Nivalin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE NIVALIN (NIVALIN®)

Composizione:

Principio attivo: galantamina;

1 ml di soluzione contiene 1 mg o 2,5 mg o 5 mg di bromidrato di galantamina;

Eccipienti: sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido trasparente, praticamente privo di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci utilizzati nel trattamento della demenza. Inibitori della colinesterasi. Galantamina.

Codice ATC N06D A04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Galantamina appartiene agli alcaloidi terziari del gruppo dei parasimpatomimetici ad azione indiretta. È un inibitore enzimatico competitivo, selettivo e reversibile della colinesterasi. Determina un aumento del livello di acetilcolina nel sistema nervoso centrale. Oltre all'azione di inibizione della colinesterasi, agisce come ligando allosterico dei recettori nicotinici per l'acetilcolina, prevalentemente del sottotipo alfa 4/beta 2, più diffusi nel sistema nervoso centrale, stimolando direttamente i recettori nicotinici. Inoltre aumenta la sensibilità dei recettori postsinaptici all'acetilcolina. La galantamina attraversa la barriera ematoencefalica, facilita la trasmissione degli impulsi nel SNC e accelera i processi di eccitazione. Aumenta l'attività del sistema colinergico, con conseguente miglioramento delle funzioni cognitive. Rispetto alla neostigmina, la galantamina ha un'azione molto più debole sui recettori muscarinici. Migliora e facilita la trasmissione dell'eccitazione nelle sinapsi neuromuscolari e ripristina la conduzione neuromuscolare in caso di blocco indotto da bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti. Aumenta il tono della muscolatura liscia, intensifica la secrezione delle ghiandole digestive e sudoripare, determina miosi.

Si ritiene che l'uso di parasimpatomimetici comporti un rischio di sviluppo di convulsioni (nonostante queste non siano state osservate con l'uso di galantamina). Ciò richiede un'attenta sorveglianza nei pazienti con malattia di Alzheimer, nei quali il rischio di convulsioni è aumentato.

Farmacocinetica

Assorbimento: il bromidrato di galantamina viene rapidamente assorbito dopo somministrazione sottocutanea. Negli studi di farmacocinetica della galantamina non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nei valori medi dell'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) tra somministrazione orale e parenterale della dose di 10 mg. La concentrazione massima nel plasma sanguigno dopo somministrazione sottocutanea viene raggiunta approssimativamente dopo 1-2 ore.

Distribuzione: la galantamina si lega in bassa misura alle proteine plasmatiche, fino al 18%. Attraversa facilmente la barriera ematoencefalica e si ritrova nei tessuti cerebrali in concentrazioni 2-3 volte superiori rispetto a quelle nel plasma sanguigno. Il volume di distribuzione è di circa 175 l.

Metabolismo: fino al 75% della dose assunta di galantamina viene metabolizzato nel fegato tramite il sistema del citocromo P450 (isoenzimi CYP3A4 e CYP2D6). Studi in vitro hanno dimostrato che l'isoenzima CYP2D6 partecipa alla formazione dell'O-desmetilgalantamina, mentre CYP3A4 alla formazione dell'N-ossido-galantamina. La biotrasformazione della galantamina è lenta e modesta, avviene tramite demetilazione per il 5-6%. In soggetti con bassa attività enzimatica (metabolizzatori lenti), si osservano livelli più elevati (fino al 50%) di galantamina non modificata rispetto a soggetti con normale attività enzimatica (metabolizzatori rapidi). I metaboliti della galantamina – epigalantamina, galantaminaone e norgalantamina – sono rilevabili nel plasma e nelle urine, ma non esistono dati sulla loro attività farmacologica.

Eliminazione: il tempo di dimezzamento è di circa 5 ore. Il comparto centrale viene eliminato più rapidamente rispetto a quello periferico. La galantamina viene eliminata in forma invariata e come metaboliti (galantaminaone, epigalantamina), principalmente tramite filtrazione glomerulare (fino al 74 ± 23% entro 72 ore). La clearance renale della galantamina è di 1,4 ml/min/kg. La galantamina invariata e i suoi metaboliti vengono escreti nelle urine dopo somministrazione sottocutanea. È stato stabilito che la clearance renale della galantamina è di circa 100 ml/min, valore prossimo a quello della inulina in relazione alla creatinina. La galantamina non subisce coniugazione epatica; la sua escrezione biliare è scarsa – 0,2 ± 0,1% entro 24 ore.

