Ocrevus®
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE OCREVUS® (OCREVUS®)
Composizione:
Principio attivo: ocrelizumab;
1 flaconcino (10 ml di concentrato per soluzione per infusione) contiene 300 mg (30 mg/ml) di ocrelizumab;
Eccipienti: acetato di sodio, triidrato; acido acetico glaciale; trealosio diidrato α,α; polisorbato 20; acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.
Principali proprietà fisico-chimiche: il medicinale è un liquido da trasparente a leggermente opalescente, da incolore a leggermente bruno.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Anticorpi monoclonali.
Codice ATC L04AG08.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Mecanismo d'azione
Ocrelizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante che agisce contro le cellule B che esprimono CD20. Ocrelizumab è un immunoglobulina G1 (IgG1) glicosilata con un peso molecolare di circa 145 kDa.
Il meccanismo esatto attraverso cui ocrelizumab esercita il suo effetto terapeutico nella sclerosi multipla non è noto, ma si ritiene che il meccanismo d'azione consista nel legarsi a CD20, un recettore presente sulla superficie delle cellule B pre-B e mature.
Dopo il legame con questo recettore sulla superficie delle cellule B, ocrelizumab induce la lisi cellulare mediata dagli anticorpi e la lisi mediata dal complemento.
Per determinare il numero di cellule B si utilizza l'analisi delle cellule B CD19+, poiché la presenza del farmaco Ocrevus® influenza i risultati della determinazione di CD20. Il trattamento con Ocrevus® determina una riduzione del numero di cellule B CD19+ nel sangue entro 14 giorni dall'infusione. Negli studi clinici, il numero di cellule B è aumentato al di sopra del limite inferiore della norma (LIN) o al di sopra del valore iniziale nel periodo tra le infusioni di Ocrevus® almeno una volta nel 0,3–4,1% dei pazienti. In uno studio clinico condotto su 51 pazienti, la durata media del ritorno del numero di cellule B al valore iniziale o al LIN è stata di 72 settimane (intervallo 27–175 settimane) dopo l'ultima infusione di Ocrevus®. Entro 2,5 anni dall'ultima infusione, il numero di cellule B è aumentato al valore iniziale o al LIN nel 90% dei pazienti.
Farmacocinetica.
La farmacocinetica (FK) di Ocrevus® negli studi clinici sulla sclerosi multipla segue un modello a due compartimenti con clearance dipendente dal tempo. L'esposizione totale a stato stazionario (AUC negli intervalli di dosaggio di 24 settimane) per Ocrevus® è stata di 3.510 µg/ml al giorno. Negli studi clinici condotti su pazienti con sclerosi multipla, le dosi di mantenimento di ocrelizumab sono state di 600 mg ogni 6 mesi (pazienti con forma ricorrente) oppure due infusioni da 300 mg a 14 giorni di distanza ogni 6 mesi (pazienti con sclerosi multipla primaria progressiva). La concentrazione media massima è stata di 212 µg/ml nei pazienti con forme ricorrenti di sclerosi multipla (infusione da 600 mg per 3,5 ore) e di 141 µg/ml nei pazienti con sclerosi multipla primaria progressiva (due infusioni da 300 mg per 2,5 ore ciascuna, a 2 settimane di distanza). La concentrazione massima media (Cmax) di ocrelizumab osservata nei pazienti con sclerosi multipla ricorrente dopo un'infusione di 3,5 ore e di 2 ore è stata rispettivamente di 202 ± 42 (media ± deviazione standard) e 200 ± 46 µg/ml, rispetto alla Cmax precedentemente riportata di 212 µg/ml. La farmacocinetica di ocrelizumab è risultata lineare e proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi da 400 a 2000 mg.
Distribuzione
Secondo i calcoli farmacocinetici di popolazione, il volume di distribuzione centrale è stato di 2,78 l. Il volume periferico e la clearance intercompartimentale sono stati rispettivamente di 2,68 l e 0,29 l/giorno.
Eliminazione
La clearance costante è stata di 0,17 l/giorno, mentre la clearance iniziale dipendente dal tempo è stata di 0,05 l/giorno, con un'emivita di 33 settimane. L'emivita terminale è stata di 26 giorni.
Metabolismo
Il metabolismo di Ocrevus® non è stato studiato direttamente, poiché l'eliminazione degli anticorpi avviene principalmente tramite catabolismo.
Popolazioni particolari
Insufficienza renale
Pazienti con lieve insufficienza renale sono stati inclusi negli studi clinici. In questi pazienti non sono state osservate variazioni clinicamente significative della farmacocinetica di Ocrevus®.
Insufficienza epatica
Pazienti con lieve insufficienza epatica sono stati inclusi negli studi clinici. In questi pazienti non sono state osservate variazioni clinicamente significative della farmacocinetica di Ocrevus®.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Trattamento di adulti con:
- forme ricorrenti di sclerosi multipla, inclusa la sindrome clinicamente isolata, il decorso recidivante-remittente e la malattia secondariamente progressiva attiva;
- forma primariamente progressiva di sclerosi multipla.
Controindicazioni.
Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Precauzioni di impiego»).
Reazioni da infusione a Ocrevus® potenzialmente letali in anamnesi (vedere la sezione «Precauzioni di impiego»).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni.
