Nivalin

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NIVALIN (NIVALIN®)

Composición:

Principio activo: galantamina;

1 ml de solución contiene 1 mg o 2,5 mg o 5 mg de galantamina hidrobromuro;

Excipientes: cloruro de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente, prácticamente libre de partículas.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos utilizados en demencias. Inhibidores de la colinesterasa. Galantamina.

Código ATC N06D A04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

La galantamina pertenece al grupo de alcaloides terciarios parasimpaticomiméticos de acción indirecta. Es un inhibidor enzimático competitivo, selectivo y reversible de la acetilcolinesterasa. Produce un aumento del nivel de acetilcolina en el sistema nervioso central. Además de su acción como inhibidor de la acetilcolinesterasa, actúa como ligando alostérico de los subtipos más comunes de receptores nicotínicos de acetilcolina en el sistema nervioso central (subtipo alfa 4/beta 2), estimulando directamente los receptores nicotínicos. Asimismo, incrementa la sensibilidad de los receptores postsinápticos a la acetilcolina. La galantamina atraviesa la barrera hematoencefálica, facilita la transmisión del impulso nervioso en el SNC y acelera los procesos de excitación. Aumenta la actividad del sistema colinérgico, mejorando así las funciones cognitivas. Comparada con la neostigmina, la galantamina tiene un efecto considerablemente más débil sobre los receptores muscarínicos. Mejora y facilita la transmisión del impulso en las sinapsis neuromusculares y restaura la conducción neuromuscular en casos de bloqueo provocado por bloqueadores neuromusculares no despolarizantes. Aumenta el tono de la musculatura lisa, intensifica la secreción de las glándulas digestivas y sudoríparas y provoca miosis.

Se considera que el uso de parasimpaticomiméticos conlleva un riesgo de convulsiones (aunque no se han observado con la galantamina). Esto exige una observación cuidadosa en pacientes con enfermedad de Alzheimer, en quienes el riesgo de convulsiones está aumentado.

Farmacocinética.

Absorción: el bromuro de galantamina se absorbe rápidamente tras la administración subcutánea. En estudios de farmacocinética no se han encontrado diferencias estadísticamente significativas en los valores medios del área bajo la curva farmacocinética (AUC) entre la vía oral y la vía parenteral con una dosis de 10 mg. La concentración máxima en plasma tras la administración subcutánea se alcanza aproximadamente entre 1 y 2 horas.

Distribución: la galantamina se une débilmente a las proteínas plasmáticas (hasta un 18 %). Penetra fácilmente a través de la barrera hematoencefálica y se detecta en los tejidos cerebrales en concentraciones 2 a 3 veces superiores a las del plasma. El volumen de distribución es de aproximadamente 175 L.

Metabolismo: hasta un 75 % de la dosis administrada de galantamina se metaboliza en el hígado mediante el sistema del citocromo P450 (isozimas CYP3A4 y CYP2D6). En estudios in vitro se ha demostrado que la isozima CYP2D6 participa en la formación de O-desmetilgalantamina, y CYP3A4 en la formación de N-óxido-galantamina. La biotransformación de la galantamina es lenta y mínima, produciéndose por desmetilación en un 5-6 %. En personas con baja actividad enzimática (metabolizadores lentos), se alcanzan niveles más elevados (hasta un 50 %) de galantamina inalterada en comparación con individuos con actividad enzimática normal (metabolizadores rápidos). Los metabolitos de la galantamina —epigalantamina, galantaminona y norgalantamina— se detectan en plasma y orina, pero no existen datos sobre su actividad farmacológica.

Eliminación: el periodo de semieliminación es de aproximadamente 5 horas. El compartimento central se elimina más rápidamente que el periférico. La galantamina se excreta sin cambios y como metabolitos (galantaminona, epigalantamina), principalmente mediante filtración glomerular (hasta 74 ± 23 % en 72 horas). El aclaramiento renal de galantamina es de 1,4 ml/min/kg. La galantamina inalterada y sus metabolitos se excretan por la orina tras la administración subcutánea. Se ha determinado que el aclaramiento renal de galantamina es de aproximadamente 100 ml/min, valor cercano al aclaramiento de inulina según creatinina. La galantamina no se conjuga en el hígado y su excreción biliar es débil —0,2 ± 0,1 % en 24 horas.

