HBV. Pacjentom, u których wynik oznaczenia antygenu powierzchniowego [HBsAg] jest ujemny, a wynik oznaczenia przeciwciał do antygenu jądrowego HBV [HBcAb+] dodatni, lub pacjentom będącym nosicielami HBV [HBsAg+], należy przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia skonsultować się z lekarzem specjalistą chorób wątroby (patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności»).

Immunoglobuliny surowicze

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ocrevus® należy oznaczyć stężenie immunoglobulin surowiczych (patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności»). Pacjentom z niskim stężeniem immunoglobulin surowiczych należy przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ocrevus® skonsultować się ze specjalistą w dziedzinie immunologii.

Szczepienia

Ze względu na to, że szczepienia żywymi osłabionymi lub żywymi szczepionkami nie są zalecane w trakcie leczenia ani po jego zakończeniu, aż do przywrócenia liczby komórek B, wszystkie szczepienia należy wykonać zgodnie z zaleceniami dotyczącymi immunizacji i co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem stosowania leku Ocrevus® w przypadku szczepień żywymi lub żywymi osłabionymi szczepionkami oraz, jeśli to możliwe, co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ocrevus® w przypadku szczepień szczepionkami nieżywymi (patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności»).

Przygotowanie przed każdą infuzją

Badania w kierunku infekcji

Przed rozpoczęciem każdej infuzji leku Ocrevus® należy sprawdzić, czy pacjent nie ma aktywnej infekcji. W przypadku wystąpienia aktywnej infekcji podanie leku Ocrevus® należy odłożyć do czasu wyzdrowienia od infekcji (patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności»).

Zalecana premedykacja

Należy przeprowadzić premedykację za pomocą 100 mg metyloprednizolonu (lub równoważnego kortykosteroidu) dożylnie około 30 minut przed rozpoczęciem każdej infuzji leku Ocrevus® w celu zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji podczas infuzji (patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności»). Premedykację lekami przeciwhistaminowymi (np. difenhydraminą) należy przeprowadzić około 30–60 minut przed rozpoczęciem każdej infuzji leku Ocrevus® w celu dalszego zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji podczas infuzji. Można również rozważyć podanie dodatkowo leków przeciwgorączkowych (np. paracetamolu).

Zalecenia dotyczące dawkowania i podania

Lek Ocrevus® należy podawać pod ścisłym nadzorem doświadczonego personelu medycznego, w warunkach zapewnienia dostępu do odpowiedniej pomocy medycznej w przypadku wystąpienia ciężkich reakcji, takich jak poważne reakcje podczas infuzji.

• Dawkowanie początkowe – 300 mg w postaci dożylnej infuzji. Drugą dawkę 300 mg w postaci dożylnej infuzji podaje się po 2 tygodniach.
• Kolejne dawki – 600 mg w postaci dożylnej infuzji co 6 miesięcy.
• Pacjenta należy obserwować przez co najmniej jedną godzinę po zakończeniu infuzji (patrz dział «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności»).

Jeśli u pacjenta nie wystąpiła poważna reakcja podczas infuzji w trakcie żadnej z poprzednich infuzji leku Ocrevus®, czas trwania kolejnych infuzji może być skrócony (2 godziny) (patrz tabela 1, wariant 2) (patrz dział «Działania niepożądane»).

Tabela 1

Zalecane dawki, szybkość infuzji i czas trwania infuzji u pacjentów z nawracającym i pierwotnie postępującym stwardnieniem rozsianym

1 Roztwór leku Ocrevus® do wlewania dożylnego przygotowuje się przez rozcieńczenie środka leczniczego w worku do wlewu zawierającym 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, w celu uzyskania stężenia leku około 1,2 mg/ml.

2 Następną dawkę należy podać 6 miesięcy po wlewie pierwszej dawki początkowej.

3 Czas trwania wlewu może być wydłużony w przypadku przerwania lub spowolnienia wlewu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

4 Patrz sekcja „Efekty uboczne”.

Opóźnione lub pominięte dawki

Jeśli zaplanowany wlew leku Ocrevus® został pominięty, wlew leku Ocrevus® należy podać jak najszybciej, bez oczekiwania na termin następnej zaplanowanej dawki. Należy dostosować harmonogram dawkowania i podać następną dawkę 6 miesięcy po podaniu pominiętej dawki. Dawki leku Ocrevus® należy podawać w odstępach co najmniej 5 miesięcy (patrz „Sposób stosowania i dawki”).

Dostosowanie dawki w przypadku reakcji podczas wlewu

Dostosowanie dawki w przypadku reakcji podczas wlewu zależy od ich nasilenia.