Terapia immunosoppressiva o immunomodulante
Si prevede che l'uso concomitante di Ocrevus® con altri agenti immunomodulanti o immunosoppressori, comprese dosi immunosoppressive di corticosteroidi, comporti un rischio di immunosoppressione. Va tenuto presente il rischio di effetti additivi sul sistema immunitario quando si utilizzano in concomitanza farmaci immunosoppressori e Ocrevus®. Quando si passa da terapie con farmaci che determinano effetti immunitari prolungati, come daclizumab, fingolimod, natalizumab, teriflunomide o mitoxantrone, al trattamento con Ocrevus®, è necessario considerare la durata e il meccanismo d'azione di tali farmaci in relazione a possibili effetti immunosoppressivi additivi (vedere la sezione «Precauzioni di impiego»).
Vaccinazione
In uno studio randomizzato in aperto di fase 3b è stato valutato l'uso concomitante di Ocrevus® e diverse vaccinazioni non vive in adulti di età compresa tra 18 e 55 anni con forme ricorrenti di sclerosi multipla (68 pazienti trattati con Ocrevus® durante la vaccinazione e 34 pazienti non trattati con Ocrevus® durante la vaccinazione). L'uso concomitante di Ocrevus® ha ridotto la risposta immunitaria umorale ai vaccini contenenti anatossina tetanica, polisaccaride pneumococcico, vaccini coniugati pneumococcici e vaccini antinfluenzali stagionali attenuati.
L'impatto della ridotta efficacia vaccinale osservata in questa popolazione di pazienti non è noto. La sicurezza e l'efficacia dei vaccini vivi o attenuati in concomitanza con Ocrevus® non sono state studiate (vedere la sezione «Precauzioni di impiego»).
Caratteristiche particolari di utilizzo.
Tracciabilità
Al fine di migliorare il tracciamento dell’uso del medicinale biologico, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente documentati.
Reazioni da infusione di Ocrevus®
Ocrevus® può causare reazioni da infusione che possono includere prurito, eruzioni cutanee, orticaria, eritema, broncospasmo, irritazione alla gola, dolore alla faringe, dispnea, edema della faringe o della laringe, vampate di calore, ipotensione, aumento della temperatura corporea, debolezza, cefalea, capogiri, nausea, tachicardia e anafilassi. Negli studi clinici sul morbo di Sclerosi Multipla, la frequenza delle reazioni da infusione nei pazienti trattati con Ocrevus® [che avevano ricevuto metilprednisolone (o un corticosteroide equivalente) e, eventualmente, altri farmaci per la premedicazione al fine di ridurre il rischio di reazioni da infusione prima di ogni infusione] è stata compresa tra il 34% e il 40%, con la frequenza più elevata osservata durante la prima infusione. Non sono state osservate reazioni da infusione con esito fatale, tuttavia lo 0,3% dei pazienti con sclerosi multipla trattati con Ocrevus® ha manifestato reazioni da infusione gravi, alcune delle quali hanno richiesto il ricovero ospedaliero.
I pazienti che ricevono il trattamento con Ocrevus® devono essere monitorati per la comparsa di reazioni da infusione durante l’infusione e per almeno un’ora dopo il completamento dell’infusione. I pazienti devono essere informati che le reazioni da infusione possono verificarsi fino a 24 ore dopo l’infusione.
Misure per ridurre il rischio di reazioni da infusione e trattamento delle reazioni da infusione
Deve essere effettuata una premedicazione (metilprednisolone o un corticosteroide equivalente e un antistaminico) al fine di ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni da infusione. Si può anche prendere in considerazione l’uso di farmaci antipiretici aggiuntivi (ad esempio paracetamolo) (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).
Le raccomandazioni per il trattamento delle reazioni da infusione dipendono dal tipo e dalla gravità della reazione (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di reazioni da infusione potenzialmente letali, il trattamento con Ocrevus® deve essere immediatamente e permanentemente interrotto e deve essere avviato un trattamento di supporto appropriato. In caso di reazioni da infusione meno gravi, il trattamento prevede la sospensione temporanea dell’infusione, la riduzione della velocità di infusione e/o la somministrazione di terapia sintomatica.
Infezioni
Sono state riportate infezioni gravi, comprese quelle potenzialmente letali o letali, di origine batterica, virale, parassitaria e fungina in pazienti trattati con Ocrevus®. Un aumento del rischio di infezioni (inclusi infezioni batteriche, fungine e infezioni virali nuove o riattivate, gravi e letali) è stato osservato nei pazienti durante e dopo il completamento del trattamento con farmaci anti-CD20 che causano deplezione delle cellule B.
Un numero maggiore di pazienti trattati con Ocrevus® ha sviluppato infezioni rispetto ai pazienti trattati con Rebif o placebo. Negli studi sulla sclerosi multipla recidivante, il 58% dei pazienti trattati con Ocrevus® ha sviluppato una o più infezioni rispetto al 52% dei pazienti trattati con Rebif. Nello studio sulla sclerosi multipla primariamente progressiva, il 70% dei pazienti trattati con Ocrevus® ha sviluppato una o più infezioni rispetto al 68% dei pazienti trattati con placebo. L’uso di Ocrevus® aumenta il rischio di infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie respiratorie inferiori, infezioni della cute e infezioni correlate al virus dell’herpes (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). L’uso di Ocrevus® non è stato associato a un aumento del rischio di infezioni gravi nei pazienti con sclerosi multipla negli studi controllati.
L’amministrazione di Ocrevus® deve essere posticipata nei pazienti con infezione attiva fino al risolvimento dell’infezione.
