Нексавар

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НЕКСАВАР® (NEXAVAR®)

Состав:

действующее вещество: сорafenib;

1 таблетка содержит сорafenиба тозилат 274 мг (что соответствует 200 мг сорafenиба);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки красного цвета с маркировкой на верхней стороне «200» и маркировкой на нижней стороне в виде «креста Байера» или круглые, двояковыпуклые с фаской таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета, с маркировкой на верхней стороне «200» и маркировкой на нижней стороне: в виде «креста Байера».

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназ.

Код АТХ L01EX02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Сорафениб является ингибитором множественных киназ и проявляет антипролиферативные и антиангиогенные свойства in vitro и in vivo.

Механизм действия и фармакодинамическое действие

Клиническая эффективность

Клиническую безопасность и эффективность сорафениба изучали у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), раком почки (РПК) и дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ).

Гепатоцеллюлярная карцинома

Исследование 3 (исследование 100554) представляло собой международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы III с участием 602 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Демографические данные и характеристики заболевания были сопоставимы в группах применения сорафениба и плацебо по шкале Восточной онкологической группы (ECOG) (статус 0: 54 % по сравнению с 54 %; статус 1: 38 % по сравнению с 39 %; статус 2: 8 % по сравнению с 7 %), стадиям TNM (стадия I: <1 % по сравнению с <1 %; стадия II: 10,4 % по сравнению с 8,3 %; стадия III: 37,8 % по сравнению с 43,6 %; стадия IV: 50,8 % по сравнению с 46,9 %) и стадиям BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stage) (стадия B: 18,1 % по сравнению с 16,8 %; стадия C: 81,6 % по сравнению с 83,2 %; стадия D: < 1 % по сравнению с 0 %).

Исследование было завершено после того, как в ходе запланированного промежуточного анализа общей выживаемости (ОВ) были достигнуты критерии подтверждения эффективности. Результаты этого исследования продемонстрировали статистически значимое преимущество применения сорафениба по сравнению с плацебо по показателю общей выживаемости (относительный риск – 0,69; р = 0,00058, см. таблицу 1). Имеются ограниченные данные по данному исследованию для пациентов с печеночной недостаточностью класса В по классификации Чайлда – Пью; в исследование был включен лишь один пациент с классом С по классификации Чайлда – Пью.

Таблица 1. Результаты исследования 3 (исследование 100554) при гепатоцеллюлярной карциноме

ДИ – доверительный интервал.

ОР – отношение рисков, сорafenиб/плацебо.

* Стратифицированный логранговый критерий (для промежуточного анализа выживаемости, односторонний критерий досрочного прекращения исследования альфа=0,0077).

** Независимая радиологическая оценка.

Во втором (исследование 4) международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III с участием 226 пациентов с прогрессирующей формой ГЦК оценивали клинические преимущества сорafenиба. Это исследование, проводившееся в Китае, Корее и Тайване, подтвердило выводы исследования 3 относительно положительного профиля пользы/риска применения сорafenиба (ОР (ЗВ): 0,68; p = 0,01414).

По предварительно определённым стратификационным факторам (статус ECOG, наличие или отсутствие макроскопических сосудистых инвазий и/или внепечёночного распространения опухоли) в обоих исследованиях (3 и 4) зафиксировано статистически значимое преимущество применения сорafenиба по сравнению с плацебо по показателю ЗВ. Данные поискового подгруппового анализа позволяют предположить, что пациенты с отдалёнными метастазами на этапе включения получали менее выраженный терапевтический эффект.

Почечно-клеточный рак

Безопасность и эффективность применения препарата Нексавар**®** при лечении распространённого почечно-клеточного рака (ПКР) изучали в двух клинических исследованиях:

Исследование 1 (исследование 11213) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым исследованием фазы III с участием 903 пациентов. В исследование включали только пациентов с ПКР и низким или средним риском по классификации MSKCC (Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга). Первичными конечными точками были ЗВ и ВБП.

Приблизительно половина пациентов имела статус 0 по шкале ECOG, и половина пациентов находились в группе с низким риском по классификации MSKCC. ВБП определяли путём слепой независимой радиологической оценки с применением критериев RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях). ВБП определяли по 342 событиям у 769 пациентов. Средний показатель ВБП составил 167 дней для пациентов, рандомизированных в группу сорafenиба, по сравнению с 84 днями у пациентов из группы плацебо (HR = 0,44; 95 % ДИ: 0,35–0,55; р < 0,000001). Возраст, прогнозируемая степень риска MSKCC, статус ECOG и проведение предыдущей терапии не влияли на эффект лечения.

Промежуточный анализ (второй промежуточный анализ) ЗВ был проведён по 367 летальным случаям у 903 пациентов. Номинальное значение альфа для этого анализа составляло 0,0094. Медиана выживаемости составила 19,3 месяца для пациентов, рандомизированных в группу сорafenиба, по сравнению с 15,9 месяца для пациентов группы плацебо (ОР = 0,77; 95% ДИ: 0,63 – 0,95; p = 0,015). На момент данного анализа около 200 пациентов перешли из группы плацебо в группу открытого применения сорafenиба.

