Nivalin

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku NIVALIN (NIVALIN®)

Skład:

substancja czynna: galantamina;

1 ml roztworu zawiera 1 mg lub 2,5 mg lub 5 mg galantaminy bromopochodnej;

substancje pomocnicze: natrium chloridum, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysta ciecz, praktycznie wolna od cząsteczek.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w demencji. Inhibitory cholinoesterazy. Galantamina.

Kod ATC N06D A04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Galantamina należy do trzeciorzędowych alkaloidów grupy parasympatymimetyków o działaniu pośrednim. Jest selektywnym, konkurencyjnym i odwracalnym inhibitorem enzymu acetylocholinoesterazy. Powoduje wzrost stężenia acetylocholiny w ośrodkowym układzie nerwowym. Oprócz działania jako inhibitor acetylocholinoesterazy, jest ligandem allosterycznym najczęściej występujących w ośrodkowym układzie nerwowym nikotynowych receptorów acetylocholinowych podtypu alfa 4/beta 2, bezpośrednio stymulując receptory nikotynowe. Ponadto zwiększa wrażliwość receptorów postsynaptycznych na acetylocholinę. Galantamina przenika przez barierę krew-mózg, ułatwia przewodzenie impulsów w OUN i przyspiesza procesy pobudzenia. Zwiększa aktywność układu cholinergicznego, co prowadzi do poprawy funkcji poznawczych. W porównaniu z neostygminą galantamina wykazuje znacznie słabsze działanie na receptory muskarynowe. Poprawia i ułatwia przewodzenie pobudzenia w synapsach nerwowo-mięśniowych oraz przywraca przewodnictwo nerwowo-mięśniowe w przypadkach jego blokady przez niemaryzujące blokery nerwowo-mięśniowe. Zwiększa napięcie mięśni gładkich, nasila sekrecję gruczołów trawiennych i potowych, powoduje mroz.

Uważa się, że przy stosowaniu parasympatymimetyków istnieje ryzyko wystąpienia drgawek (mimo że nie obserwowano ich przy stosowaniu galantaminy). Wymaga to starannego obserwowania pacjentów z chorobą Alzheimera, u których ryzyko wystąpienia drgawek jest zwiększone.

Farmakokinetyka.

Resorpcja: galantaminy hydrobromek szybko wchłania się po podaniu podskórnej. W badaniach farmakokinetyki galantaminy nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w średnich wartościach pola pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) przy doustnym i parenteralnym podaniu dawki 10 mg. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po podaniu podskórnej w ciągu około 1–2 godzin.

Rozkład: galantamina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – do 18%. Łatwo przenika przez barierę krew-mózg i występuje w tkankach mózgu w stężeniach 2–3 razy wyższych niż w osoczu. Objętość rozkładu wynosi około 175 l.

Metabolizm: do 75% podanej dawki galantaminy metabolizowane jest w wątrobie przy udziale układu cytochromu P450 (izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6). W badaniach in vitro stwierdzono, że izoenzym CYP2D6 uczestniczy w tworzeniu O-demetilgalantaminy, a CYP3A4 – w tworzeniu N-tlenku galantaminy. Biotransformacja galantaminy jest powolna i nieznaczna, zachodzi poprzez demetylację do 5–6%. U osób z niską aktywnością enzymu (spowolnieni metabolicy) stwierdza się wyższe stężenia (do 50%) niezmienionej galantaminy w porównaniu z normalną aktywnością enzymu (szybcy metabolicy). Metabolity galantaminy – epigalantamina, galantamion i norgalantamina – stwierdza się w osoczu i moczu, jednak nie ma danych na temat ich aktywności farmakologicznej.

Wydalanie: okres półtrwania wynosi około 5 godzin. Kompartament centralny jest usuwany szybciej niż obwodowy. Galantamina wydzielana jest w postaci niezmienionej i w postaci metabolitów (galantamion, epigalantamina), głównie poprzez filtrację kłębuszkową (do 74 ± 23% w ciągu 72 godzin). Klirens nerkowy galantaminy wynosi 1,4 ml/min/kg. Niezmieniona galantamina i jej metabolity wydzielane są z moczem po podaniu podskórnej. Stwierdzono, że klirens nerkowy galantaminy wynosi około 100 ml/min, co jest zbliżone do klirensu inuliny odpowiednio do kreatyniny. Galantamina nie ulega koniugacji w wątrobie, jej wydalenie z żółcią jest słabe – 0,2 ± 0,1% w ciągu 24 godzin.