La farmacocinetica della galantamina è di tipo lineare nell'intervallo terapeutico di dosaggio. Non si verifica accumulo di galantamina con somministrazioni ripetute. Non è stata osservata correlazione tra le concentrazioni plasmatiche e le risposte terapeutiche o gli effetti indesiderati della galantamina.

Nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato, la clearance della galantamina diminuisce di circa il 25%.

Nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave, i valori di AUC aumentano del 37-67%.

I dati degli studi indicano che nei pazienti con ridotta clearance della creatinina è possibile un rallentamento dell'eliminazione della galantamina. Nei pazienti anziani (di età superiore ai 65 anni), la concentrazione di galantamina nel plasma sanguigno può essere più elevata del 30-40%.

Non sono state osservate differenze nei parametri farmacocinetici della galantamina tra uomini e donne, né tra soggetti di diverse razze.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Neurologia.

• Malattie del sistema nervoso periferico (poliradicolonevrite, radicolonevrite, nevrite, polinevrite, polineuropatie);
• trattamento delle condizioni associate a lesioni dei corni anteriori del midollo spinale (post-poliomielite, mielite, atrofia muscolare spinale);
• paralisi cerebrale (stati post-ictus cerebrale, paralisi cerebrale infantile, post-traumi del SNC);
• disturbi della sinapsi neuro-muscolare (miastenia grave, distrofia muscolare);
• disturbi cognitivi in diverse malattie del SNC (trauma, intossicazione, sclerosi multipla, autismo).

Anestesia e chirurgia.

Per antagonizzare l'effetto dei bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti (miorilassanti) e nel trattamento dei parechidi postoperatori dell'intestino tenue e della vescica urinaria.

Fisioterapia.

Ionoforesi in caso di lesioni neurologiche del sistema nervoso periferico, enuresi notturna.

Tossicologia.

In caso di intossicazione da agenti anticolinergici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai componenti del medicinale;

asma bronchiale;

bradicardia;

blocco AV;

malattia coronarica;

insufficienza cardiaca grave (grado III-IV secondo NYHA);

epilessia;

ipercinesi;

ostruzione meccanica intestinale;

ostruzioni meccaniche delle vie urinarie;

insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min);

insufficienza epatica grave (> 9 punti secondo la classificazione di Child-Pugh (Child-Pugh)).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni.

Interazioni farmacodinamiche.

Galantamina antagonizza l'effetto inibitorio della morfina e dei suoi analoghi sul centro respiratorio.

L'uso concomitante di galantamina con altri colinomimetici (come ambenonio, donepezil, neostigmina, piridostigmina o pilocarpina somministrata per via sistemica) può potenziare il loro effetto colinomimetico; pertanto, non devono essere utilizzati contemporaneamente.

Galantamina antagonizza l'effetto di agenti anticolinergici (atropina e sostanze simili), esametonio e altri gangliobloccanti, nonché dei miorilassanti non depolarizzanti (tubocurarina).

L'uso concomitante può determinare interazioni additive tra galantamina e medicinali che rallentano la frequenza cardiaca, come digossina, beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio e amiodarone, con potenziamento dell'effetto di questi ultimi.

La procainamide, il cui effetto terapeutico è in parte dovuto all'attività anticolinergica, non deve essere utilizzata contemporaneamente a galantamina, poiché quest'ultima potrebbe ridurne l'efficacia terapeutica.

Gli aminoglicosidi (gentamicina, amikacina) possono ridurre l'effetto terapeutico di galantamina sulla conduzione neuromuscolare, nonché ridurre l'effetto terapeutico di galantamina nella miastenia grave.

È possibile un potenziamento dell'effetto dei bloccanti neuromuscolari depolarizzanti (suxammetonio) quando somministrati contemporaneamente a galantamina, specialmente in caso di deficit di pseudocolinesterasi.