Исследование 2 проводили как исследование фазы II с изучением отмены терапии у пациентов с метастатическими злокачественными опухолями, включая почечно-клеточный рак. Пациенты с установленным заболеванием, получавшие терапию сорafenибом, были рандомизированы в группу плацебо или продолжили терапию сорafenибом. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) с ПКР была значительно дольше в группе применения сорafenиба (163 дня), чем в группе плацебо (41 день) (p = 0,0001; ОР = 0,29).

Дифференцированный рак щитовидной железы

Исследование 5 (исследование 14295) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и плацебо-контролируемым исследованием фазы III с участием 417 пациентов с рефрактерным к терапии радиоактивным йодом (РЙ) местнораспространённым или метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ). Основным критерием оценки была ВБП по результатам независимой радиологической оценки с применением критериев оценки ответа при солидных опухолях RECIST. Дополнительные показатели эффективности включали ЗВ, уровень опухолевой ответа и продолжительность опухолевого ответа. После прогрессирования пациенты имели возможность перейти на открытое применение сорafenиба.

Все пациенты имели активно прогрессирующее заболевание, определённое как прогрессирование в течение 14 месяцев после включения в исследование, и имели рефрактерный к терапии РЙ ДРЩЖ. Рефрактерность к терапии РЙ определялась отсутствием поглощения йода по данным сканирования, или накоплением дозы РЙ ≥ 22,2 ГБк, или прогрессированием после терапии РЙ в течение 16 месяцев после включения, или после каждых двух терапий РЙ, проведённых с интервалом 16 месяцев.

Исходные демографические данные и характеристики заболевания были сопоставимыми в двух группах терапии. Метастазы наблюдались у пациентов в лёгких — у 86 %, в лимфатических узлах — у 51 % и в костях — у 27 %. Средняя кумулятивная активность терапии РЙ, проведённой до включения в исследование, составляла 14,8 ГБк. 56,8 % пациентов из популяции исследования имели папиллярный рак, 25,4 % — фолликулярный и 9,6 % — низкодифференцированный рак.

Медиана ВБП составила 10,8 месяца в группе применения сорafenиба по сравнению с 5,8 месяца в группе плацебо (ОР = 0,587; ДИ: 0,454; 0,758; р<0,0001). Влияние сорafenиба на показатель ВБП не зависело от географического региона, возраста пациента до или от 60 лет, пола, гистологического субтипа и наличия или отсутствия метастазов в кости.

Согласно анализу ЗВ, проведённому через 9 месяцев после завершения сбора данных для окончательного анализа ВБП, не отмечено статистически значимых различий общих показателей выживаемости в обеих терапевтических группах (ОР = 0,884; 95% ДИ: 0,633; 1,236; значение р 0,236). Медиана ЗВ не была достигнута для сорafenиба и составляла 36,5 месяца для плацебо. 157 (75 %) пациентов, рандомизированных в контрольную группу, перешли на открытое применение сорafenиба, а в группе, получавшей сорafenиб, открытое применение начал 61 пациент (30 %).

Средняя продолжительность терапии в двойном слепом периоде составляла 46 недель (интервал 0,3–135) для пациентов, получавших сорafenиб, и 28 недель (интервал 1,7–132) для пациентов, получавших плацебо.

Согласно RECIST, не наблюдалось полного ответа (ПО). Общая частота ответа [ПО + частичный ответ (ЧО)] согласно независимой радиологической оценке была выше в группе применения сорafenиба (24 пациента; 12,2 %) по сравнению с группой применения плацебо (1 пациент; 0,5 %), одностороннее значение р<0,0001. Средняя продолжительность ответа составляла 309 дней (95 % ДИ: 226; 505 дней) у пациентов, применявших сорafenиб и имевших частичный ответ.

Ретроспективный подгрупповой анализ максимального размера опухолей свидетельствовал в пользу терапевтического влияния сорafenиба на показатель ВБП по сравнению с плацебо для пациентов с максимальным размером опухолей 1,5 см или более [ОР 0,54 (95 % ДИ: 0,41–0,71)], в то время как количественно более низкое влияние наблюдалось у пациентов с максимальным размером опухолей менее 1,5 см [ОР 0,87 (95 % ДИ: 0,40–1,89)].

Ретроспективный подгрупповой анализ симптомов тиреоидной карциномы на этапе включения свидетельствовал в пользу терапевтического влияния сорafenиба на показатель ВБП по сравнению с плацебо для пациентов с выявленными симптомами или без выявленных симптомов. ОР показателя ВБП составлял 0,39 (95 % ДИ: 0,21–0,72) для пациентов с выявленными симптомами на этапе включения и 0,60 (95 % ДИ: 0,45–0,81) для пациентов без выявленных симптомов на этапе включения.