Farmakokinetyka galantaminy ma charakter liniowy w zakresie dawek terapeutycznych. Nie obserwuje się kumulacji galantaminy przy wielokrotnym stosowaniu. Nie stwierdzono korelacji między stężeniami w osoczu a działaniami terapeutycznymi lub niepożądanymi reakcjami galantaminy.

U pacjentów z umiarkowanym niedostatecznością czynnościową wątroby klirens galantaminy zmniejsza się o około 25%.

U pacjentów z niedostatecznością czynnościową wątroby od umiarkowanej do ciężkiej wartość AUC zwiększa się o 37–67%.

Dane badań wskazują, że u pacjentów ze zmniejszonym klirensiem kreatyniny możliwe jest spowolnienie wydalania galantaminy. U pacjentów w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia) stężenie galantaminy w osoczu może być wyższe o 30–40%.

Nie obserwowano różnic w parametrach farmakokinetycznych galantaminy między mężczyznami a kobietami, jak również u przedstawicieli różnych ras.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Neurologia.

• Choroby obwodowego układu nerwowego (polineuropatia, radikuloneuropatia, zapalenie nerwów, polineuropatie);
• leczenie stanów związanych z uszkodzeniem rogów przednich rdzenia kręgowego (po polio, mielicie, rdzeniowym stwardnieniu zanikowym);
• porażenie mózgowe (stany po udarze mózgu, dziecięcy mózgowy paraliż, po urazach OUN);
• zaburzenia synapsy nerwowo-mięśniowej (miastenia gravis, dystrofia mięśniowa);
• zaburzenia poznawcze przy różnych chorobach OUN (uraz, zatrucie, stwardnienie rozsiane, autyzm).

Anestezjologia i chirurgia.

Do odwracania działania nierozkurczających blokerów nerwowo-mięśniowych (miorelaksantów) oraz w leczeniu porażenia jelita cienkiego i pęcherza moczowego po zabiegach operacyjnych.

Fizykoterapia.

Jonoforeza przy neurologicznych uszkodzeniach obwodowego układu nerwowego, niesamowici nocnych.

Toxikologia.

W zatruciach lekami antycholinergicznymi.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na składniki leku;

astma oskrzelowa;

bradykardia;

blokada AV;

choroba niedokrwienna serca;

ciężka niewydolność serca (III–IV stopień wg NYHA);

epilepsja;

hiperkinezy;

mechaniczna niedrożność jelita;

mechaniczne zaburzenia przepływu w dróg moczowych;

ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min);

ciężka niewydolność wątroby (> 9 punktów wg klasyfikacji Child-Pugh).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne.

Galantamina antagonizuje działanie hamujące morfiny i jej analogów na ośrodek oddechowy.

Przy jednoczesnym stosowaniu galantaminy z innymi cholino-mimetykami (takimi jak ambenonium, donepezyl, neostygmina, piridostygmina lub pilokarpina stosowana ogólnie) może wystąpić nasilenie ich działania cholino-mimetycznego, dlatego nie powinny być stosowane jednocześnie.

Galantamina antagonizuje działanie leków antycholinergicznych (atropina i podobne substancje), heksametonium oraz innych blokerów zwojów, nierozkurczających miorelaksantów (tubokuraryna).

Przy jednoczesnym stosowaniu możliwe są interakcje addytywne galantaminy z lekami spowalniającymi rytm serca, takimi jak np. digoksyna, beta-blokery, blokery kanałów wapniowych oraz amiodaron, co może nasilić działanie tych ostatnich.

Nie można stosować prokainamidu, którego efekt terapeutyczny częściowo wynika z aktywności antycholinergicznej, jednocześnie z galantaminą, ponieważ może on zmniejszyć jej efekt terapeutyczny.

Aminoglikozydy (gentamycyna, amikacyna) mogą zmniejszyć terapeutyczny wpływ galantaminy na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, a także zmniejszyć efekt terapeutyczny galantaminy w chorobie miastenia gravis.

Możliwe jest nasilenie działania rozkurczających blokerów nerwowo-mięśniowych (sukcynycholina) przy jednoczesnym stosowaniu z galantaminą, szczególnie w przypadkach niedoboru pseudocholinesterazy.