La farmacocinética de la galantamina es lineal dentro del rango de dosis terapéutico. No se observa acumulación tras la administración repetida. No se ha establecido correlación entre las concentraciones plasmáticas y los efectos terapéuticos o reacciones adversas de la galantamina.

En pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado, el aclaramiento de galantamina se reduce aproximadamente en un 25 %.

En pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado a severo, los valores de AUC aumentan entre un 37 % y un 67 %.

Los datos de los estudios indican que en pacientes con aclaramiento reducido de creatinina puede producirse un retraso en la eliminación de galantamina. En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años), la concentración de galantamina en plasma puede ser un 30-40 % más alta.

No se han observado diferencias en los parámetros farmacocinéticos de galantamina entre hombres y mujeres, ni entre individuos de diferentes razas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Neurología.

• Enfermedades del sistema nervioso periférico (polirradiculoneuritis, radiculoneuritis, neuritis, polineuritis, polineuropatías);
• tratamiento de estados asociados con lesiones de las astas anteriores de la médula espinal (post-polio, mielitis, atrofia muscular espinal);
• parálisis cerebral (estados tras accidente cerebrovascular, parálisis cerebral infantil, tras traumatismos del SNC);
• alteraciones de la sinapsis neuromuscular (miastenia grave, distrofia muscular);
• alteraciones cognitivas en diversas enfermedades del SNC (trauma, intoxicación, esclerosis múltiple, autismo).

Anestesiología y cirugía.

Para revertir el efecto de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes (miorrelajantes) y en el tratamiento de íleos postoperatorios del intestino delgado y de la vejiga urinaria.

Fisioterapia.

Iontoforesis en lesiones neurológicas del sistema nervioso periférico, en incontinencia urinaria nocturna.

Toxicología.

En intoxicaciones por sustancias anticolinérgicas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los componentes del medicamento;

asma bronquial;

bradicardia;

bloqueo AV;

enfermedad coronaria isquémica;

insuficiencia cardíaca grave (grados III-IV según la NYHA);

epilepsia;

hipercinesias;

obstrucción intestinal mecánica;

obstrucción mecánica de las vías urinarias;

insuficiencia renal grave (clearance de creatinina inferior a 10 ml/min);

insuficiencia hepática grave (> 9 puntos según la clasificación de Child-Pugh).

Interacciones con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones medicamentosas farmacodinámicas.

La galantamina antagoniza el efecto inhibitorio de la morfina y sus análogos sobre el centro respiratorio.

Cuando se administra simultáneamente galantamina con otros colinomiméticos (como ambenonio, donepezilo, neostigmina, piridostigmina o pilocarpina administrada por vía sistémica), puede observarse un aumento de su acción colinomimética, por lo que no deben administrarse simultáneamente.

La galantamina antagoniza el efecto de los agentes anticolinérgicos (atropina y sustancias similares), de la hexametonio y otros gangliobloqueadores, así como de los miorrelajantes no despolarizantes (tubocurarina).

Pueden producirse interacciones aditivas cuando se administra galantamina simultáneamente con medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca, como digoxina, betabloqueadores, bloqueadores de canales de calcio y amiodarona, potenciando así el efecto de estos últimos.

No debe administrarse procainamida simultáneamente con galantamina, ya que su efecto terapéutico, que depende parcialmente de su actividad anticolinérgica, podría verse reducido por la galantamina.

Los aminoglucósidos (gentamicina, amikacina) pueden disminuir el efecto terapéutico de la galantamina sobre la conducción neuromuscular, así como reducir el efecto terapéutico de la galantamina en la enfermedad de miastenia grave.

Puede producirse un aumento del efecto de los bloqueadores neuromusculares despolarizantes (suxametonio) cuando se administran simultáneamente con galantamina, especialmente en casos de déficit de pseudocolinesterasa.

Interacciones medicamentosas y otras interacciones farmacocinéticas.