Удлинение интервала QT

В ходе исследования фармакологических свойств при клиническом применении измерения QT/QTc фиксировались у 31 пациента на этапе включения (предыдущее лечение) и после терапии. После одного 28-дневного цикла лечения при максимальной концентрации сорafenиба QTcВ удлинялся на 4±9 мс и QTcF на 9±18 мс по сравнению с плацебо на этапе включения. Не наблюдалось QTcВ или QTcF >500 мс во время мониторинга ЭКГ после лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрические пациенты

Европейское медицинское агентство отложило обязательство по представлению результатов исследований во всех подгруппах представителей детской популяции с раком почки и почечно-клеточным раком (за исключением нейробластомы, нефробластоматоза, светлоклеточной саркомы, мезобластической нефропы, почечной медуллярной карциномы и рабдоидной опухоли почки) и гепатоцеллюлярной карциномой и карциномой внутрипеченочных желчных протоков (за исключением гепатобластомы) дифференцированного рака щитовидной железы (для ознакомления с информацией о применении детям см. раздел «Дети»).

Фармакокинетические свойства

Всасывание и биодоступность

После приёма таблеток сорafenиба его средняя относительная биодоступность составляет 38–49 % по сравнению с раствором для перорального применения. Абсолютная биодоступность неизвестна.

После перорального приёма пиковые концентрации сорafenиба в плазме крови достигаются приблизительно через 3 часа. При применении с пищей с высоким содержанием жира абсорбция снижалась на 30 % по сравнению с приёмом натощак.

Средняя Сmax и AUC увеличиваются менее чем пропорционально при дозах свыше 400 мг, применяемых перорально дважды в сутки. Связывание с белками плазмы in vitro составляет 99,5%.

Многократное применение сорafenиба в течение 7 дней по сравнению с однократным приёмом приводит к увеличению его накопления в 2,5–7 раз. Равновесные концентрации сорafenиба в плазме крови достигаются в пределах 7 дней его применения, при этом отношение пиковой концентрации к минимальной концентрации составляет менее 2.

Оценку равновесных концентраций сорafenиба после применения препарата Нексавар® в дозе 400 мг 2 раза в сутки проводили у пациентов с ДРЩЖ, ПКР и ГЦК. Средняя равновесная концентрация у больных с ДРЩЖ была в 1,8 раза выше, чем у пациентов с ГЦК, и в 2,3 раза выше, чем у пациентов с ПКР. Причина повышения концентрации сорafenиба у пациентов с ДРЩЖ неизвестна.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения сорafenиба составляет приблизительно 25–48 часов. Сорafenиб преимущественно подвергается окислительному метаболизму в печени с участием CYP3A4 и глюкуронизации с участием UGT1A9. Конъюгаты сорafenиба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте микроорганизмами с глюкуронидазной активностью, что способствует повторной реабсорбции неконъюгированного активного вещества. Одновременное применение с неомицином указывало на взаимодействие в рамках данного процесса и снижение средней биодоступности сорafenиба на 54 %.

В состоянии равновесия приблизительно 70–85 % циркулирующих в плазме производных сорafenиба являются сорafenибом в неизменённом виде. Восемь метаболитов сорafenиба были идентифицированы, из них пять были обнаружены в плазме. Основной метаболит сорafenиба в плазме крови – N-оксид пиридина – показал in vitro сопоставимую с сорafenибом активность. В состоянии равновесия этот метаболит составляет приблизительно 9–16 % от всех циркулирующих метаболитов.

После перорального применения раствора сорafenиба в дозе 100 мг 96 % дозы выводилось в течение 14 дней, причём 77 % дозы экскретировалось с калом, а 19 % – с мочой в виде глюкуронидированных метаболитов. Немодифицированный сорafenиб, составлявший 51 % дозы, был обнаружен в испражнениях, но не в моче, что указывает на то, что экскреция с желчью неизменённого активного вещества может способствовать выведению сорafenиба.

Фармакокинетика в особых популяциях

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста (до 65 лет) или пола пациентов.

Педиатрические пациенты

Исследований фармакокинетики сорafenиба у педиатрических пациентов не проводилось.

Расовая принадлежность

Отсутствует клинически значимая разница в фармакокинетике между представителями европеоидной и монголоидной рас.

Почечная недостаточность

В ходе 4 исследований фазы I стационарная экспозиция сорafenиба была сопоставимой у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени и у пациентов с нормальной функцией почек. В ходе исследования фармакологических свойств при клиническом применении (разовая доза сорafenиба 400 мг) не наблюдалось взаимосвязи между распределением сорafenиба и функцией почек у пациентов с нормальной функцией почек, с почечной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степени. Отсутствуют данные для пациентов, нуждающихся в диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с ГЦК с печеночной недостаточностью класса А или В (лёгкой или средней степени) по классификации Чайлда – Пью значения экспозиции были сопоставимыми и находились в пределах диапазонов, наблюдавшихся у пациентов без печеночной недостаточности. Фармакокинетика (ФК) сорafenиба у пациентов без ГЦК с печеночной недостаточностью класса А или В была сопоставима с ФК у здоровых добровольцев. Отсутствуют данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса C (тяжёлой степени) по классификации Чайлда – Пью. Сорafenиб преимущественно выводится печенью, поэтому экспозиция может увеличиваться у данной категории пациентов.

Доклинические данные по безопасности

Были получены положительные результаты на кластогенность в тестовой системе клеток млекопитающих in vitro (Chinese Hamster Ovaries), где наблюдалась метаболическая активность. При проведении теста Эймса и в тестовой системе in vivo (Mouse Micronucleus Assay) сорafenиб не показал мутагенного действия. Промежуточный продукт синтеза сорafenиба, который содержится также в составе активного вещества в незначительных количествах (< 0,15%), показал положительный результат при проведении бактериального теста на мутагенность in vitro (тест Эймса).

