Нивалин

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НИВАЛИН (NIVALIN®)

Состав:

действующее вещество: галантамин;

1 мл раствора содержит 1 мг или 2,5 мг, или 5 мг галантамина гидробромида;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость, практически свободная от частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые при деменции. Ингибиторы холинэстеразы. Галантамин.

Код АТХ N06D A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Галантамин относится к третичным алкалоидам группы парасимпатомиметиков непрямого действия. Он является селективным конкурентным и обратимым ингибитором фермента ацетилхолинэстеразы. Вызывает повышение уровня ацетилхолина в центральной нервной системе. Помимо своего действия в качестве ингибитора ацетилхолинэстеразы, галантамин является аллостерическим лигандом наиболее распространённых в центральной нервной системе никотиновых ацетилхолиновых рецепторов подтипа альфа 4/бета 2, непосредственно стимулируя никотиновые рецепторы. Также повышает чувствительность постсинаптических рецепторов к ацетилхолину. Галантамин проникает через гематоэнцефалический барьер, облегчает проведение импульсов в ЦНС и ускоряет процессы возбуждения. Повышает активность холинергической системы, в результате чего улучшаются когнитивные функции. По сравнению с неостигмином галантамин оказывает значительно более слабое действие на мускариновые рецепторы. Улучшает и облегчает проведение возбуждения в нервно-мышечных синапсах и восстанавливает нейромышечную проводимость в случаях её блокады недеполяризующими нервно-мышечными блокаторами. Повышает тонус гладкой мускулатуры, усиливает секрецию пищеварительных и потовых желёз, вызывает миоз.

Считается, что при применении парасимпатомиметиков существует риск развития судорог (несмотря на то, что они не наблюдались при применении галантамина). Это требует тщательного наблюдения за пациентами с болезнью Альцгеймера, у которых риск появления судорог повышен.

Фармакокинетика.

Резорбция: галантамина гидробромид быстро резорбируется после подкожного применения. В исследованиях фармакокинетики галантамина не установлено статистически значимых различий в средних значениях площади под фармакокинетической кривой (AUC) при пероральном и парентеральном введении дозы 10 мг. Максимальная концентрация в плазме крови при подкожном введении достигается примерно через 1–2 часа.

Распределение: галантамин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови — до 18 %. Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в тканях мозга в концентрациях в 2–3 раза выше, чем в плазме крови. Объём распределения составляет приблизительно 175 л.

Метаболизм: до 75 % принятой дозы галантамина метаболизируется в печени с помощью системы цитохрома P450 (изоферментами CYP3A4 и CYP2D6). В исследованиях in vitro установлено, что изофермент CYP2D6 участвует в образовании О-дезметилгалантамина, а CYP3A4 — в образовании N-оксид-галантамина. Биотрансформация галантамина медленная и незначительная, происходит путём деметилирования до 5–6 %. У людей с низкой активностью фермента (медленные метаболизаторы) устанавливаются более высокие уровни (до 50 %) неизменённого галантамина по сравнению с нормальной ферментативной активностью (быстрые метаболизаторы). Метаболиты галантамина — эпигалантамин, галантаминон и норгалантамин — обнаруживаются в плазме крови и моче, однако отсутствуют данные о их фармакологической активности.

Выведение: период полувыведения составляет около 5 часов. Центральный компартмент выводится быстрее, чем периферический. Галантамин выводится в неизменённом виде и в виде метаболитов (галантаминон, эпигалантамин), в основном путём клубочковой фильтрации (до 74 ± 23 % за 72 часа). Почечный клиренс галантамина составляет 1,4 мл/мин/кг. Неизменённый галантамин и его метаболиты выводятся с мочой после подкожного введения. Установлено, что почечный клиренс галантамина составляет приблизительно 100 мл/мин, что близко к клиренсу инулина соответственно креатинину. Галантамин не конъюгируется в печени, его экскреция с желчью слабая — 0,2 ± 0,1 % в течение 24 часов.

Фармакокинетика галантамина имеет линейный характер в терапевтическом дозовом диапазоне. При многократном применении кумуляции галантамина не наблюдается. Корреляция между плазменными концентрациями и терапевтическими или побочными реакциями галантамина не установлена.

У пациентов со средней степенью функциональной недостаточности печени клиренс галантамина уменьшается приблизительно на 25 %.

У пациентов со средней и тяжёлой степенью функциональной недостаточности печени значения AUC увеличиваются на 37–67 %.

Данные исследований показывают, что у пациентов со сниженным клиренсом креатинина возможно замедление выведения галантамина. У пациентов пожилого возраста (возрастом от 65 лет) концентрация галантамина в плазме крови может быть выше на 30–40 %.