Infezioni delle vie respiratorie
Un numero maggiore di pazienti trattati con Ocrevus® ha sviluppato infezioni delle vie respiratorie rispetto ai pazienti trattati con Rebif o placebo. Negli studi sulla sclerosi multipla recidivante, il 40% dei pazienti trattati con Ocrevus® ha sviluppato infezioni delle vie respiratorie superiori rispetto al 33% dei pazienti trattati con Rebif, e l’8% dei pazienti trattati con Ocrevus® ha sviluppato infezioni delle vie respiratorie inferiori rispetto al 5% dei pazienti trattati con Rebif. Negli studi sulla sclerosi multipla primariamente progressiva, il 49% dei pazienti trattati con Ocrevus® ha sviluppato infezioni delle vie respiratorie superiori rispetto al 43% dei pazienti trattati con placebo, e il 10% dei pazienti trattati con Ocrevus® ha sviluppato infezioni delle vie respiratorie inferiori rispetto al 9% dei pazienti trattati con placebo. La maggior parte delle infezioni era di gravità lieve o moderata e prevalentemente costituita da infezioni delle vie respiratorie superiori e bronchiti.
Herpes
Negli studi clinici con controllo attivo (sclerosi multipla recidivante), le infezioni da herpes sono state riportate più frequentemente nei pazienti trattati con Ocrevus® rispetto ai pazienti trattati con Rebif, compreso l’herpes zoster (2,1% rispetto all’1%), l’herpes simplex (0,7% rispetto allo 0,1%), l’herpes orale (3% rispetto al 2,2%), l’herpes genitale (0,1% rispetto a 0%) e l’infezione da virus dell’herpes (0,1% rispetto a 0%). La maggior parte delle infezioni era di gravità lieve o moderata.
In uno studio clinico controllato con placebo (sclerosi multipla primariamente progressiva), l’herpes orale è stato riportato più frequentemente nei pazienti trattati con Ocrevus® rispetto ai pazienti trattati con placebo (2,7% rispetto allo 0,8%).
Nel periodo post-marketing, sono stati riportati casi gravi di infezioni da virus dell’herpes simplex e da virus dell’herpes zoster in pazienti trattati con Ocrevus®, inclusi casi di infezioni del sistema nervoso centrale (encefalite e meningite), infezioni intraoculari e infezioni disseminate della cute e dei tessuti molli. Infezioni gravi da herpes possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con Ocrevus®. Alcuni casi sono stati potenzialmente letali.
In caso di infezione da herpes grave, il trattamento con Ocrevus® deve essere sospeso o interrotto fino al risolvimento dell’infezione e deve essere avviato un trattamento appropriato.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di PML in pazienti con sclerosi multipla trattati con Ocrevus®.
La PML è un’infezione virale opportunistica del cervello causata dal virus di John Cunningham (JC), che di solito colpisce solo pazienti con sistema immunitario compromesso e generalmente porta alla morte o a gravi disabilità. La PML si è sviluppata in pazienti trattati con Ocrevus® che non avevano precedentemente ricevuto natalizumab (il cui uso è noto essere associato alla PML), che non avevano assunto alcun farmaco immunosoppressivo o immunomodulante associato al rischio di PML prima o contemporaneamente al trattamento con Ocrevus®, e che non avevano alcuna patologia sistemica nota in atto che potesse causare un’immunodeficienza.
Un’infezione da virus JC che ha portato alla PML è stata osservata anche in pazienti trattati con altri anticorpi anti-CD20 e con altri farmaci per il trattamento della sclerosi multipla.
In caso di comparsa dei primi segni o sintomi che possano indicare PML, Ocrevus® deve essere interrotto e devono essere effettuati gli accertamenti necessari. I sintomi tipici associati alla PML sono variabili, progrediscono nel giro di giorni/settimane e includono debolezza progressiva di un lato del corpo o maldestrezza degli arti, disturbi della vista, del pensiero, della memoria e dell’orientamento, che portano a confusione mentale e cambiamenti della personalità.
Anomalie rilevate con risonanza magnetica (RM) possono essere osservate prima della comparsa di segni o sintomi clinici. Sono stati riportati casi di PML diagnosticati in base ad anomalie rilevate con RM e alla rilevazione del DNA del virus di John Cunningham nel liquido cerebrospinale, in assenza di segni e sintomi clinici specifici per PML, in pazienti trattati con altri farmaci per la terapia della sclerosi multipla, il cui uso è associato alla PML. In molti di questi pazienti, in seguito sono comparsi sintomi di PML. Pertanto, il monitoraggio con RM può essere utile in caso di segni che possano indicare PML, e qualsiasi anomalia sospetta deve indurre ulteriori accertamenti per una diagnosi precoce di PML. Dopo l’interruzione della terapia per sclerosi multipla con altri farmaci associati alla PML, sono stati riportati tassi più bassi di mortalità e morbilità correlati alla PML in pazienti inizialmente asintomatici al momento della diagnosi, rispetto ai pazienti che presentavano segni e sintomi clinici caratteristici al momento della diagnosi.
Non è noto se queste differenze siano legate alla diagnosi precoce di PML e all’interruzione del trattamento per sclerosi multipla o se siano dovute a differenze nell’evoluzione della malattia in questi pazienti.
In caso di conferma di PML, il trattamento con Ocrevus® deve essere interrotto.
Riattivazione del virus dell’epatite B (HBV)
Sono stati riportati casi di riattivazione dell’epatite B in pazienti con sclerosi multipla trattati con Ocrevus® nel periodo post-marketing. Sono stati osservati casi di epatite fulminante, insufficienza epatica e morte a seguito della riattivazione dell’HBV in pazienti trattati con anticorpi anti-CD20. Deve essere effettuato uno screening per l’HBV in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento con Ocrevus®. Ocrevus® non deve essere usato in pazienti con HBV attivo, confermato da risultati positivi nei test per HBsAg e anti-HBV. I pazienti con risultato negativo per l’antigene di superficie [HBsAg] e risultato positivo per gli anticorpi contro l’antigene nucleare dell’HBV [HBcAb+] o i pazienti portatori di HBV [HBsAg+] devono essere valutati da specialisti in malattie epatiche prima e durante il trattamento.