Исследования канцерогенности сорafenиба не проводили.

Отдельные доклинические исследования влияния сорafenиба на фертильность не проводили. Однако можно ожидать неблагоприятное действие на мужскую и женскую фертильность, поскольку результаты исследований применения повторных доз у животных показали изменения в мужских и женских половых органах при экспозиции, которая была ниже ожидаемой клинической экспозиции (на основании показателей AUC). Типичными изменениями у крыс были признаки дегенерации и ретардации яичек, придатков яичек, простаты и семенных пузырьков. У самок крыс выявляли центральный некроз жёлтого тела (Corpus luteum) и нарушения формирования фолликулов в яичниках. У собак выявляли дегенерацию яичек и олигоспермию.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак почки (НКР).

Нексавар**®** назначают для лечения пациентов с распространенной формой почечно-клеточного рака, которые ранее получали базовую терапию интерфероном-альфа или интерлейкином-2 или которым такая терапия не подходит.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК).

Нексавар**®** назначают для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ).

Нексавар**®** назначают для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим, прогрессирующим дифференцированным раком (папиллярный/фолликулярный/из клеток Гюртля) щитовидной железы, резистентным к лечению радиоактивным йодом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Препарат противопоказан при одновременном назначении с карбоплатином и паклитакселом пациентам с плоскоклеточным раком легкого (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Индукторы метаболических ферментов

Применение рифампицина в течение 5 дней до однократной дозы сорафенибу приводило к снижению AUC сорафенибу в среднем на 37 %. Другие индукторы цитохрома CYP3A4 и/или глюкуронидации (например, препараты, содержащие экстракт зверобоя, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон) также могут усиливать метаболизм сорафенибу и, соответственно, снижать его концентрации.

Ингибиторы цитохрома CYP3A4

Кетоконазол, мощный ингибитор CYP3A4, однократно вводимый 1 раз в сутки в течение 7 дней здоровым добровольцам, не изменял среднее значение AUC после однократной дозы 50 мг сорафенибу. Эти данные свидетельствуют о маловероятности клинически значимых взаимодействий сорафенибу с ингибиторами CYP3A4.

Субстраты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9

Сорафениб in vitro ингибирует CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9 с сопоставимой интенсивностью. Однако в клинических фармакокинетических исследованиях одновременный прием сорафениба 400 мг дважды в сутки вместе с циклофосфамидом, субстратом CYP2B6, или паклитакселом, субстратом CYP2C8, не выявил клинически значимого ингибирования. Эти данные указывают на то, что сорафениб при применении в рекомендованной дозе 400 мг дважды в сутки не является ингибитором in vivo CYP2B6 или CYP2C8.

Кроме того, одновременный прием сорафениба и варфарина (субстрата CYP2C9) не привел к изменению средних значений протромбинового времени/международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с плацебо. Поэтому можно ожидать, что риск клинически значимого ингибирования in vivo субстрата CYP2C9 сорафенибом является низким. Тем не менее рекомендуется регулярно определять МНО всем пациентам, получающим сопутствующую терапию варфарином или фенпрокумоном (см. раздел «Особенности применения»).

Субстраты CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19

Одновременный прием сорафениба и мидазолама, декстрометорфана или омепразола, являющихся субстратами цитохрома CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, не повлиял на экспозицию указанных препаратов. Это свидетельствует о том, что сорафениб не является ни ингибитором, ни индуктором этих изоферментов цитохрома P450. Поэтому клинически значимые взаимодействия сорафениба с субстратами этих ферментов маловероятны.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

In vitro сорафениб ингибирует глюкуронидацию за счет влияния на субстраты UGT1A1 и UGT1A9. Клиническая значимость этих данных в настоящее время неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

In vitro исследования индукции ферментов CYP

Активность CYP1A2 и CYP3A4 не изменилась после терапии культивированными человеческими гепатоцитами с сорафенибом; маловероятно, что сорафениб является индуктором CYP1A2 и CYP3A4.

Субстраты Р-гликопротеина

In vitro сорафениб ингибирует транспортный белок Р-гликопротеин. Повышенные плазменные концентрации субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин, нельзя исключать при одновременном применении сорафениба.

Комбинация с другими противоопухолевыми средствами

В ходе клинических исследований сорафениб применяли в комбинации с различными противоопухолевыми средствами, включая гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан, доцетаксель, циклофосфамид в стандартных режимах дозирования. Сорафениб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина или циклофосфамида.

Паклитаксел/карбоплатин

• Применение паклитаксела (225 мг/м²) и карбоплатина (AUC = 6) вместе с сорафенибом (≤ 400 мг дважды в день) с трехдневным перерывом в дозировке сорафениба (два дня до и в день применения паклитаксела/карбоплатина) не приводило к значительному влиянию на фармакокинетику паклитаксела.
• Одновременное применение паклитаксела (225 мг/м² один раз каждые три недели) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (≤ 400 мг дважды в день без перерыва в дозировке сорафениба) приводило к увеличению экспозиции сорафениба на 47 %, паклитаксела — на 29 % и 6-ОН паклитаксела — на 50 %. Влияние на фармакокинетику карбоплатина не наблюдалось.