Interakcje farmakokinetyczne oraz inne interakcje

Galantamina metabolizowana jest przez wątrobowe izoenzymy CYP3A4 oraz CYP2D6. Inhibitory CYP2D6 (chinidyna, paroksetyna, fluoksetyna) lub CYP3A4 (ketoconazol, zidowudyna, rytonawir, erytromycyna) mogą wpływać na metabolizm galantaminy i prowadzić do podwyższenia jej stężenia w osoczu krwi oraz zwiększenia jej biodostępności. Leki podlegające metabolizmowi przez te same izoenzymy mogą oddziaływać z galantaminą na poziomie farmakokinetycznym. W takich przypadkach istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, dlatego zaleca się zmniejszenie dawki utrzymującej galantaminy.

Cymetydyna może zwiększyć biodostępność galantaminy.

Galantamina nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

W wyniku działania farmakologicznego parasympatomymetryki mogą wywoływać działanie wagotoniczne na rytm serca (bradykardię, blokadę AV). Dlatego galantaminę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zespołem słabości węzła zatokowego lub innymi nadkomorowymi zaburzeniami przewodnictwa serca; u pacjentów stosujących jednocześnie leki znacznie zwalniające rytm serca, takie jak cyfoglikosydy lub blokery β-adrenergiczne, lub u pacjentów z niekorygowanym zaburzeniem równowagi elektrolitowej (hiper- lub hipokaliemia).

Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu galantaminy u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, np. bezpośrednio po przebytym zawałcie mięśnia sercowego, po niedawnym migotaniu przedsionków, blokadzie serca II lub wyższego stopnia, niestabilnej dławicy piersiowej lub niewydolności serca, szczególnie III–IV klasy funkcjonalnej według klasyfikacji NYHA.

Zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc u pacjentów przyjmujących dawki terapeutyczne galantaminy oraz przypadki torsade de pointes w związku z przedawkowaniem (patrz rozdział „Przedawkowanie”). Dlatego galantaminę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wydłużeniem odstępu QTc, u pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc, a także u pacjentów z odpowiednimi chorobami serca lub zaburzeniami elektrolitowymi.

Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z wrzodami żołądka, ponieważ inhibitory cholinoesterazy (w tym galantamina) mogą zwiększać i nasilać wydzielanie kwasu żołądkowego w wyniku zwiększonej aktywności cholinergicznego układu i wywoływać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. U tych pacjentów konieczna jest kontrola pojawienia się odpowiedniej symptomatologii. Wyższe ryzyko istnieje u pacjentów z wywiadem wrzodów żołądka, w okresie rekonwalescencji po operacji żołądka oraz u pacjentów leczonych jednocześnie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Podczas leczenia galantaminą u tych pacjentów należy monitorować stan chorego ze względu na możliwość wystąpienia ostrej krwawicy przewodu pokarmowego.

Galantaminę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ostrymi i przewlekłymi chorobami płuc (przewlekła obturacyjna choroba płuc).

Stosowanie galantaminy u pacjentów z zaburzonym oddawaniem moczu, po niedawnym wycięciu gruczołu krokowego lub pęcherza moczowego nie jest zalecane.

Parasympatomymetryki mogą nasilać działanie miorelaksantów typu sukcynycholina podczas znieczulenia.

Leczenie inhibitorami cholinoesterazy, w tym galantaminą, w niektórych przypadkach może towarzyszyć zmniejszenie masy ciała, dlatego konieczna jest okresowa kontrola masy ciała pacjentów.

Parasympatomymetryki mają znaną właściwość wywoływania drgawek. Zwiększona aktywność drgawkowa występuje u pacjentów z chorobą Alzheimera. W pojedynczych przypadkach parasympatomymetryki mogą zwiększać tonus cholinergicznego i wywoływać nasilenie objawów parkinsonizmu.

Podczas leczenia pacjentów z łagodną niewydolnością nerek lek Nivalin należy stosować z ostrożnością i w niższych dawkach, biorąc pod uwagę wartości klirensu kreatyniny.

Lek Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml, 2,5 mg/ml oraz 5 mg/ml, zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej dawce, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Badania doświadczalne na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny/fetalny, poród ani rozwój poporodowy.

Brak danych dotyczących przenikania galantaminy do mleka matki. Nie przeprowadzono badań klinicznych u kobiet karmiących piersią.