Не наблюдалось различий в фармакокинетических параметрах галантамина между мужчинами и женщинами, а также у представителей различных рас.

Клинические характеристики.

Показания.

Неврология.

• Заболевания периферической нервной системы (полирадикулоневрит, радикулоневрит, неврит, полиневрит, полинейропатии);
• лечение состояний, связанных с поражениями передних рогов спинного мозга (после полиомиелита, миелита, спинальной мышечной атрофии);
• церебральный паралич (состояния после инсульта головного мозга, детского церебрального паралича, после травм ЦНС);
• нарушения нервно-мышечного синапса (миастения гравис, мышечная дистрофия);
• когнитивные нарушения при различных заболеваниях ЦНС (травма, интоксикация, рассеянный склероз, аутизм).

Анестезиология и хирургия.

Для снятия действия недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов (миорелаксантов) и при лечении послеоперационных парезов тонкой кишки и мочевого пузыря.

Физиотерапия.

Ионофорез при неврологических поражениях периферической нервной системы, ночном недержании мочи.

Токсикология.

При отравлении антихолинергическими средствами.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства;

бронхиальная астма;

брадикардия;

AV-блокада;

ишемическая болезнь сердца;

тяжелая сердечная недостаточность (III–IV степень по NYHA);

эпилепсия;

гиперкинезы;

механическая кишечная непроходимость;

механические нарушения проходимости мочевыводящих путей;

тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 10 мл/мин);

тяжелая печеночная недостаточность (> 9 баллов по классификации Child-Pugh).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические лекарственные взаимодействия.

Галантамин антагонизирует угнетающее действие морфина и его аналогов на дыхательный центр.

При одновременном применении галантамина с другими холиномиметиками (такими как амбеноний, донепезил, неостигмин, пиростигмин или пилокарпин, применяемый системно) возможно усиление их холиномиметического действия, в связи с чем они не должны применяться одновременно.

Галантамин антагонизирует действие антихолинергических средств (атропина и подобных веществ), гексаметония и других ганглиоблокаторов, недеполяризующих миорелаксантов (тубокурарин).

При одновременном применении возможны аддитивные взаимодействия галантамина с лекарственными средствами, замедляющими сердечный ритм, такими как дигоксин, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и амиодарон, а также усиление эффекта последних.

Прокаинамид, терапевтический эффект которого частично обусловлен антихолинергической активностью, нельзя применять одновременно с галантамином, поскольку он может уменьшить его терапевтический эффект.

Аминогликозиды (гентамицин, амикацин) могут уменьшить терапевтическое действие галантамина на нейромышечную проводимость, а также снизить терапевтический эффект галантамина при заболевании миастения гравис.

Возможно усиление действия деполяризующих нервно-мышечных блокаторов (суксаметоний) при одновременном применении с галантамином, особенно в случаях дефицита псевдохолинэстеразы.

Фармакокинетические лекарственные и другие взаимодействия

Галантамин метаболизируется печеночными изоферментами CYP3A4 и CYP2D6. Ингибиторы CYP2D6 (хинидин, пароксетин, флуоксетин) или CYP3A4 (кетоконазол, зидовудин, ритонавир, эритромицин) могут влиять на метаболизм галантамина и вызывать повышение его концентрации в плазме крови и увеличение его биодоступности. Лекарственные средства, подвергающиеся метаболизму этими же изоферментами, могут взаимодействовать с галантамином на фармакокинетическом уровне. В таких случаях повышен риск возникновения побочных реакций, в связи с чем рекомендуется снижение поддерживающей дозы галантамина.

Циметидин может повысить биодоступность галантамина.

Галантамин не влияет на фармакокинетику варфарина.

Особенности применения.

В результате фармакологического действия парасимпатомиметики могут оказывать ваготоническое действие на сердечный ритм (брадикардия, АV-блокада). Поэтому галантамин следует назначать с осторожностью пациентам с синдромом слабости синусового узла или другими наджелудочковыми нарушениями сердечной проводимости; пациентам, одновременно принимающим препараты, значительно замедляющие сердечный ритм, такие как дигоксин или бета-блокаторы, а также пациентам с некорректированным электролитным балансом (гипер- или гипокалиемия).

Требуется особая осторожность при применении галантамина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, например в период непосредственно после перенесённого инфаркта миокарда, при недавнем мерцании предсердий, блокаде сердца II степени и выше, нестабильной стенокардии или застойной сердечной недостаточности, особенно III–IV функционального класса по классификации NYHA.