Указанные данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы паклитаксела и карбоплатина при одновременном применении с сорафенибом с трехдневным перерывом в дозировке сорафениба (два дня до и в день применения паклитаксела/карбоплатина). Клиническая значимость увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении сорафениба без перерыва в дозировке неизвестна.

Капецитабин

Одновременное применение капецитабина (750–1050 мг/м² 2 раза в сутки с 1-го по 14-й день каждые 21 день) и сорафениба (200 мг или 400 мг 2 раза в сутки, длительный непрерывный прием) не приводило к значительным изменениям экспозиции сорафениба, однако отмечалось увеличение экспозиции капецитабина на 15–50 % и экспозиции 5-FU — на 0–52 %. Клиническая значимость такого незначительного/умеренного увеличения экспозиции капецитабина и 5-FU при их одновременном применении с сорафенибом в настоящее время неизвестна.

Доксорубицин/иринотекан

Одновременное применение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21 %. При одновременном применении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 далее метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67–120 % и увеличение AUC иринотекана на 26–42 %. Клиническая значимость этих наблюдений полностью не установлена (см. раздел «Особенности применения»).

Доцетаксель

Сопутствующее применение доцетакселя (75 или 100 мг/м² один раз в день в течение 21 дня) с сорафенибом (200 или 400 мг дважды в сутки в течение 19 дней из 21-дневного курса лечения, начало приема — второй день курса), применяемого с трехдневным перерывом во время приема доцетакселя, приводило к увеличению AUC доцетакселя на 36–80 % и росту его максимальной плазменной концентрации С_max на 16–32 %. Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб вместе с доцетакселем (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние сорафениба на другие лекарственные средства

Неомицин. Одновременное применение неомицина, несистемного противомикробного средства, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, влияет на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба (см. раздел «Фармакокинетические свойства») и приводит к снижению экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, принимавших 5-дневный режим неомицина, средняя экспозиция сорафениба снижалась на 54 %. Влияние других антибиотиков на фармакокинетику сорафениба не изучалось, однако, вероятно, будет зависеть от их способности взаимодействовать с микроорганизмами, обладающими глюкуронидазной активностью.

Лекарственные средства, повышающие уровень рН желудка

Растворимость сорафениба в воде зависит от уровня рН — чем выше рН, тем хуже растворимость. Однако ингибитор протонной помпы омепразол при применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней не вызывает клинически значимых изменений экспозиции однократной дозы сорафениба. Коррекция дозы препарата Нексавар**®** не требуется.

Особенности применения.

Кожные токсические реакции

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении со­рафениба были кожные реакции в области конечностей (пальмарно-подошвен­ный синдром) и сыпь. В большинстве случаев они были I и II степени тяжести по критериям СТС (общие критерии токсичности) и возникали в основном в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно применять местную симптоматическую терапию. При необходимости временно прекращать лечение и/или изменять дозировку сорафениба или, в случае тяжелых или персистирующих кожных реакций, прекратить терапию сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Артериальная гипертензия

У пациентов, получавших терапию сорафенибом, наблюдалась повышенная частота развития артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно имела лёгкий или умеренный характер, возникала в начале курса лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Следует периодически контролировать артериальное давление и, при необходимости, при повышении артериального давления назначать антигипертензивную терапию. В случаях развития тяжёлой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о временном или полном прекращении лечения сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Аневризмы и расслоение артерии

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без неё может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерии. Перед началом применения лекарственного средства Нексавар**®** этот риск необходимо тщательно учитывать у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Гипогликемия

У пациентов, получавших терапию сорафенибом, наблюдалось снижение уровней глюкозы в крови, в некоторых случаях с клиническими симптомами и необходимостью госпитализации вследствие потери сознания. При развитии симптоматической гипогликемии следует временно прекратить лечение сорафенибом. У пациентов с сахарным диабетом следует регулярно проверять уровни глюкозы в крови для оценки необходимости изменения дозировки противодиабетических лекарственных средств.

Кровотечения

У пациентов, получавших терапию сорафенибом, наблюдалась повышенная частота развития артериальных кровотечений. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о временном прекращении лечения сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Ишемия и/или инфаркт миокарда

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 1) частота развития связанных с лечением случаев ишемии/инфаркта миокарда была выше в группе, получавшей терапию сорафенибом (4,9 %), по сравнению с группой плацебо (0,4 %). В исследовании 3 случаи ишемии/инфаркта миокарда возникали с частотой 2,7 % в группе, где применяли сорафениб, по сравнению с 1,3 % в группе плацебо. Пациенты с острым коронарным синдромом или недавно перенесённым инфарктом миокарда были исключены из этих исследований. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или окончательно прекратить терапию сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Удлинение интервала QT

Сорафениб может вызывать удлинение интервала QT/QTc (см. раздел «Фармакологические свойства»), что может быть причиной повышенного риска желудочковых аритмий. Следует с осторожностью применять сорафениб пациентам с удлинением интервала QT или у тех, у кого он может развиться, например у пациентов с врождённым синдромом удлинённого интервала QT, получающих высокие кумулятивные дозы антрациклинов, применяющих определённые противоаритмические средства или другие лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, а также у пациентов с нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. При применении сорафениба таким пациентам необходимо проводить периодический контроль уровней электролитов плазмы крови (магний, калий, кальций).