Potenziale potenziamento dell’effetto immunosoppressivo in combinazione con altri immunosoppressori
Quando Ocrevus® viene usato dopo una terapia immunosoppressiva o quando una terapia immunosoppressiva viene avviata dopo il trattamento con Ocrevus®, si deve considerare la potenziale possibilità di un potenziamento degli effetti immunosoppressivi (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’uso di Ocrevus® in combinazione con altri farmaci per il trattamento della sclerosi multipla non è stato studiato.
Vaccinazione
Tutte le vaccinazioni devono essere effettuate in conformità con le raccomandazioni vaccinali e almeno 6 settimane prima dell’inizio del trattamento con Ocrevus®.
Ocrevus® può influenzare l’efficacia dei vaccini inattivati (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
La sicurezza della vaccinazione con vaccini vivi attenuati dopo il trattamento con Ocrevus® non è stata studiata, e la vaccinazione con vaccini vivi attenuati o vaccini vivi non è raccomandata durante il trattamento e fino al ripristino del numero di cellule B.
Vaccinazione di neonati le cui madri hanno ricevuto il trattamento con Ocrevus® durante la gravidanza
Ai neonati le cui madri hanno ricevuto Ocrevus® durante la gravidanza non devono essere somministrati vaccini vivi o vivi attenuati fino alla conferma del ripristino del numero di cellule B mediante determinazione delle cellule B CD19+. La deplezione delle cellule B in questi neonati può aumentare i rischi associati all’uso di vaccini vivi o vivi attenuati.
L’uso di vaccini inattivati può essere considerato su base individuale prima del ripristino del numero di cellule B. In tal caso, si deve considerare la valutazione della risposta immunitaria alla vaccinazione, anche consultando uno specialista qualificato per valutare se è stata raggiunta una risposta immunitaria protettiva (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).
Diminuzione dei livelli di immunoglobuline
Come previsto con qualsiasi terapia anti-cellule B, durante il trattamento con Ocrevus® si osserva una diminuzione dei livelli di immunoglobuline. I dati cumulativi degli studi clinici con Ocrevus® (forme recidivanti della sclerosi multipla e forma primariamente progressiva della sclerosi multipla) e dei loro prolungamenti aperti (esposizione fino a circa 7 anni) hanno mostrato un’associazione tra livelli ridotti di immunoglobulina G (IgG < limite inferiore della norma) e un aumento della frequenza di infezioni gravi. È necessario monitorare i livelli sierici quantitativi di immunoglobuline durante e dopo il trattamento con Ocrevus® fino al ripristino del numero di cellule B, in particolare in caso di infezioni gravi ricorrenti. Si deve considerare l’interruzione anticipata del trattamento con Ocrevus® in pazienti con infezioni gravi opportunistiche o gravi ricorrenti e in caso di ipogammaglobulinemia prolungata che richieda somministrazione endovenosa di immunoglobuline (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).
Neoplasie maligne
Un possibile aumento del rischio di neoplasie maligne può verificarsi con l’uso di Ocrevus®. Negli studi controllati, neoplasie maligne, compreso il cancro al seno, sono state osservate più frequentemente nei pazienti trattati con Ocrevus®. Il cancro al seno si è verificato in 6 su 781 donne trattate con Ocrevus® e in nessuna delle 668 donne trattate con Rebif o placebo. I pazienti devono seguire le raccomandazioni standard per lo screening del cancro al seno.
Colite immunomediata
Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di colite immunomediata, che includeva forme gravi con esordio acuto, in pazienti trattati con Ocrevus®. Alcuni casi di colite sono stati gravi, hanno richiesto il ricovero ospedaliero e in alcuni pazienti è stato necessario un intervento chirurgico. A molti di questi pazienti sono stati somministrati corticosteroidi sistemici. Il tempo tra l’inizio del trattamento e l’insorgenza dei sintomi in questi casi è variato da alcune settimane a diversi anni. Durante il trattamento con Ocrevus®, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di colite immunomediata e, in caso di segni o sintomi che possano indicare colite immunomediata, come diarrea nuova o persistente o altri segni e sintomi gastrointestinali, devono essere immediatamente valutati.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose, cioè è praticamente privo di sodio.
Uso in gravidanza o allattamento.
Gravidanza
Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Ocrevus® e per 6 mesi dopo l’ultima infusione di Ocrevus®.
Ocrevus® è un anticorpo monoclonale umanizzato (immunoglobulina sottotipo G1), e si sa che le immunoglobuline attraversano la barriera placentare. Non ci sono dati adeguati sul rischio per lo sviluppo del feto associato all’uso di Ocrevus® in donne in gravidanza. Tuttavia, sono stati riportati deplezione transitoria delle cellule B periferiche e linfopenia nei neonati di madri trattate con altri anticorpi anti-CD20 durante la gravidanza. Il numero di cellule B nei neonati dopo l’uso di Ocrevus® nelle madri non è stato studiato negli studi clinici. La durata potenziale della deplezione delle cellule B in questi neonati, nonché l’impatto della deplezione delle cellule B sull’efficacia e la sicurezza della vaccinazione, sono sconosciuti (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di utilizzo»).
Dopo la somministrazione di ocrelizumab a scimmie gravide a dosi simili o superiori a quelle utilizzate in condizioni cliniche, sono stati osservati aumento della mortalità perinatale, deplezione delle popolazioni di cellule B, tossicità renale, midollo osseo e testicoli nella prole, senza tossicità osservata nelle madri.