Сообщалось о случаях удлинения интервала QTc у пациентов, принимавших терапевтические дозы галантамина, а также о случаях torsade de pointes в связи с передозировкой (см. раздел «Передозировка»). Поэтому галантамин следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTc, у пациентов, получавших лечение препаратами, влияющими на интервал QTc, а также у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца или электролитными нарушениями.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с язвенной болезнью желудка, поскольку ингибиторы холинэстеразы (включая галантамин) могут повышать и усиливать желудочную секрецию кислоты в результате повышенной холинергической активности и вызвать побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Для таких пациентов необходим контроль появления соответствующей симптоматики. Более высокий риск существует у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, в восстановительном периоде после операции на желудке и у пациентов, одновременно получающих лечение нестероидными противовоспалительными препаратами. При лечении галантамином у таких пациентов необходимо контролировать состояние больного в связи с возможностью острой желудочно-кишечной кровотечения.

Галантамин следует использовать с осторожностью у пациентов с острыми и хроническими заболеваниями лёгких (хроническая обструктивная болезнь лёгких).

Назначение галантамина пациентам с затруднённым мочеиспусканием, после недавней резекции предстательной железы или мочевого пузыря не рекомендуется.

Парасимпатомиметики могут потенцировать действие миорелаксантов типа сукцинилхолина во время анестезии.

Лечение ингибиторами холинэстеразы, включая галантамин, в отдельных случаях может сопровождаться снижением массы тела, поэтому необходимо периодически контролировать массу тела пациентов.

Парасимпатомиметики обладают известной способностью вызывать судороги. Повышенная судорожная активность наблюдается у пациентов с болезнью Альцгеймера. В отдельных случаях парасимпатомиметики могут повысить холинергический тонус и вызвать ухудшение симптомов паркинсонизма.

При лечении пациентов с лёгкой формой почечной недостаточности следует применять Нивалин с осторожностью и в более низких дозах с учётом показателей клиренса креатинина.

Лекарственный препарат Нивалин, раствор для инъекций, 1 мг/мл, 2,5 мг/мл и 5 мг/мл, содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной дозе, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Экспериментальные исследования на лабораторных животных не выявили прямого или косвенного влияния на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие.

Нет данных о проникновении галантамина в грудное молоко. Клинические исследования у кормящих женщин не проводились.

В связи с отсутствием клинических данных лекарственный препарат не рекомендуется применять во время беременности и в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нивалин оказывает от слабого до умеренного влияния на способность управлять автотранспортным средством и работать с механизмами, требующими быстрых психических и физических реакций. Может вызывать нарушения зрения, головокружение, сонливость, особенно в начале лечения. В таких случаях рекомендуется прекратить управление автотранспортным средством и работу с механизмами.

Способ применения и дозы.

Нивалин, раствор для инъекций, предназначен для подкожного, внутримышечного и внутривенного применения.

Дозировка и продолжительность лечения галантамином зависят от характера и течения заболевания, а также эффективности терапии.

Неврология.

Нивалин в форме раствора для инъекций применяют для кратковременного лечения и для пациентов, которым невозможно пероральное применение. При первой возможности переходят на применение препарата Нивалин в форме таблеток.

Взрослые.

Обычно Нивалин, раствор для инъекций, применяют в дозе 0,03–0,28 мг/кг.

Рекомендуемая начальная доза — 2,5 мг в сутки. Суточную дозу постепенно увеличивают через 3–4 дня на 2,5 мг, разделяя на 2–3 равные дозы.

Максимальная разовая доза для взрослых составляет 10 мг подкожно, а максимальная суточная доза — 20 мг.

Дети.

Дозировку препарата Нивалин, раствор для инъекций, у детей устанавливает врач в зависимости от массы тела. Препарат применяют подкожно в следующих суточных дозах:

дети от 1 до 2 лет: 0,25–1 мг (0,02–0,08 мг/кг);

детям от 3 лет Нивалин, раствор для инъекций, применяют в дозе 0,03–0,28 мг/кг или:

детям от 3 до 5 лет: 0,5–5 мг;

детям от 6 до 8 лет: 0,75–7,5 мг;

детям от 9 до 11 лет: 1–10 мг;

детям от 12 до 15 лет: 1,25–12,5 мг;

детям от 15 лет: 1,25–15 мг.

Продолжительность лечения зависит от особенностей и тяжести заболевания. Чаще всего она составляет 40–60 дней. Курс можно повторять 2–3 раза с интервалом 1–2 месяца. Более высокие лечебные дозы, как правило, распределяют на 2 приема в сутки.

Анестезиология, хирургия и токсикология.

В качестве антикурарного средства и антидота при передозировке периферических недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов Нивалин вводят внутривенно в дозе 10–20 мг/сут. При послеоперационных парезах желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно в дозах, соответствующих возрасту, разделенных на 2–3 применения в сутки.

Дети.