Перфорации желудочно-кишечного тракта

О развитии перфораций желудочно-кишечного тракта как побочного эффекта, возникающего редко, сообщалось менее чем у 1 % пациентов, получавших терапию сорафенибом. В некоторых случаях они не были связаны с наличием внутрибрюшной опухоли. При появлении перфораций терапию сорафенибом следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

В ходе пострегистрационного наблюдения за пациентами, получавшими сорафениб, сообщалось о случаях СЛО, некоторые из которых были летальными. Факторы риска развития СЛО включают высокую опухолевую нагрузку, хроническую почечную недостаточность, олигурию, обезвоживание, гипотензию и кислую реакцию мочи. За состоянием таких пациентов следует внимательно наблюдать и немедленно лечить по клиническим показаниям, а также следует рассмотреть возможность профилактической гидратации.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Отсутствуют данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса C (тяжёлой степени) по классификации Чайлда–Пью. Экспозиция может быть повышена у пациентов с печеночной недостаточностью тяжёлой степени, поскольку сорафениб преимущественно выводится печенью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетические свойства»).

Одновременное применение с варфарином

При одновременном применении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов сообщалось о редких эпизодах кровоточивости или повышении международного нормализованного отношения (МНО). При одновременном применении варфарина и сорафениба необходимо регулярно контролировать протромбиновое время, МНО, наблюдать за клиническими эпизодами кровотечений, если таковые возникнут (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Осложнения при заживлении ран

Не проводились отдельные исследования по влиянию сорафениба на заживление ран. В случае проведения крупных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом. Количество клинических наблюдений, касающихся возобновления приёма сорафениба после хирургических вмешательств, незначительно. Поэтому решение о возобновлении терапии препаратом после крупных хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке послеоперационного периода.

Пациенты пожилого возраста

Сообщалось о случаях почечной недостаточности. Следует проводить мониторинг функции почек.

Лекарственные взаимодействия

Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб с соединениями, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с помощью UGT1A1 (например, иринотекан) или UGT1A9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб и доцетаксел (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное назначение неомицина или других антибиотиков, вызывающих значительное нарушение экологического баланса микрофлоры желудочно-кишечного тракта, может привести к снижению биодоступности сорафениба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перед началом курса лечения антибиотиками следует учитывать риск снижения концентрации сорафениба.

Повышенный уровень летальности отмечен у пациентов с плоскоклеточным раком лёгкого при применении сорафениба в комбинации с химиотерапевтическими средствами, содержащими платину. В двух рандомизированных исследованиях пациентов с недробно-клеточным раком лёгкого в подгруппе пациентов с плоскоклеточным раком лёгкого, получавших терапию сорафенибом дополнительно к терапии карбоплатином/паклитакселом, общий показатель выживаемости составил HR 1,81 (95 % ДИ 1,19; 2,74) и дополнительно к терапии гемцитабином/цисплатином — 1,22 (95 % ДИ 0,82; 1,80). Не отмечено доминирования отдельных причин летальности, однако наблюдалась повышенная частота дыхательной недостаточности, кровотечений и побочных реакций, вызванных инфекциями, у пациентов, получавших сорафениб дополнительно к химиотерапевтическим средствам, содержащим платину.

Предупреждения при отдельных заболеваниях

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ)

Врачу рекомендуется провести тщательную оценку прогноза для каждого пациента, учитывая максимальный размер патологических изменений (см. раздел «Фармакологические свойства»), связанные с заболеванием симптомы (см. раздел «Фармакологические свойства») и скорость прогрессирования перед началом терапии. Выявление подозреваемых побочных реакций может потребовать временного прекращения применения или снижения дозы сорафениба. В ходе исследования (см. раздел «Фармакологические свойства») 37 % пациентов прекратили применение и 35 % имели снижение дозировки в первом цикле терапии сорафенибом. Снижение дозы было частично успешным для облегчения побочных реакций. Поэтому рекомендуется проведение повторной оценки соотношения польза/риск сорафениба, учитывая противоопухолевую активность и переносимость.

Кровотечения при ДРЩЖ

Пациентам с ДРЩЖ перед началом терапии сорафенибом следует провести локализованную терапию трахеальной, бронхиальной и эзофагеальной инфильтрации из-за потенциального риска развития кровотечения.

Гипокальциемия при ДРЩЖ

При применении сорафениба пациентам с ДРЩЖ рекомендовано тщательное наблюдение уровней кальция в крови. В ходе клинических исследований гипокальциемия наблюдалась чаще всего и наиболее тяжело у пациентов с ДРЩЖ, особенно у пациентов с гипопаратиреозом в анамнезе по сравнению с пациентами с почечно-клеточным или гепатоцеллюлярным раком. Гипокальциемия III и IV степени наблюдалась у 6,8 % и 3,4 % пациентов с ДРЩЖ, получавших терапию сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжёлую гипокальциемию следует корректировать для предотвращения осложнений, таких как удлинение интервала QT или пируэтной тахикардии (torsade de pointes) (см. подраздел «Удлинение интервала QT»).