Nella popolazione generale negli Stati Uniti, il rischio di base stimato per malformazioni congenite significative e aborti spontanei nei casi di gravidanza clinicamente riconosciuti è del 2-4% e del 15-20%, rispettivamente. Il rischio di base per malformazioni congenite significative e aborti spontanei in questa popolazione non è noto.
Dopo l’infusione endovenosa di Ocrevus® a scimmie durante l’organogenesi (dosi di carico di 15 o 75 mg/kg nei giorni di gestazione 20, 21 e 22, seguita da somministrazione settimanale di 20 o 100 mg/kg), la deplezione dei linfociti B nel tessuto linfoide (milza e linfonodi) è stata osservata nei feti con entrambe le dosi. L’amministrazione endovenosa di Ocrevus® (tre dosi di carico giornaliere di 15 o 75 mg/kg seguite da somministrazione settimanale di 20 o 100 mg/kg) a scimmie gravide durante il periodo di organogenesi e nel periodo neonatale ha portato a mortalità perinatale (in alcuni casi associata a infezioni batteriche), tossicità renale (glomerulopatia e infiammazione), formazione di follicoli linfoidi nel midollo osseo e marcato calo del numero di linfociti B circolanti nei neonati. La causa delle morti neonatali non è chiara; tuttavia, in entrambi i neonati è stata riscontrata un’infezione batterica. Una riduzione della massa testicolare è stata osservata nei neonati alla dose più alta.
Non è stata identificata una dose senza effetti avversi sullo sviluppo fetale; le dosi studiate nelle scimmie erano 2 e 10 volte superiori alla dose raccomandata per l’uomo (600 mg) in base ai mg/kg di peso corporeo.
Allattamento
Non ci sono dati sulla presenza di ocrelizumab nel latte umano, sull’impatto sui neonati allattati al seno o sull’impatto del farmaco sulla produzione di latte. Ocrelizumab è stato escreto nel latte materno di scimmie trattate con ocrelizumab. L’IgG umana è escreta nel latte materno umano. Non è noto se l’assorbimento di ocrelizumab possa portare a deplezione delle cellule B nei neonati. Si devono considerare i benefici dell’allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica del trattamento con Ocrevus® per la madre e il rischio di effetti indesiderati nel neonato durante l’allattamento a causa del trattamento con Ocrevus® o a causa della malattia di base della madre.
Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Ocrevus® non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Modalità e dosaggio di somministrazione.
Valutazioni prima della prima dose di Ocrevus®
Screening per il virus dell'epatite B
Prima di iniziare il trattamento con Ocrevus®, deve essere effettuato uno screening per il virus dell'epatite B (HBV). Ocrevus® è controindicato nei pazienti con infezione da HBV attiva, confermata da risultati positivi nei test per HBsAg e anti-HBV. I pazienti con risultato negativo per l'antigene di superficie [HBsAg] e risultato positivo per gli anticorpi contro l'antigene nucleare dell'HBV [HBcAb+] o i pazienti portatori di HBV [HBsAg+] devono essere valutati da specialisti nel campo delle malattie epatiche prima e durante il trattamento (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Immunoglobuline sieriche
Prima di iniziare il trattamento con Ocrevus®, deve essere effettuata una determinazione quantitativa delle immunoglobuline sieriche (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). I pazienti con livelli bassi di immunoglobuline sieriche devono consultare uno specialista in immunologia prima di iniziare il trattamento con Ocrevus®.
Vaccinazione
Poiché la vaccinazione con vaccini vivi attenuati o vivi non è raccomandata durante e dopo il trattamento fino al ripristino del numero di cellule B, tutte le vaccinazioni devono essere effettuate in conformità con le raccomandazioni vaccinali e almeno 6 settimane prima dell'inizio del trattamento con Ocrevus® nel caso di vaccini vivi o attenuati, e se possibile almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento con Ocrevus® nel caso di vaccini inattivati (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Preparazione prima di ogni infusione
Valutazione per infezioni
Prima di ogni infusione di Ocrevus®, deve essere verificata la presenza di infezioni attive nel paziente. Se è presente un'infezione attiva, la somministrazione di Ocrevus® deve essere rinviata fino alla guarigione dall'infezione (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Premedicazione raccomandata
Deve essere effettuata una premedicazione con 100 mg di metilprednisolone (o un corticosteroide equivalente) per via endovenosa circa 30 minuti prima di ogni infusione di Ocrevus® al fine di ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni da infusione (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). La premedicazione con antistaminici (ad esempio difenidramina) deve essere effettuata circa 30-60 minuti prima di ogni infusione di Ocrevus® per ulteriormente ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni da infusione. Può essere presa in considerazione anche l'aggiunta di farmaci antipiretici (ad esempio acetaminofene).
Raccomandazioni per il dosaggio e la somministrazione
Ocrevus® deve essere somministrato sotto stretta supervisione di personale medico esperto e con disponibilità immediata di assistenza medica adeguata in caso di reazioni gravi, come gravi reazioni da infusione.
- Dose iniziale: 300 mg come infusione endovenosa. Una seconda dose di 300 mg come infusione endovenosa viene somministrata dopo 2 settimane.
- Dosi successive: 600 mg come infusione endovenosa ogni 6 mesi.
- Il paziente deve essere osservato per almeno un'ora dopo il completamento dell'infusione (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Se il paziente non ha avuto una reazione da infusione grave durante precedenti infusioni di Ocrevus®, la durata delle infusioni successive può essere ridotta (2 ore) (vedere tabella 1, opzione 2) (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).