Interazioni farmacocinetiche e altre interazioni

Galantamina è metabolizzata dagli isoenzimi epatici CYP3A4 e CYP2D6. Gli inibitori del CYP2D6 (chinidina, paroxetina, fluoxetina) o del CYP3A4 (ketoconazolo, zidovudina, ritonavir, eritromicina) possono influenzare il metabolismo di galantamina, aumentandone la concentrazione plasmatica e la biodisponibilità. I medicinali che subiscono metabolismo attraverso questi stessi isoenzimi possono interagire con galantamina a livello farmacocinetico. In tali casi, il rischio di reazioni avverse aumenta; pertanto, si raccomanda una riduzione della dose di mantenimento di galantamina.

La cimetidina può aumentare la biodisponibilità di galantamina.

Galantamina non influisce sulla farmacocinetica del warfarin.

Caratteristiche particolari di impiego.

A causa dell'azione farmacologica dei parasimpatomimetici, possono insorgere effetti vagotropi sul ritmo cardiaco (bradicardia, blocco AV). Pertanto, la galantamina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con sindrome del seno malato o altre alterazioni della conduzione sopraventricolare, ai pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che riducono significativamente la frequenza cardiaca, come digossina o beta-bloccanti, o ai pazienti con squilibrio elettrolitico non corretto (iper- o ipokaliemia).

È necessaria particolare cautela nell'uso della galantamina nei pazienti con patologie cardiovascolari, ad esempio nel periodo immediatamente successivo a un infarto miocardico, in caso di recente fibrillazione atriale, blocco cardiaco di secondo grado o superiore, angina instabile o insufficienza cardiaca congestizia, specialmente di classe funzionale III-IV secondo la classificazione NYHA.

Sono stati riportati casi di allungamento dell'intervallo QTc in pazienti che assumevano dosi terapeutiche di galantamina e casi di torsade de pointes in seguito a sovradosaggio (vedi sezione «Sovradosaggio»). Pertanto, la galantamina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con allungamento dell'intervallo QTc, nei pazienti in trattamento con farmaci che influenzano l'intervallo QTc e nei pazienti con patologie cardiache correlate o alterazioni elettrolitiche.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con ulcera peptica, poiché gli inibitori della colinesterasi (inclusa la galantamina) possono aumentare e potenziare la secrezione acida gastrica a causa dell'aumentata attività colinergica e causare reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale. In questi pazienti è necessario monitorare l'insorgenza di sintomi correlati. Il rischio è maggiore nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica, nel periodo di recupero successivo a interventi chirurgici gastrici e nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci antiinfiammatori non steroidei. Durante il trattamento con galantamina in questi pazienti, è necessario monitorare attentamente lo stato clinico a causa della possibile insorgenza di emorragia gastrointestinale acuta.

La galantamina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con malattie polmonari acute e croniche (malattia polmonare ostruttiva cronica).

La somministrazione di galantamina non è raccomandata nei pazienti con difficoltà di minzione, dopo recente resezione della prostata o della vescica urinaria.

I parasimpatomimetici possono potenziare l'effetto dei miorilassanti di tipo succinilcolina durante l'anestesia.

La terapia con inibitori della colinesterasi, inclusa la galantamina, in singoli casi può essere associata a riduzione del peso corporeo; pertanto è necessario monitorare periodicamente il peso dei pazienti.

I parasimpatomimetici sono noti per poter causare convulsioni. Un'aumentata attività convulsiva è osservata nei pazienti con morbo di Alzheimer. In singoli casi, i parasimpatomimetici possono aumentare il tono colinergico e causare un peggioramento dei sintomi del parkinsonismo.

Nel trattamento di pazienti con insufficienza renale lieve, Nivalin deve essere utilizzato con cautela e a dosi ridotte, tenendo conto dei valori di clearance della creatinina.

Il medicinale Nivalin, soluzione iniettabile, 1 mg/ml, 2,5 mg/ml e 5 mg/ml, contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Studi sperimentali su animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale.

Non ci sono dati riguardo al passaggio della galantamina nel latte materno. Non sono stati condotti studi clinici in donne che allattano.