Reakcje podczas wlewu zagrażające życiu

Należy natychmiast przerwać wlew i trwale zakończyć leczenie lekiem Ocrevus® w przypadku wystąpienia objawów reakcji podczas wlewu zagrażających życiu lub prowadzących do utraty sprawności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy zastosować odpowiednie leczenie wspierające.

Ciężkie reakcje podczas wlewu

Należy natychmiast przerwać wlew i w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie wspierające (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Wznowić wlew dopiero po ustąpieniu wszystkich objawów. Po wznowieniu wlewu należy rozpocząć podawanie z połową szybkości podawania, która była stosowana w momencie wystąpienia reakcji podczas wlewu. Jeśli ta szybkość jest dobrze tolerowana, należy zwiększyć szybkość wlewu zgodnie z tabelą 1. Zmiana szybkości podania wydłuży całkowity czas wlewu, jednak nie wpłynie na całkowitą dawkę.

Reakcje podczas wlewu o łagodnym lub średnim nasileniu

Należy zmniejszyć szybkość wlewu do połowy szybkości, która była stosowana w momencie wystąpienia reakcji podczas wlewu, i kontynuować wlew z połową szybkości przez co najmniej 30 minut (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli ta szybkość jest dobrze tolerowana, należy zwiększyć szybkość wlewu zgodnie z tabelą 1. Zmiana szybkości podania wydłuży całkowity czas wlewu, jednak nie wpłynie na całkowitą dawkę.

Przygotowanie i przechowywanie rozcieńczonego roztworu do wlewu

Przygotowanie

Rozcieńczenie leku Ocrevus® powinien wykonać personel medyczny z zachowaniem zasad aseptyki. Do przygotowania rozcieńczonego roztworu do wlewu należy użyć sterylnej igły i strzykawki.

Przed podaniem lek należy sprawdzić pod kątem zanieczyszczeń mechanicznych i zmiany koloru. Nie należy stosować roztworu o zmienionym kolorze ani roztworu zawierającego widoczne cząstki. Nie wstrząsać.

Należy nabrać wymaganą dawkę i rozcieńczyć ją w worku do wlewu zawierającym 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, do osiągnięcia stężenia leku około 1,2 mg/ml.

• Nabrać 10 ml (300 mg) leku Ocrevus® i wprowadzić do 250 ml.
• Nabrać 20 ml (600 mg) leku Ocrevus® i wprowadzić do 500 ml.

Nie należy stosować innych rozcieńczalników do rozcieńczania leku Ocrevus®, ponieważ zastosowanie innych rozcieńczalników nie było badane. Lek w fiolce nie zawiera konserwantów i przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

Przechowywanie roztworu do wlewu

Przed rozpoczęciem wlewu dożylnego zawartość worka do wlewu powinna mieć temperaturę pokojową.

Przygotowany roztwór do wlewu należy użyć natychmiast. Jeśli przygotowany roztwór do wlewu nie zostanie natychmiast użyty, można go przechowywać przez maksymalnie 24 godziny w lodówce w temperaturze 2–8 °C oraz przez maksymalnie 8 godzin w temperaturze pokojowej do 25 °C, przy czym ten okres obejmuje czas trwania wlewu. Jeśli wlew dożylny nie może być ukończony w tym samym dniu, pozostały roztwór należy wyrzucić.

Nie wykorzystane leki lub ich odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Nie zaobserwowano niezgodności między lekiem Ocrevus® a workami z poli(chlorku winylu) (PVC) i poliolefiny (PO), a także z systemami do wlewu dożylnego.

Podanie

Rozcieńczony roztwór do wlewu należy podawać za pomocą oddzielnego systemu do wlewu dożylnego z wbudowanym filtrem o wielkości por 0,2 lub 0,22 mikrona.

Utylizacja niewykorzystanego leku/leku z przekroczonym okresem ważności

Należy minimalizować przedostawanie się leków do środowiska. Nie należy utylizować leków poprzez ścieki i należy unikać ich utylizacji wraz z odpadami komunalnymi.

Należy korzystać z ustanowionych systemów zbioru (jeśli są dostępne).

W przypadku stosowania i utylizacji strzykawek oraz innych medycznych przedmiotów ostrych należy bezwzględnie przestrzegać następujących zaleceń:

• Igły i strzykawki nigdy nie powinny być używane ponownie.
• Wszystkie używane igły i strzykawki należy umieszczać w pojemniku na przedmioty ostre (jednorazowy pojemnik odporny na przebicie).

Należy przestrzegać lokalnych wymagań dotyczących postępowania z niewykorzystanym lekiem/lekiem z przekroczonym okresem ważności.

Zastosowanie u osób starszych

W badaniach klinicznych leku Ocrevus® nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i więcej, aby można było ustalić, czy odpowiadają oni inaczej na leczenie niż pacjenci młodsi.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Ocrevus® u dzieci nie są ustalone.