Tabella 1
Dosi raccomandate, velocità di infusione e durata dell'infusione nei pazienti con sclerosi multipla recidivante e sclerosi multipla progressiva primaria
| Dosi |
Infusioni |
Quantità e volume1 |
Velocità e durata dell'infusione3 |
| Dose iniziale (due infusioni) |
Infusione 1 |
300 mg in 250 ml |
|
| Infusione 2 (dopo 2 settimane) |
300 mg in 250 ml |
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| Dosi successive (una infusione ogni 6 mesi2) |
Opzione 1 Infusione della durata di circa 3,5 ore3 |
600 mg in 500 ml |
|
| OPPURE |
|||
| Opzione 2 (in assenza di reazioni da infusione in corso a precedenti infusioni di Ocrevus®)4 Infusione della durata di circa 2 ore3 |
600 mg in 500 ml |
|
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1 Il soluzione del farmaco Ocrevus® per infusione endovenosa viene preparata diluendo il medicinale in una sacca per infusione contenente soluzione di sodio cloruro 0,9 % per iniezione, fino a raggiungere una concentrazione del farmaco di circa 1,2 mg/ml.
2 La seconda dose successiva deve essere somministrata dopo 6 mesi dall’infusione della prima dose iniziale.
3 La durata dell’infusione può essere prolungata in caso di interruzione o rallentamento dell’infusione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).
4 Vedere la sezione «Effetti indesiderati».
Dosi ritardate o saltate
Se un’infusione programmata del farmaco Ocrevus® viene saltata, l’infusione di Ocrevus® deve essere effettuata il più presto possibile, senza attendere il momento della successiva dose programmata. Il programma di somministrazione deve essere ricalcolato in modo da somministrare la dose successiva 6 mesi dopo la somministrazione della dose saltata. Le dosi di Ocrevus® devono essere somministrate a intervalli di almeno 5 mesi (vedere «Modalità di somministrazione e dosaggio»).
Modificazione della dose in caso di reazioni da infusione
La modifica della dose in caso di reazioni da infusione dipende dalla loro gravità.
Reazioni da infusione potenzialmente letali
L’infusione deve essere interrotta immediatamente e il trattamento con Ocrevus® deve essere definitivamente sospeso in caso di segni di reazioni da infusione potenzialmente letali o che causano perdita di capacità lavorativa (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Deve essere istituito un appropriato trattamento di supporto.
Reazioni da infusione gravi
L’infusione deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, deve essere istituito un appropriato trattamento di supporto (vedere «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). L’infusione può essere ripresa solo dopo la scomparsa di tutti i sintomi. Quando si riprende l’infusione, questa deve essere avviata alla metà della velocità presente al momento della reazione da infusione. Se questa velocità è tollerata, la velocità di infusione deve essere aumentata come descritto nella Tabella 1. Tale modifica della velocità di somministrazione comporterà un aumento della durata totale dell’infusione, ma non modificherà la dose totale.
Reazioni da infusione di lieve o moderata entità
La velocità di infusione deve essere ridotta alla metà di quella presente al momento della reazione da infusione e l’infusione deve proseguire alla metà della velocità per almeno 30 minuti (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Se questa velocità è tollerata, la velocità di infusione deve essere aumentata come indicato nella Tabella 1. Tale modifica della velocità di somministrazione comporterà un aumento della durata totale dell’infusione, ma non modificherà la dose totale.
Preparazione e conservazione della soluzione per infusione diluita
Preparazione
Ocrevus® deve essere diluito da un operatore sanitario nel rispetto delle norme di asepsi. Per la preparazione della soluzione per infusione diluita devono essere utilizzati un ago sterile e una siringa sterile.
Prima della somministrazione, il medicinale deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. Non utilizzare soluzioni con colore alterato o contenenti particelle visibili. Non agitare.
Aspirare la dose richiesta e quindi diluirla in una sacca per infusione contenente soluzione di sodio cloruro 0,9 % per iniezione, fino a raggiungere una concentrazione del farmaco di circa 1,2 mg/ml.
- Aspirare 10 ml (300 mg) di Ocrevus® e iniettare in 250 ml.
- Aspirare 20 ml (600 mg) di Ocrevus® e iniettare in 500 ml.
Non utilizzare altri solventi per la diluizione di Ocrevus®, poiché l’uso di altri solventi non è stato studiato. Il medicinale nel flaconcino non contiene conservanti ed è destinato all’uso singolo.
Conservazione della soluzione per infusione
Prima dell’inizio dell’infusione endovenosa, il contenuto della sacca per infusione deve essere portato a temperatura ambiente.
La soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente. Se la soluzione per infusione preparata non viene utilizzata immediatamente, può essere conservata per un massimo di 24 ore in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C e per un massimo di 8 ore a temperatura ambiente fino a 25 °C, incluso il tempo di infusione. Se l’infusione endovenosa non può essere completata nello stesso giorno, la soluzione rimanente deve essere scartata.
Qualsiasi farmaco non utilizzato o i suoi rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.
Non sono state osservate incompatibilità tra il farmaco Ocrevus® e sacche in polivinilcloruro (PVC) e poliolefina (PO), né con i sistemi per infusione endovenosa.
Somministrazione
La soluzione per infusione diluita deve essere somministrata attraverso un sistema per infusione separato dotato di filtro integrato con dimensione dei pori di 0,2 o 0,22 micron.
Smaltimento del medicinale non utilizzato/medicinale scaduto
L’immissione di medicinali nell’ambiente deve essere ridotta al minimo. I medicinali non devono essere smaltiti tramite le acque reflue né con i rifiuti domestici.
Devono essere utilizzati sistemi di raccolta stabiliti (se disponibili).