Ze względu na brak danych klinicznych lek nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży ani w okresie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nivalin wykazuje wpływ od słabego do średniego stopnia nasilenia na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z mechanizmami wymagającymi szybkich reakcji psychicznych i fizycznych. Może wywoływać zaburzenia widzenia, zawroty głowy, senność, szczególnie na początku leczenia. W takich przypadkach zaleca się zaprzestanie prowadzenia pojazdów i pracy z mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, przeznaczony jest do podskórnego, domięśniowego i dożylnego stosowania.

Dawkowanie i długość leczenia galantaminy zależą od charakteru i przebiegu choroby oraz skuteczności terapii.

Neurologia.

Nivalin w postaci roztworu do wstrzykiwań stosuje się w krótkotrwałym leczeniu oraz u pacjentów, u których niemożliwe jest doustne stosowanie leku. Gdy tylko istnieje taka możliwość, należy przejść na stosowanie leku Nivalin w postaci tabletek.

Dorośli.

Zwykle Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, stosuje się w dawce 0,03–0,28 mg/kg.

Zaleca się dawkę początkową 2,5 mg na dobę. Dawkę dobową zwiększa się stopniowo co 3–4 dni o 2,5 mg, podzieloną na 2–3 równe dawki.

Maksymalna pojedyncza dawka dla dorosłych wynosi 10 mg podskórnie, a maksymalna dawka dobowa – 20 mg.

Dzieci.

Dawkowanie leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, u dzieci ustala lekarz w zależności od masy ciała dziecka. Lek stosuje się podskórnie w następujących dawkach dobowych:

dzieci od 1 do 2 lat: 0,25–1 mg (0,02–0,08 mg/kg);

dzieciom od 3 lat Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, stosuje się w dawce 0,03–0,28 mg/kg lub:

dzieciom od 3 do 5 lat: 0,5–5 mg;

dzieciom od 6 do 8 lat: 0,75–7,5 mg;

dzieciom od 9 do 11 lat: 1–10 mg;

dzieciom od 12 do 15 lat: 1,25–12,5 mg;

dzieciom od 15 lat: 1,25–15 mg.

Czas trwania leczenia zależy od cech i powikłań choroby. Najczęściej wynosi on 40–60 dni. Cykl można powtarzać 2–3 razy z odstępem 1–2 miesiące. Wyższe dawki lecznicze zazwyczaj dzieli się na 2 dawki na dobę.

Anestezjologia, chirurgia i toksykologia.

Jako środek antykuraryczny i antydot w przypadku przedawkowania obwodowych nierozkurczających blokerów neuromięśniowych Nivalin podaje się dożylnie w dawce 10–20 mg/dobę. W przypadku porażenia jelit i pęcherza moczowego po zabiegu operacyjnym lek podaje się podskórnie, domięśniowo lub dożylnie w dawkach odpowiednich dla wieku, podzielonych na 2–3 dawki na dobę.

Dzieci.

Dawkowanie leku Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, u dzieci ustala lekarz w zależności od masy ciała dziecka. Lek stosuje się dożylnie w następujących dawkach dobowych:

dzieci od 1 do 2 lat: 0,25–1 mg (0,03–0,08 mg/kg);

dzieciom od 3 lat Nivalin, roztwór do wstrzykiwań, stosuje się w dawce 0,03–0,28 mg/kg lub:

dzieciom od 3 do 5 lat: 0,5–5 mg;

dzieciom od 6 do 8 lat: 0,75–7,5 mg;

dzieciom od 9 do 11 lat: 1–10 mg;

dzieciom od 12 do 15 lat: 1,25–12,5 mg;

dzieciom od 15 lat i dorośli: 1,25–15 mg.

Fizykoterapia.

Nivalin stosuje się jonoforezą w dawce 2,5–5 mg galantaminy (przy natężeniu prądu elektrycznego od 1 do 2 mA) przez 10 minut, w ciągu 10–15 dni.

Czas trwania leczenia.