A causa della mancanza di dati clinici, il medicinale non è raccomandato durante la gravidanza e l'allattamento.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Nivalin esercita un effetto da lieve a moderato sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari che richiedono rapide reazioni psichiche e fisiche. Può causare disturbi della vista, vertigini, sonnolenza, specialmente all'inizio del trattamento. In tali casi si raccomanda di interrompere la guida di veicoli e l'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Nivalin, soluzione iniettabile, è destinato alla somministrazione sottocutanea, intramuscolare e endovenosa.

Il dosaggio e la durata del trattamento con galantamina dipendono dalla natura e dall'andamento della malattia, nonché dall'efficacia della terapia.

Neurologia.

Nivalin in forma di soluzione iniettabile viene utilizzato per un trattamento di breve durata e per pazienti ai quali non è possibile la somministrazione orale. Non appena possibile, si passa alla somministrazione del medicinale Nivalin in forma di compresse.

Adulti.

Di norma, Nivalin, soluzione iniettabile, viene somministrato in dosi di 0,03-0,28 mg/kg.

La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg al giorno. La dose giornaliera viene aumentata gradualmente ogni 3-4 giorni di 2,5 mg, distribuita in 2-3 dosi uguali.

La dose singola massima per adulti è di 10 mg per via sottocutanea, mentre la dose giornaliera massima è di 20 mg.

Bambini.

Il dosaggio del medicinale Nivalin, soluzione iniettabile, nei bambini è stabilito dal medico in base al peso corporeo del bambino. Il medicinale deve essere somministrato per via sottocutanea nelle seguenti dosi giornaliere:

bambini da 1 a 2 anni: 0,25-1 mg (0,02-0,08 mg/kg);

bambini da 3 anni: Nivalin, soluzione iniettabile, viene somministrato in dosi di 0,03-0,28 mg/kg oppure:

bambini da 3 a 5 anni: 0,5-5 mg;

bambini da 6 a 8 anni: 0,75-7,5 mg;

bambini da 9 a 11 anni: 1-10 mg;

bambini da 12 a 15 anni: 1,25-12,5 mg;

bambini da 15 anni: 1,25-15 mg.

La durata del trattamento dipende dalle caratteristiche e dalla gravità della malattia. Di solito è compresa tra 40 e 60 giorni. Il ciclo può essere ripetuto 2-3 volte con un intervallo di 1-2 mesi. Le dosi terapeutiche più elevate vengono generalmente distribuite in due somministrazioni giornaliere.

Anestesiologia, chirurgia e tossicologia.

Come antidoto antichinurico e in caso di sovradosaggio da bloccanti neuromuscolari periferici non depolarizzanti, Nivalin viene somministrato per via endovenosa in dosi di 10-20 mg/giorno. In caso di paralisi postoperatorie del tratto gastrointestinale e della vescica urinaria, viene somministrato per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa in dosi adatte all'età, distribuite in 2-3 somministrazioni giornaliere.

Bambini.

Il dosaggio del medicinale Nivalin, soluzione iniettabile, nei bambini è stabilito dal medico in base al peso corporeo del bambino. Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa nelle seguenti dosi giornaliere:

bambini da 1 a 2 anni: 0,25-1 mg (0,03-0,08 mg/kg);

bambini da 3 anni: Nivalin, soluzione iniettabile, viene somministrato in dosi di 0,03-0,28 mg/kg oppure:

bambini da 3 a 5 anni: 0,5-5 mg;

bambini da 6 a 8 anni: 0,75-7,5 mg;

bambini da 9 a 11 anni: 1-10 mg;

bambini da 12 a 15 anni: 1,25-12,5 mg;

bambini da 15 anni e adulti: 1,25-15 mg.

Fisioterapia.

Per ionoforesi, Nivalin viene somministrato in dosi di 2,5-5 mg di galantamina (con corrente elettrica da 1 a 2 mA) per 10 minuti al giorno, per un periodo di 10-15 giorni.

Durata del trattamento.