Per quanto riguarda l’uso e lo smaltimento di siringhe e altri oggetti appuntiti medici, devono essere rigorosamente seguite le seguenti raccomandazioni:
- Aghi e siringhe non devono mai essere riutilizzati.
- Tutti gli aghi e le siringhe usati devono essere posti in un contenitore per oggetti appuntiti (contenitore monouso resistente alla perforazione).
Devono essere seguite le norme locali relative allo smaltimento del medicinale non utilizzato/medicinale scaduto.
Uso negli anziani
Negli studi clinici con Ocrevus® non è stato incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondano diversamente alla terapia rispetto ai pazienti più giovani.
Popolazione pediatrica
L’efficacia e la sicurezza di Ocrevus® nei bambini non sono state stabilite.
Sovradosaggio
L’esperienza clinica sull’uso di dosi superiori a quelle approvate per la somministrazione endovenosa di Ocrevus® è limitata. La dose più alta studiata in pazienti con sclerosi multipla è stata di 2000 mg, somministrata come due dosi separate da 1000 mg ciascuna per infusione endovenosa a distanza di 2 settimane (studio di Fase II per la determinazione della dose nel trattamento della sclerosi multipla recidivante). Gli effetti indesiderati osservati corrispondevano al profilo di sicurezza di Ocrevus® negli studi di base. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e il paziente deve essere monitorato per reazioni da infusione (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati menzionati di seguito sono descritti in dettaglio nella sezione «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»:
- Reazioni da infusione.
- Infezioni.
- Encefalopatia leucoencefalopatia multifocale progressiva.
- Riduzione dei livelli di immunoglobuline.
- Neoplasie maligne.
- Colite immunomediata.
Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza degli effetti indesiderati osservata negli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con quella osservata negli studi clinici di un altro medicinale e potrebbe non rispecchiare la frequenza osservata nella pratica clinica.
Il profilo di sicurezza di Ocrevus® è stato valutato in 1311 pazienti negli studi clinici sulle sclerosi multipla: 825 pazienti con forme ricorrenti di sclerosi multipla hanno partecipato a studi clinici controllati con trattamento attivo e 486 pazienti con sclerosi multipla primaria progressiva hanno partecipato a uno studio controllato con placebo.
Effetti indesiderati nei pazienti con forme ricorrenti di sclerosi multipla
Negli studi clinici controllati con trattamento attivo (studio 1 e 2), 825 pazienti con sclerosi multipla ricorrente hanno ricevuto Ocrevus® alla dose di 600 mg per via endovenosa ogni 24 settimane (il trattamento iniziale è stato somministrato come due infusioni separate da 300 mg alla settimana 0 e 2). L'esposizione complessiva durante i periodi controllati della durata di 96 settimane è stata pari a 1448 anni-paziente. Gli effetti indesiderati più comuni negli studi sulla sclerosi multipla ricorrente (frequenza ≥ 10%) sono stati infezioni delle vie respiratorie superiori e reazioni da infusione. Nella Tabella 2 è riportato un riepilogo degli effetti indesiderati osservati negli studi sulla sclerosi multipla ricorrente (studio 1 e 2).
Tabella 2
Effetti indesiderati nei pazienti adulti con sclerosi multipla ricorrente, verificatisi con frequenza almeno pari al 5% e superiore rispetto al trattamento con Rebif
Effetti indesiderati |
Studi 1 e 2 |
|
| Ocrevus® 600 mg per via endovenosa ogni 24 settimane1 (n = 825), % |
Rebif 44 mcg per via sottocutanea 3 volte alla settimana (n = 826), % |
|
| Infezioni delle vie respiratorie superiori |
40 |
33 |
| Reazioni da infusione |
34 |
10 |
| Depressione |
8 |
7 |
| Infezioni delle vie respiratorie inferiori |
8 |
5 |
| Dolore alla schiena |
6 |
5 |
| Infezioni associate al virus herpes |
6 |
4 |
| Dolore agli arti |
5 |
4 |
1 La prima dose è stata somministrata come due infusioni separate da 300 mg alla settimana 0 e alla settimana 2.
Reazioni avverse nei pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva
Nello studio clinico controllato con placebo (studio 3), 486 pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva hanno ricevuto un ciclo di Ocrevus® (600 mg di Ocrevus® come due infusioni separate da 300 mg ciascuna a 2 settimane di distanza) per via endovenosa ogni 24 settimane, e 239 pazienti hanno ricevuto placebo per via endovenosa. L'esposizione complessiva durante il periodo di trattamento controllato è stata di 1416 paziente-anni, con una durata media del trattamento di 3 anni.
Le reazioni avverse più comuni nello studio sulla sclerosi multipla primariamente progressiva (frequenza ≥ 10%) sono state infezioni delle vie respiratorie superiori, reazioni da infusione, infezioni della cute e infezioni delle vie respiratorie inferiori. Nella Tabella 3 è riportato il riepilogo delle reazioni avverse osservate nello studio sulla sclerosi multipla primariamente progressiva (studio 3).