Czas trwania cyklu leczenia waha się w szerokich granicach – od kilku tygodni do kilku lat i zależy od choroby oraz indywidualnej tolerancji terapii. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę leku lub przerwać leczenie na 2–3 dni, a następnie kontynuować leczenie niższymi dawkami. Jeśli konieczne jest dłuższe przerwanie terapii, ponowne stosowanie leku należy rozpocząć od najniższej dawki i stopniowo zwiększać ją do optymalnej dawki utrzymującej.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (7–9 punktów według klasyfikacji Child-Pugh) stężenia galantaminy we krwi mogą być podwyższone, dlatego należy zmniejszyć dawkę dobową galantaminy u tej grupy pacjentów do 15 mg.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Galantamina i jej metabolity są wydalane głównie z moczem.

U pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności nerek dawka dobowa galantaminy nie powinna przekraczać 15 mg.

Dzieci.

Leku nie stosuje się w leczeniu dzieci poniżej 1 roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy: objawy przedawkowania galantaminy są podobne do objawów przedawkowania innych parasympatomymetyków. Te efekty dotyczą zazwyczaj OUN, układu parasympatycznego i połączeń nerwowo-mięśniowych. Oprócz osłabienia mięśniowego lub fasykulacji mogą wystąpić niektóre lub wszystkie objawy kryzysu cholinergicznego: silne nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka, ślinienie, łzawienie, potliwość, bradykardia, hipotensja, kolaps i drgawki. Zwiększone osłabienie mięśni w połączeniu z nadmierną sekrecją w oskrzelach i skurczem oskrzeli może prowadzić do ostrego epizodu oddechowego.

Leczenie: w przypadku przedawkowania należy monitorować funkcje układu oddechowego i krążenia, prowadzić ogólnoustrojowe działania wspomagające oraz leczenie objawowe. W przypadku przedawkowania po podaniu doustnym, jeśli pacjent jest przytomny, należy przepłukać żołądek. Jako antydot stosuje się atropinę w dawce 0,5–1 mg dożylnie, którą można powtarzać w zależności od stanu klinicznego.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne klasyfikowane są według układów narządów.

Najczęstsze efekty uboczne galantaminy związane są z jej farmakodynamiką i mogą objawiać się głównie w postaci efektów nikotynowych lub rzadziej muszarynowych, charakterystycznych dla klasy farmakologicznej.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy I stopnia, zatokowa bradykardia, angina brzucha, kołatanie serca, nadkomorowe ekstrasystolie, nadciśnienie lub hipotensja tętnicza, napływy gorąca.

Ze strony układu nerwowego: zawroty głowy, ból głowy, bezsenność, senność, letargia (sen letargiczny), omdlenia, halucynacje, halucynacje wzrokowe i słuchowe, depresja, drżenie, parestezje, dysgezja (zniekształcenie smaku), hipersomnolencja.

Ze strony narządów wzroku: zamazanie widzenia, miosa, zwiększone wydzielanie łez.

Ze strony narządów słuchu i błędnika: tinnitus (szum w uszach).

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: tachypne, skurcz oskrzeli, zwiększone wydzielanie śluzu z nosa i oskrzeli.

Ze strony układu pokarmowego: uczucie nudności, wymioty, biegunka, zwiększone ślinienie, nasilenie perystaltyki jelitowej, ból brzucha, dyspepsja, dyskomfort w przewodzie pokarmowym.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: zapalenia wątroby.

Ze strony przemiany materii i odżywiania: utrata apetytu, anoreksja, odwodnienie.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: nadmierna potliwość.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni, osłabienie mięśni.

Ze strony układu odpornościowego: świąd, wysypka, pokrzywka, katar. W pojedynczych przypadkach obserwowano ostry przebieg reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksję z utratą przytomności.

Zaburzenia ogólne i stan w miejscu wstrzyknięcia: osłabienie, zmęczenie, słabość, spadek masy ciała, ból w miejscu wstrzyknięcia, możliwe reakcje miejscowe przy podawaniu parenteralnym.

Dane laboratoryjne: zmniejszenie masy ciała, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych.

Urazy: upadki.

W przypadku nasilenia się efektów parasympatymimetycznych podczas stosowania galantaminy należy zmniejszyć dawkę dobową lub przerwać leczenie na 2-3 dni, a następnie kontynuować leczenie w niższych dawkach.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Nie można wstrzykiwać leku jednocześnie z innymi lekami w jednej strzykawce.

Opakowanie.

Po 1 ml roztworu w ampułkach. Po 10 ampułek w blisterze. Po 1 blisterze w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

AT „Sofarma”.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

ul. Iljenskie szose 16, Sofia 1220, Bułgaria.