Przedawkowanie

Istnieje ograniczone doświadczenie z badaniami klinicznymi stosowania dawek przekraczających zatwierdzone dawki do wlewu dożylnego leku Ocrevus®. Najwyższą dawkę, która była badana u pacjentów z rozsianym stwardnieniem, stanowiło 2000 mg, podane jako dwie oddzielne dawki po 1000 mg wlewane dożylnie w odstępie 2 tygodni (badanie fazy II dotyczące doboru dawki w stwardnieniu rozsianym nawrotowym). Efekty uboczne odpowiadały profilowi bezpieczeństwa leku Ocrevus® w badaniach podstawowych. Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać wlew i obserwować pacjenta pod kątem reakcji na wlew (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Działania niepożądane.

O poniższych działaniach niepożądanych szczegółowo mowa w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”:

• Reakcje infuzyjne.
• Infekcje.
• Postępująca wielofocalna leukoencefalopatia.
• Obniżenie poziomu immunoglobulin.
• Nowotwory złośliwe.
• Immunomedowane zapalenie jelita.

Ponieważ badania kliniczne prowadzi się w różnych warunkach, częstość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością działań niepożądanych w badaniach klinicznych innego leku, a także może nie odpowiadać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

Bezpieczeństwo leku Ocrevus® oceniano u 1311 pacjentów w badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym: 825 pacjentów z postaciami nawrotowo-remisyjnymi stwardnienia rozsianego uczestniczyło w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem leku aktywnego, a 486 pacjentów z pierwotnie postępującym stwardnieniem rozsianym uczestniczyło w badaniu z grupą placebo.

Działania niepożądane u pacjentów z nawrotowo-remisyjnym stwardnieniem rozsianym

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem leku aktywnego (badanie 1 i 2), 825 pacjentów z nawrotowo-remisyjnym stwardnieniem rozsianym otrzymywało Ocrevus® w dawce 600 mg dożylne co 24 tygodnie (początkowe leczenie podawano jako dwie oddzielne infuzje po 300 mg w tygodniu 0 i 2). Łączne narażenie w 96-tygodniowych kontrolowanych okresach leczenia wyniosło 1448 pacjento-lat. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w badaniach nad nawrotowo-remisyjnym stwardnieniem rozsianym (częstość ≥ 10 %) były infekcje dróg oddechowych górnych oraz reakcje infuzyjne. W tabeli 2 przedstawiono podsumowanie działań niepożądanych występujących w badaniach nad nawrotowo-remisyjnym stwardnieniem rozsianym (badanie 1 i 2).

Tabela 2

Działania niepożądane u dorosłych pacjentów z nawrotowo-remisyjnym stwardnieniem rozsianym, występujące z częstością co najmniej 5 %, wyższą niż przy stosowaniu leku Rebif

1 Pierwszą dawkę stosowano jako dwie oddzielne infuzje po 300 mg w tygodniu 0 i 2.

Reakcje niepożądane u pacjentów z pierwotnie postępującą stwardnieniem rozsianym

W randomizowanym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (badanie 3) 486 pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego otrzymywało Ocrevus® (600 mg Ocrevus® w postaci dwóch oddzielnych infuzji po 300 mg w odstępie 2 tygodni) dożylnie co 24 tygodnie, a 239 pacjentów otrzymywało placebo dożylnie. Łączna ekspozycja w okresie kontrolowanym wyniosła 1416 pacjentolat, przy średnim czasie leczenia trwającym 3 lata.

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi w badaniu nad pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (częstość ≥ 10%) były infekcje dróg oddechowych górnych, reakcje związane z infuzją, infekcje skóry oraz infekcje dróg oddechowych dolnych. W tabeli 3 przedstawiono podsumowanie reakcji niepożądanych występujących w badaniu nad pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (badanie 3).

Tabela 3

Reakcje niepożądane u dorosłych pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego, występujące z częstością co najmniej 5%, wyższą niż przy stosowaniu placebo

1 Dawkowanie Ocrevus® (600 mg podawane jako dwie infuzje po 300 mg w odstępie 2 tygodni).

Reakcje niepożądane u pacjentów otrzymujących infuzje trwające 2 godziny

Badanie 4 zostało zaprojektowane w celu określenia profilu bezpieczeństwa krótszych (2-godzinnych) infuzji Ocrevus® u pacjentów z przebiegiem rzutowo-remisyjnym stwardnienia rozsianego, u których nie obserwowano poważnych reakcji podczas poprzedniej infuzji Ocrevus®. W tym badaniu częstość, nasilenie i objawy reakcji podczas infuzji były zgodne z obserwowanymi przy infuzjach trwających 3,5 godziny.

Zmiany laboratoryjne

Obniżenie poziomu immunoglobulin

Lek Ocrevus® obniżał ogólny poziom immunoglobulin, przy czym najbardziej wyraźne obniżenie dotyczyło poziomu IgM, a obniżenie poziomu IgG wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ciężkich infekcji.