Tabella 3
Reazioni avverse nei pazienti adulti con sclerosi multipla primariamente progressiva verificatesi con frequenza pari almeno al 5%, superiore rispetto al placebo
Effetti indesiderati |
Studio 3 |
|
| Ocrevus® 600 mg per via endovenosa ogni 24 settimane1 (n = 486), % |
Placebo (n = 239), % |
|
| Infezioni delle vie respiratorie superiori |
49 |
43 |
| Reazioni da infusione |
40 |
26 |
| Infezione cutanea |
14 |
11 |
| Infezioni delle vie respiratorie inferiori |
10 |
9 |
| Tosse |
7 |
3 |
| Diarrea |
6 |
5 |
| Edema periferico |
6 |
5 |
| Infezioni associate al virus dell'herpes |
5 |
4 |
1 Una dose di Ocrevus® (600 mg somministrati come due infusioni da 300 mg a distanza di 2 settimane).
Reazioni avverse nei pazienti che hanno ricevuto infusioni della durata di 2 ore
Lo studio 4 è stato progettato per determinare il profilo di sicurezza di infusioni più brevi (2 ore) di Ocrevus® in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente che non avevano avuto reazioni gravi legate all'infusione durante le precedenti infusioni di Ocrevus®. In questo studio, la frequenza, l'intensità e i sintomi delle reazioni legate all'infusione erano simili a quelli osservati con infusioni della durata di 3,5 ore.
Alterazioni dei parametri di laboratorio
Diminuzione dei livelli di immunoglobuline
Ocrevus® riduce i livelli totali di immunoglobuline, con una riduzione più pronunciata dei livelli di IgM; la riduzione dei livelli di IgG è associata a un rischio aumentato di infezioni gravi.
Negli studi controllati attivi (sclerosi multipla recidivante), (studi 1 e 2), i livelli iniziali di IgG, IgA e IgM al di sotto del limite inferiore della norma (LIN) erano rispettivamente dello 0,5%, 1,5% e 0,1% nei pazienti trattati con Ocrevus®. Dopo il trattamento, la frequenza di riduzione dei livelli di IgG, IgA e IgM al di sotto del LIN a 96 settimane era rispettivamente dell'1,5%, 2,4% e 16,5%.
Nello studio controllato con placebo (sclerosi multipla primariamente progressiva) (studio 3), i livelli iniziali di IgG, IgA e IgM al di sotto del LIN erano rispettivamente dello 0,0%, 0,2% e 0,2% nei pazienti trattati con Ocrevus®. Dopo il trattamento, la frequenza di riduzione dei livelli di IgG, IgA e IgM al di sotto del LIN a 120 settimane era rispettivamente dell'1,1%, 0,5% e 15,5%.
I dati cumulativi degli studi clinici con Ocrevus® (forme recidivanti della sclerosi multipla e forma primariamente progressiva della sclerosi multipla) e dei loro prolungamenti in aperto (esposizione fino a circa 7 anni) hanno mostrato un'associazione tra livelli ridotti di IgG e un aumento della frequenza di infezioni gravi. Il tipo, la gravità, il tempo dall'inizio della terapia all'insorgenza dell'evento avverso, la durata e l'esito delle infezioni gravi osservate durante episodi di livelli di immunoglobuline al di sotto del LIN erano simili a quelli delle infezioni gravi in generale osservate nei pazienti trattati con Ocrevus®.
Diminuzione del numero di neutrofili
Nello studio clinico sulla sclerosi multipla primariamente progressiva (studio 3), la riduzione del numero di neutrofili è stata osservata nel 13% dei pazienti trattati con Ocrevus®, rispetto al 10% dei pazienti del gruppo placebo. La riduzione del numero di neutrofili si è verificata prevalentemente una sola volta nei singoli pazienti trattati con Ocrevus® ed è stata compresa tra il limite inferiore della norma – 1,5 × 109/l e 1 × 109/l.
Nel complesso, nell'1% dei pazienti del gruppo trattato con Ocrevus® il numero di neutrofili è risultato inferiore a 1 × 109/l e ciò non è risultato associato a infezioni.
Immunogenicità
Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste la possibilità che si sviluppi immunogenicità. I dati sull'immunogenicità dipendono fortemente dalla sensibilità e specificità dei metodi di test utilizzati. Inoltre, la frequenza dei risultati positivi nei test può essere influenzata da diversi fattori, come la manipolazione dei campioni, il momento del prelievo, interferenze farmacologiche, uso concomitante di altri farmaci e la malattia di base. Pertanto, il confronto della frequenza di formazione di anticorpi contro Ocrevus® con quella di altri farmaci potrebbe portare a interpretazioni errate.
I pazienti negli studi sulla sclerosi multipla (studi 1, 2, 3) sono stati sottoposti a test per la presenza di anticorpi contro il farmaco (ATA) in diversi momenti (all'inizio dello studio e ogni 6 mesi dopo il trattamento durante lo studio). Su 1311 pazienti trattati con Ocrevus®, circa 12 (~1%) hanno mostrato risultati positivi per ATA, di cui 2 pazienti hanno mostrato risultati positivi per anticorpi neutralizzanti. Questi dati sono insufficienti per valutare l'impatto degli ATA sulla sicurezza e sull'efficacia dell'uso di Ocrevus®.
Esperienza post-commercializzazione
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-commercializzazione di Ocrevus®. Poiché le segnalazioni di queste reazioni sono state effettuate spontaneamente da una popolazione di dimensioni indefinite, non sempre è possibile stimare con precisione la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con l'esposizione al farmaco.
Disturbi gastrointestinali: colite immunomediata (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).
Infezioni e infestazioni: infezione grave da virus dell'herpes, leucoencefalopatia multifocale progressiva (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»), babesiosi.
Disturbi della cute: pioderma gangrenoso.
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione all'immissione in commercio è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità.
24 mesi.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, nella confezione originale per proteggere dallo splendore della luce. Non congelare. Non agitare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.
La soluzione ricostituita deve essere conservata per un massimo di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C e per 8 ore a temperatura ambiente.
Confezionamento.
10 ml di concentrato per soluzione per infusione in un flaconcino. Un flaconcino in una confezione di cartone.
Categoria di prescrivibilità.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
F. Hoffmann-La Roche Ltd
Indirizzo del produttore e sede operativa.
Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Svizzera