La galantamina es metabolizada por las isoenzimas hepáticas CYP3A4 y CYP2D6. Los inhibidores de CYP2D6 (quinidina, paroxetina, fluoxetina) o de CYP3A4 (ketoconazol, zidovudina, ritonavir, eritromicina) pueden afectar el metabolismo de la galantamina, provocando un aumento de su concentración en plasma y una mayor biodisponibilidad. Los medicamentos que son metabolizados por estas mismas isoenzimas pueden interactuar con la galantamina a nivel farmacocinético. En tales casos, existe un mayor riesgo de reacciones adversas, por lo que se recomienda reducir la dosis de mantenimiento de galantamina.

La cimetidina puede aumentar la biodisponibilidad de la galantamina.

La galantamina no afecta la farmacocinética de la warfarina.

Características de aplicación.

Debido a su acción farmacológica, los parasimpaticomiméticos pueden provocar un efecto vagotónico sobre el ritmo cardíaco (bradicardia, bloqueo AV). Por lo tanto, se debe administrar galantamina con precaución a pacientes con síndrome del seno enfermo u otras alteraciones supraauriculares de la conducción cardíaca; a pacientes que simultáneamente estén tomando medicamentos que reduzcan significativamente la frecuencia cardíaca, como digoxina o betabloqueantes, o a pacientes con desequilibrio electrolítico no corregido (hiper- o hipokalemia).

Se requiere especial precaución al administrar galantamina a pacientes con enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, durante el período inmediatamente posterior a un infarto de miocardio, en caso de reciente fibrilación auricular, bloqueo cardíaco de segundo grado o superior, angina inestable o insuficiencia cardíaca congestiva, especialmente de clase funcional III-IV según la clasificación NYHA.

Se han notificado casos de prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron dosis terapéuticas de galantamina, así como casos de torsade de pointes asociados con sobredosis (ver sección «Sobredosificación»). Por lo tanto, galantamina debe administrarse con precaución a pacientes con prolongación del intervalo QTc, a pacientes que estén recibiendo tratamiento con medicamentos que afecten el intervalo QTc, así como a pacientes con enfermedad cardíaca subyacente o trastornos electrolíticos.

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con úlcera péptica, ya que los inhibidores de la colinesterasa (incluyendo galantamina) pueden aumentar y potenciar la secreción gástrica de ácido como resultado de una mayor actividad colinérgica, y provocar reacciones adversas gastrointestinales. En estos pacientes se requiere control de la aparición de síntomas correspondientes. Existe un mayor riesgo en pacientes con antecedentes de úlcera péptica, durante el período de recuperación tras cirugía gástrica y en pacientes que simultáneamente estén siendo tratados con antiinflamatorios no esteroideos. Durante el tratamiento con galantamina en estos pacientes, debe vigilarse estrechamente su estado, debido al riesgo de hemorragia gastrointestinal aguda.

Galantamina debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedades pulmonares agudas o crónicas (enfermedad pulmonar obstructiva crónica).

No se recomienda la administración de galantamina a pacientes con dificultad para orinar, tras una reciente resección de la próstata o de la vejiga urinaria.

Los parasimpaticomiméticos pueden potenciar el efecto de los relajantes musculares tipo succinilcolina durante la anestesia.

El tratamiento con inhibidores de la colinesterasa, incluyendo galantamina, en algunos casos puede ir acompañado de pérdida de peso corporal, por lo que es necesario controlar periódicamente el peso corporal de los pacientes.

Se sabe que los parasimpaticomiméticos pueden provocar convulsiones. La actividad convulsiva aumentada se observa en pacientes con enfermedad de Alzheimer. En casos aislados, los parasimpaticomiméticos pueden aumentar el tono colinérgico y provocar un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos.

En el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal leve, se debe administrar Nivalín con precaución y en dosis más bajas, considerando los valores de aclaramiento de creatinina.

El medicamento Nivalín, solución inyectable, 1 mg/ml, 2,5 mg/ml y 5 mg/ml, contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, prácticamente no contiene sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Estudios experimentales en animales no revelaron efectos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal.

No existen datos sobre la excreción de galantamina en la leche materna. No se han realizado estudios clínicos en mujeres lactantes.