La durata del ciclo terapeutico varia ampiamente, da alcune settimane a diversi anni, e dipende dalla patologia e dalla tollerabilità individuale del trattamento. In caso di comparsa di effetti collaterali, è necessario ridurre la dose del medicinale o interrompere il trattamento per 2-3 giorni, quindi riprendere la terapia con dosi più basse. Se è necessario interrompere il trattamento per un periodo più lungo, la ripresa del medicinale deve avvenire a partire dalla dose più bassa, aumentandola gradualmente fino alla dose di mantenimento ottimale.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con alterazioni moderate della funzionalità epatica (7-9 punti secondo la classificazione Child-Pugh (Child-Pugh)) le concentrazioni plasmatiche di galantamina possono risultare elevate; pertanto, è necessario ridurre la dose giornaliera di galantamina in questo gruppo di pazienti a 15 mg.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

La galantamina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso i reni.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata, la dose giornaliera di galantamina non deve superare i 15 mg.

Bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini di età inferiore a 1 anno.

Sovradosaggio.

Sintomi: i sintomi da sovradosaggio di galantamina sono simili a quelli di altri parasimpatomimetici. Tali effetti riguardano solitamente il SNC, il sistema nervoso parasimpatico e le giunzioni neuromuscolari. Oltre alla debolezza muscolare o alle fascicolazioni, possono manifestarsi alcuni o tutti i segni di una crisi colinergica: nausea intensa, vomito, crampi addominali, diarrea, salivazione, lacrimazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, collasso e convulsioni. Un aumento della debolezza muscolare associato all'ipersecrezione tracheale e al broncospasmo può portare a un episodio respiratorio acuto.

Trattamento: in caso di sovradosaggio, è necessario monitorare le funzioni respiratorie e cardiovascolari, effettuare misure di sostegno generale e terapia sintomatica. In caso di sovradosaggio dopo somministrazione orale, se il paziente è cosciente, è indicato il lavaggio gastrico. Come antidoto, si utilizza atropina in dose di 0,5-1 mg per via endovenosa; la dose può essere ripetuta in base alle condizioni cliniche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi d'organo.

Gli effetti indesiderati più comuni di galantamina sono correlati alla sua farmacodinamica e possono manifestarsi principalmente come effetti nicotinici o, più raramente, come effetti muscarinici, tipici della classe farmacologica.

Sistema cardiovascolare: bradicardia, blocco atrioventricolare di I grado, bradicardia sinusale, angina pectoris, palpitazioni, extrasistolia sopraventricolare, ipotensione arteriosa o ipertensione arteriosa, vampate di calore.

Sistema nervoso: vertigini, cefalea, insonnia, sonnolenza, letargia (sonno letargico), sincope (perdita di coscienza), allucinazioni, allucinazioni visive e uditive, depressione, tremore, parestesie, disgeusia (alterazione del gusto), ipersonnia.

Organi della vista: offuscamento della vista, miosi, aumento della secrezione lacrimale.

Organi dell'udito e labirinto: tinnito (rumore nelle orecchie).

Apparato respiratorio, torace e mediastino: tachipnea, broncospasmo, aumento della secrezione nasale e bronchiale.

Apparato gastrointestinale: sensazione di nausea, vomito, diarrea, aumento della salivazione, aumento della peristalsi intestinale, dolore addominale, dispepsia, disagio gastrointestinale.

Fegato e vie biliari: epatiti.

Metabolismo e alterazioni nutrizionali: perdita di appetito, anoressia, disidratazione.

Pelle e tessuto sottocutaneo: iperidrosi (aumento della sudorazione).

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: crampi muscolari, debolezza muscolare.

Sistema immunitario: prurito, eruzioni cutanee, orticaria, rinite. In singoli casi sono state osservate reazioni acute di ipersensibilità, compresa anafilassi con perdita di coscienza.

Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione: astenia, affaticamento, debolezza, perdita di peso corporeo, dolore nel sito di somministrazione, possibili reazioni locali in caso di somministrazione parenterale.

Dati di laboratorio: diminuzione del peso corporeo, aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Traumi: cadute.

In caso di accentuati effetti parasimpatomimetici durante il trattamento con galantamina, la dose giornaliera deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto per 2-3 giorni, per poi proseguire con dosi inferiori.

Durata della conservazione. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Incompatibilità.

Non è ammessa l'associazione del medicinale con altri farmaci nello stesso siringa.

Confezione.

1 ml di soluzione in fiale. 10 fiale in un blister. 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Con ricetta medica.

Produttore.

A.T. «Sofarpha».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Strada Iliensko Shose, 16, Sofia, 1220, Bulgaria.