W aktywnie kontrolowanych badaniach (rzutowo-remisyjne stwardnienie rozsiane) (badanie 1 i 2) początkowy poziom IgG, IgA i IgM poniżej dolnej granicy normy (DGN) występował odpowiednio u 0,5 %, 1,5 % i 0,1 % pacjentów otrzymujących Ocrevus®. Po leczeniu częstość obniżenia poziomu IgG, IgA i IgM poniżej DGN po 96 tygodniach wynosiła odpowiednio 1,5 %, 2,4 % i 16,5 %.

W badaniu kontrolowanym placebo (pierwotnie postępujące stwardnienie rozsiane) (badanie 3) początkowy poziom IgG, IgA i IgM poniżej DGN występował odpowiednio u 0,0 %, 0,2 % i 0,2 % pacjentów leczonych Ocrevus®. Po leczeniu częstość obniżenia poziomu IgG, IgA i IgM poniżej DGN po 120 tygodniach wynosiła odpowiednio 1,1 %, 0,5 % i 15,5 %.

Zbiorcze dane z badań klinicznych Ocrevus® (rzutowe formy stwardnienia rozsianego i pierwotnie postępująca forma stwardnienia rozsianego) oraz ich otwartych przedłużeń (ekspozycja do około 7 lat) wykazały związek między obniżonym poziomem IgG a zwiększoną częstością ciężkich infekcji. Typ, ciężkość, czas od rozpoczęcia terapii do wystąpienia niepożądanego zdarzenia, trwanie i skutki ciężkich infekcji obserwowanych podczas epizodów poziomów immunoglobulin poniżej dolnej granicy normy były zgodne z obserwowanymi przy ogólnych ciężkich infekcjach u pacjentów leczonych Ocrevus®.

Obniżenie liczby neutrofili

W badaniu klinicznym pierwotnie postępującego stwardnienia rozsianego (badanie 3) obniżenie liczby neutrofili zaobserwowano u 13 % pacjentów leczonych Ocrevus®, w porównaniu do 10 % pacjentów z grupy placebo. Obniżenie liczby neutrofili występowało głównie jednokrotnie u poszczególnych pacjentów leczonych Ocrevus® i mieściło się w zakresie między DGN – 1,5 × 109/l a 1 × 109/l.

Ogólnie rzecz biorąc, u 1 % pacjentów z grupy leczonej Ocrevus® liczba neutrofili była mniejsza niż 1 × 109/l i nie wiązała się z infekcjami.

Immunogenność

Tak jak w przypadku wszystkich terapeutycznych białek istnieje prawdopodobieństwo rozwoju immunogenności. Dane dotyczące immunogenności zależą w znacznym stopniu od czułości i specyficzności stosowanych metod testowania. Ponadto na częstość wyników pozytywnych w testach mogą wpływać różne czynniki, takie jak sposób postępowania z próbkami, czas pobrania próbek, interferencja lekowa, współistniejące stosowanie innych leków i choroba podstawowa. W związku z tym porównywanie częstości powstawania przeciwciał przeciwko Ocrevus® z częstością powstawania przeciwciał przeciwko innym lekom może prowadzić do błędnej interpretacji.

Pacjentów w badaniach stwardnienia rozsianego (badanie 1, 2, 3) badano w różnych czasach (na początku badania i co 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia) pod kątem obecności przeciwciał przeciwko lekowi (ATA). Spośród 1311 pacjentów otrzymujących Ocrevus®, u 12 (~1 %) stwierdzono pozytywne wyniki ATA, z czego u 2 pacjentów stwierdzono pozytywne wyniki testu na obecność przeciwciał neutralizujących. Dane te są niewystarczające, aby ocenić wpływ ATA na bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Ocrevus®.

Doświadczenie po rejestracji

W okresie po rejestracji zaobserwowano następujące reakcje niepożądane podczas stosowania Ocrevus®. Ponieważ doniesienia o tych reakcjach pochodzą z populacji o nieokreślonej liczbie przypadków i są zgłaszane dobrowolnie, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z ekspozycją na lek.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: zapalenie jelita spowodowane reakcją immunologiczną (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Infekcje i inwazje: ciężka infekcja wirusem opryszczki, postępujące wielofocalne zapalenie mózgu (PML) (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”), babesioza.

Zaburzenia ze strony skóry: pioderma gangrenozum.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

24 miesiące.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w oryginalnym opakowaniu, aby chronić przed światłem. Nie zamrażać. Nie wstrząsać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Przygotowany roztwór przechowywać przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C oraz przez 8 godzin w temperaturze pokojowej.

Opakowanie.

10 ml koncentratu do roztworu do infuzji w fiolce. Po jednej fiolce w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Szwajcaria