Debido a la falta de datos clínicos, no se recomienda el uso de este medicamento durante el embarazo ni durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Nivalín tiene un efecto de intensidad leve a moderada sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria que requiera reacciones psíquicas y físicas rápidas. Puede provocar trastornos visuales, mareo, somnolencia, especialmente al inicio del tratamiento. En tales casos, se recomienda suspender la conducción de vehículos y el trabajo con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Nivalín, solución inyectable, está indicado para administración subcutánea, intramuscular e intravenosa.

La dosis y duración del tratamiento con galantamina dependen de la naturaleza y evolución de la enfermedad, así como de la eficacia del tratamiento.

Neurología.

Nivalín en forma de solución inyectable se utiliza para tratamiento de corta duración y en pacientes en los que no es posible la administración oral. En cuanto sea posible, se debe pasar al uso del medicamento Nivalín en forma de comprimidos.

Adultos.

Habitualmente, Nivalín, solución inyectable, se administra en una dosis de 0,03-0,28 mg/kg.

Se recomienda una dosis inicial de 2,5 mg por día. La dosis diaria se aumenta gradualmente cada 3-4 días en 2,5 mg, dividida en 2-3 dosis iguales.

La dosis única máxima para adultos es de 10 mg por vía subcutánea, y la dosis diaria máxima es de 20 mg.

Niños.

La dosis del medicamento Nivalín, solución inyectable, en niños la establece el médico según el peso corporal del niño. El medicamento se administra por vía subcutánea en las siguientes dosis diarias:

niños de 1 a 2 años: 0,25-1 mg (0,02-0,08 mg/kg);

niños a partir de 3 años, Nivalín, solución inyectable, se administra en dosis de 0,03-0,28 mg/kg o bien:

niños de 3 a 5 años: 0,5-5 mg;

niños de 6 a 8 años: 0,75-7,5 mg;

niños de 9 a 11 años: 1-10 mg;

niños de 12 a 15 años: 1,25-12,5 mg;

niños a partir de 15 años: 1,25-15 mg.

La duración del tratamiento depende de las características y gravedad de la enfermedad. Habitualmente oscila entre 40 y 60 días. El tratamiento puede repetirse 2-3 veces con intervalos de 1-2 meses. Las dosis terapéuticas más altas, por lo general, se distribuyen en 2 tomas diarias.

Anestesiología, cirugía y toxicología.

Como agente anticurarizante y antídoto en casos de sobredosis de bloqueadores neuromusculares periféricos no depolarizantes, Nivalín se administra por vía intravenosa en dosis de 10-20 mg/día. En casos de paresias posoperatorias del tracto gastrointestinal y de la vejiga urinaria, se administra por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa en dosis ajustadas según la edad, repartidas en 2-3 aplicaciones diarias.

Niños.

La dosis del medicamento Nivalín, solución inyectable, en niños la establece el médico según el peso corporal del niño. El medicamento se administra por vía intravenosa en las siguientes dosis diarias:

niños de 1 a 2 años: 0,25-1 mg (0,03-0,08 mg/kg);

niños a partir de 3 años, Nivalín, solución inyectable, se administra en dosis de 0,03-0,28 mg/kg o bien:

niños de 3 a 5 años: 0,5-5 mg;

niños de 6 a 8 años: 0,75-7,5 mg;

niños de 9 a 11 años: 1-10 mg;

niños de 12 a 15 años: 1,25-12,5 mg;

niños a partir de 15 años y adultos: 1,25-15 mg.

Fisioterapia.

Nivalín se aplica iontoforéticamente en dosis de 2,5-5 mg de galantamina (con una corriente eléctrica de 1 a 2 mA) durante 10 minutos, durante un período de 10-15 días.

Duración del tratamiento.

La duración del curso de tratamiento varía ampliamente, desde varias semanas hasta varios años, y depende de la enfermedad y de la tolerancia individual al tratamiento. En caso de aparición de reacciones adversas, la dosis del medicamento debe reducirse o suspenderse durante 2-3 días, tras lo cual se puede continuar el tratamiento con dosis más bajas. Si es necesario suspender el tratamiento durante un período más prolongado, el reinicio del medicamento debe hacerse con la dosis más baja y aumentarla progresivamente hasta la dosis de mantenimiento óptima.