Супрессия тиреотропного гормона при ДРЩЖ

В ходе исследования у пациентов, получавших терапию сорафенибом, начальный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) был менее 0,5 мЕд/л. У пациентов с ДРЩЖ, получающих терапию сорафенибом, рекомендуется осуществлять контроль уровня ТТГ.

Почечно-клеточный рак

Пациенты с высоким риском согласно прогностической группе Мемориального онкологического центра Слоана–Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) не были включены в фазу III клинического исследования почечно-клеточного рака (исследование 1 в разделе «Фармакологические свойства»), и соотношение польза/риск сорафениба для этой группы пациентов не оценивалось.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на миллилитр, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Отсутствуют данные по применению сорафениба у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая развитие мальформаций (см. раздел «Фармакологические свойства»). В ходе исследований на крысах сорафениб и его метаболиты проникали через плаценту; ожидается, что сорафениб оказывает вредное воздействие на плод.

Сорафениб не следует применять в период беременности, кроме случаев явной необходимости и после тщательной оценки потребностей матери и рисков для плода.

Женщины репродуктивного возраста должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии сорафенибом.

Лактация. Неизвестно, экскретируется ли сорафениб в грудное молоко человека. В ходе исследований на животных сорафениб и/или его метаболиты экскретировались в молоко. Поскольку сорафениб может негативно влиять на рост и развитие младенцев (см. раздел «Фармакологические свойства»), следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания во время терапии сорафенибом.

Фертильность. Результаты исследований на животных указывают на то, что сорафениб может снижать фертильность у женщин и мужчин (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Контрацепция

Женщины. Применение лекарственного средства Нексавар® может вызвать вредное воздействие на плод при применении беременными женщинами. Женщины репродуктивного возраста должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом и в течение 6 месяцев после применения последней дозы лекарственного средства Нексавар®.

Мужчины. На основании данных генотоксичности и данных репродуктивных исследований на животных, мужчины, партнёрши которых являются женщинами репродуктивного возраста или беременными, должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом и в течение 3 месяцев после применения последней дозы лекарственного средства Нексавар®.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводилось изучение влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. О случаях влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не сообщалось.

Способ применения и дозы

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт противоопухолевой терапии.

Дозировка

Рекомендуемая суточная доза соединения для взрослых составляет 400 мг (2 таблетки по 200 мг) 2 раза в сутки (эквивалентно общей суточной дозе 800 мг).

Курс лечения должен продолжаться до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата, либо до возникновения тяжелых токсических реакций.

Коррекция дозировки

При появлении подозрительных побочных реакций может потребоваться временное прекращение терапии или снижение дозы соединения.

В случае необходимости снижения дозы в ходе терапии ГКЦ и НКР доза препарата Нексавар® может быть снижена до 2 таблеток по 200 мг соединения 1 раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Если необходимо снижение дозы в ходе терапии ДРЩЗ, доза препарата Нексавар® может быть снижена до 600 мг соединения в сутки с разделенным применением (2 таблетки по 200 мг и 1 таблетка по 200 мг с интервалом между приемами 12 часов).

Если требуется дальнейшее снижение дозы, доза препарата Нексавар® может быть снижена до 400 мг соединения в сутки с разделенным применением (2 таблетки по 200 мг с интервалом между приемами 12 часов). При необходимости возможно дальнейшее снижение дозы до 1 таблетки по 200 мг в сутки. После улучшения негематологических побочных реакций дозу препарата Нексавар® можно увеличивать.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста (пациенты в возрасте от 65 лет) не требуется.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности не требуется. Отсутствуют данные для пациентов, нуждающихся в диализе (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Рекомендуется проводить мониторинг водно-электролитного баланса у пациентов с дисфункцией почек.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью класса А или В (легкой или умеренной степени) по классификации Чайлда–Пью не требуется. Отсутствуют данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С (тяжелой степени) по классификации Чайлда–Пью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Способ применения

Для перорального применения.

Рекомендуется принимать соединение натощак или вместе с пищей с низким/умеренным содержанием жира. Если пациент планирует прием пищи с высоким содержанием жира, таблетку соединения следует принимать не менее чем за 1 час до еды или не ранее чем через 2 часа после еды. Таблетку следует запивать стаканом воды.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Нексавар® детям не установлена. Данные отсутствуют.

Передозировка

Специфической терапии при передозировке соединением не существует.

Наиболее высокая доза соединения, изучавшаяся в клинических исследованиях, составляла 800 мг дважды в сутки. К побочным реакциям, наблюдавшимся при этой дозе, в основном относились диарея и кожные реакции. При подозрении на передозировку применение соединения следует прекратить и, при необходимости, назначить симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Наиболее важными серьезными побочными реакциями были инфаркт миокарда/ишемия, перфорации желудочно-кишечного тракта, лекарственный гепатит, кровотечения, артериальная гипертензия/гипертонический криз.