Дозировку препарата Нивалин, раствор для инъекций, у детей устанавливает врач в зависимости от массы тела. Препарат применяют внутривенно в следующих суточных дозах:

дети от 1 до 2 лет: 0,25–1 мг (0,03–0,08 мг/кг);

детям от 3 лет Нивалин, раствор для инъекций, применяют в дозе 0,03–0,28 мг/кг или:

детям от 3 до 5 лет: 0,5–5 мг;

детям от 6 до 8 лет: 0,75–7,5 мг;

детям от 9 до 11 лет: 1–10 мг;

детям от 12 до 15 лет: 1,25–12,5 мг;

детям от 15 лет и взрослым: 1,25–15 мг.

Физиотерапия.

Ионофорезом Нивалин применяют в дозе 2,5–5 мг галантамина (при силе электрического тока от 1 до 2 мА) продолжительностью 10 минут в течение 10–15 дней.

Продолжительность лечения.

Продолжительность курса лечения варьируется в широких пределах — от нескольких недель до нескольких лет и зависит от заболевания и индивидуальной переносимости терапии. При появлении побочных реакций дозу препарата необходимо уменьшить или прекратить лечение на 2–3 дня, после чего продолжить терапию более низкими дозами. Если необходимо прекратить лечение на более длительный срок, повторное применение препарата следует начинать с минимальной дозы и постепенно увеличивать её до оптимальной поддерживающей.

Пациенты с нарушениями функции печени.

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (7–9 баллов по классификации Child-Pugh) концентрации галантамина в плазме крови могут быть повышены, поэтому суточную дозу галантамина у данной группы пациентов необходимо снизить до 15 мг.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Галантамин и его метаболиты выводятся в основном почками.

У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности суточная доза галантамина не должна превышать 15 мг.

Дети.

Препарат не применяют для лечения детей в возрасте до 1 года.

Передозировка.

Симптомы: симптомы передозировки галантамина схожи с симптомами передозировки других парасимпатомиметиков. Эти эффекты обычно затрагивают ЦНС, парасимпатическую нервную систему и нейромышечные соединения. Помимо мышечной слабости или фасцикуляций возможны проявления холинергического криза: выраженная тошнота, рвота, колики в животе, диарея, слюнотечение, слезотечение, потливость, брадикардия, гипотензия, коллапс и судороги. Усиление мышечной слабости в сочетании с гиперсекрецией трахеи и бронхоспазмом может привести к острому дыхательному эпизоду.

Лечение: при передозировке необходимо контролировать функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем, проводить общие поддерживающие мероприятия и симптоматическую терапию. При передозировке препарата при внутреннем применении, если пациент находится в сознании, проводят промывание желудка. В качестве антидота применяют атропин в дозе 0,5–1 мг внутривенно, дозу можно повторить в зависимости от клинического состояния.

Побочные реакции.

Побочные реакции классифицируются по системам органов.

Наиболее частые побочные реакции галантамина связаны с его фармакодинамикой и могут проявляться в основном в виде никотиновых или, реже, мускариновых эффектов, характерных для фармакологического класса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, атриовентрикулярная блокада I степени, синусовая брадикардия, стенокардия, сердцебиение, наджелудочковая экстрасистолия, артериальная гипотензия или артериальная гипертензия, приливы.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, бессонница, сонливость, летаргия (летаргический сон), синкопе (обморок), галлюцинации, зрительные и слуховые галлюцинации, депрессия, тремор, парестезии, дисгевзия (нарушение вкуса), гиперсомния.

Со стороны органов зрения: помутнение зрения, миоз, увеличение слезоотделения.

Со стороны органов слуха и лабиринта: тиннитус (шум в ушах).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: тахипноэ, бронхоспазм, увеличение носовой и бронхиальной секреции.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, повышенное слюноотделение, усиление кишечной перистальтики, боль в животе, диспепсия, желудочно-кишечный дискомфорт.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатиты.

Со стороны обмена веществ и питания: потеря аппетита, анорексия, дегидратация (обезвоживание).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гипергидроз (повышенное потоотделение).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны иммунной системы: зуд, сыпь, крапивница, ринит. В отдельных случаях наблюдались острые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию с потерей сознания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, утомляемость, слабость, снижение массы тела, боль в месте введения, возможны местные реакции при парентеральном введении.

Лабораторные данные: снижение массы тела, повышение уровня ферментов печени.

Травмы: падения.

При усиленных парасимпатомиметических эффектах во время применения галантамина суточную дозу следует уменьшить или прекратить лечение на 2–3 дня, после чего продолжить приём в более низких дозах.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Несовместимость.

Введение препарата вместе с другими лекарственными средствами в одном шприце недопустимо.

Упаковка.

По 1 мл раствора в ампулах. По 10 ампул в блистере. По 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АО «Софарма».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Илиенско шоссе, 16, София, 1220, Болгария.