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas (7-9 puntos según la clasificación de Child-Pugh (Child-Pugh)) las concentraciones plasmáticas de galantamina pueden estar elevadas, por lo que es necesario reducir la dosis diaria de galantamina en este grupo de pacientes a 15 mg.

Pacientes con alteraciones de la función renal.

La galantamina y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía renal.

En pacientes con insuficiencia renal moderada, la dosis diaria de galantamina no debe superar los 15 mg.

Niños.

El medicamento no debe utilizarse en el tratamiento de niños menores de 1 año.

Sobredosis.

Síntomas: los síntomas de sobredosis de galantamina son similares a los de otros parasimpaticomiméticos. Estos efectos generalmente afectan al sistema nervioso central, al sistema nervioso parasimpático y a las uniones neuromusculares. Además de debilidad muscular o fasciculaciones, puede desarrollarse alguno o todos los signos de una crisis colinérgica: náuseas intensas, vómitos, cólicos gastrointestinales, diarrea, salivación, lagrimeo, sudoración, bradicardia, hipotensión, colapso y convulsiones. El aumento de la debilidad muscular junto con la hipersecreción traqueal y el broncoespasmo pueden provocar un episodio respiratorio agudo.

Tratamiento: en caso de sobredosis, es necesario controlar las funciones respiratoria y cardiovascular, realizar medidas generales de soporte y tratamiento sintomático. En caso de sobredosis por vía oral, si el paciente está consciente, se debe realizar lavado gástrico. Como antídoto, se utiliza atropina en dosis de 0,5-1 mg por vía intravenosa, pudiéndose repetir la dosis según el estado clínico.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se clasifican por sistemas orgánicos.

Las reacciones adversas más frecuentes de la galantamina están relacionadas con su farmacodinamia y pueden manifestarse principalmente como efectos nicotínicos o, más raramente, como efectos muscarínicos, característicos de la clase farmacológica.

Del sistema cardiovascular: bradicardia, bloqueo auriculoventricular de primer grado, bradicardia sinusal, angina de pecho, palpitaciones, extrasístoles supraventriculares, hipotensión arterial o hipertensión arterial, sofocos.

Del sistema nervioso: mareo, cefalea, insomnio, somnolencia, letargo (sueño letárgico), síncope (pérdida del conocimiento), alucinaciones, alucinaciones visuales y auditivas, depresión, temblor, parestesias, disgeusia (alteración del gusto), hipersomnia.

De los órganos de la vista: visión borrosa, miosis, aumento de la secreción lagrimal.

De los órganos del oído y del laberinto: tinnitus (zumbidos en los oídos).

De los órganos respiratorios, tórax y mediastino: taquipnea, broncoespasmo, aumento de la secreción nasal y bronquial.

Del tracto gastrointestinal: sensación de náuseas, vómitos, diarrea, aumento de la salivación, aumento de la peristalsis intestinal, dolor abdominal, dispepsia, molestias gastrointestinales.

Del hígado y las vías biliares: hepatitis.

Del metabolismo y nutrición: pérdida de apetito, anorexia, deshidratación.

De la piel y tejido subcutáneo: hiperhidrosis (aumento de la sudoración).

Del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo: espasmos musculares, debilidad muscular.

Del sistema inmunitario: picor, erupciones cutáneas, urticaria, rinitis. En casos aislados se han observado reacciones agudas de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia con pérdida de la conciencia.

Trastornos generales y en el lugar de administración: astenia, fatiga, debilidad, pérdida de peso, dolor en el lugar de administración, posibles reacciones locales tras la administración parenteral.

Datos de laboratorio: disminución de peso, aumento de los niveles de enzimas hepáticas.

Lesiones: caídas.

En caso de efectos parasimpaticomiméticos intensificados durante el tratamiento con galantamina, la dosis diaria debe reducirse o interrumpirse el tratamiento durante 2-3 días, reanudándose posteriormente con dosis más bajas.

Periodo de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar.

Incompatibilidades.

No es admisible la administración del medicamento junto con otros medicamentos en la misma jeringa.

Envase.

1 ml de solución en ampollas. 10 ampollas por blíster. 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Sujeto a receta médica.

Fabricante.

A.T. «Sofarma».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Ilieńsko chaussée, 16, Sofía, 1220, Bulgaria.