Наиболее частыми побочными реакциями были диарея, утомляемость, инфекционные заболевания, алопеция, ладонно-подошвенный синдром (соответствует синдрому ладонно-подошвенной эритродизестезии согласно классификации MedDRA) и высыпания.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе многоцентровых клинических исследований или в пострегистрационный период, приведены в таблице 2 по системам органов (согласно классификации MedDRA) и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным).

В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.

Таблица 2. Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе многоцентровых клинических исследований или в пострегистрационный период

* Побочные реакции могут иметь угрожающие жизни или летальные последствия. Такие явления наблюдались редко или с более низкой частотой, чем редко.

** Пальмарно-подошвенный синдром соответствует синдрому пальмарной-подошвенной эритродизестезии по классификации MedDRA.

° Наблюдалось в пострегистрационный период.

Описание отдельных побочных реакций

Застойная сердечная недостаточность

В ходе клинических исследований о застойной сердечной недостаточности сообщалось как о побочной реакции у 1,9 % пациентов, получавших терапию сорafenибом (N=2276). В ходе исследования 11213 (НКР) побочные реакции, указывающие на застойную сердечную недостаточность, наблюдались у 1,7 % пациентов, получавших терапию сорafenибом, и у 0,7 % пациентов, получавших плацебо. В ходе исследования 100554 (ГЦК) такие побочные реакции наблюдались у 0,99 % пациентов, получавших терапию сорafenибом, и у 1,1 % пациентов, получавших плацебо.

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

В ходе клинических исследований отдельные побочные реакции, такие как пальмарно-подошвенный синдром, диарея, алопеция, снижение массы тела, артериальная гипертензия, гипокальциемия и кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, наблюдались с более высокой частотой у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы по сравнению с пациентами с почечно-клеточным раком или гепатоцеллюлярной карциномой.

Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ГЦК (исследование 3) и НКР (исследование 1)

Очень часто наблюдалось повышение уровня липазы и амилазы. Повышение уровня амилазы III и IV степени по СТСАЕ наблюдали у 11 % и 9 % пациентов группы применения сорafenиба в исследовании 1 (НКР) и исследовании 3 (ГЦК) по сравнению с 7 % и 9 % пациентов группы плацебо. Повышение уровня амилазы III и IV степени по СТСАЕ наблюдали у 1 % и 2 % пациентов группы применения сорafenиба в исследовании 1 и исследовании 3 по сравнению с 3 % пациентов группы плацебо. Панкреатит отмечали у 2 из 451 пациента, получавших сорafenиб (IV степень по классификации СТСАЕ) в исследовании 1, у 1 из 279 пациентов, получавших сорafenиб в исследовании 3 (II степень по СТСАЕ), и у 1 из 451 пациента группы плацебо в исследовании 1 (II степень по СТСАЕ).

Гипофосфатемия была очень частым нарушением и наблюдалась у 45 % и 35 % пациентов на фоне терапии сорafenибом по сравнению с 12 % и 11 % пациентов, получавших плацебо, в исследовании 1 и исследовании 3. Гипофосфатемия III степени по СТСАЕ (1–2 мг/дл) в исследовании 1 возникала у 13 % пациентов группы применения сорafenиба и у 3 % пациентов группы плацебо, в исследовании 3 — у 11 % пациентов группы применения сорafenиба и у 2 % пациентов группы плацебо. Случаев гипофосфатемии IV степени по СТСАЕ (<1 мг/дл) не зарегистрировано ни в группе применения сорafenиба, ни в группе плацебо в исследовании 1. В исследовании 3 зарегистрирован один случай в группе плацебо. Механизм развития гипофосфатемии, связанной с применением сорafenиба, неизвестен.

У ≥ 5 % пациентов группы применения сорafenиба отмечались лимфопения и нейтропения III или IV степени по СТСАЕ.

Гипокалиемия наблюдалась у 12 % и 26,5 % пациентов группы применения сорafenиба по сравнению с 7,5 % и 14,8 % пациентов, получавших плацебо, в исследовании 1 и исследовании 3. В большинстве случаев гипокалиемия имела лёгкий характер (I и II степени по СТСАЕ). Гипокалиемия III степени (6,0–7,0 мг/дл) отмечалась у 1,1 % и 1,8 % пациентов группы применения сорafenиба и у 0,2 % и 1,1 % пациентов группы плацебо. Гипокалиемия IV степени (< 6,0 мг/дл) отмечалась у 1,1 % и 0,4 % пациентов группы применения сорafenиба и у 0,5 % и 0 % пациентов группы плацебо в исследовании 1 и исследовании 3. Механизм развития гипокалиемии, связанной с применением сорafeniба, неизвестен.

В исследовании 1 и исследовании 3 наблюдалось снижение уровня калия у 5,4 % и 9,5 % пациентов группы применения сорafenиба и у 0,7 % и 5,9 % пациентов группы плацебо. В большинстве случаев гипокалиемия имела лёгкий характер (I степень по СТСАЕ). В этих исследованиях гипокалиемия III степени отмечалась у 1,1 % и 0,4 % пациентов группы применения сорafeniба и у 0,2 % и 0,7 % пациентов группы плацебо. Сообщений о случаях гипокалиемии IV степени отсутствуют.

Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ДРЩЖ (исследование 5)

Гипокалиемия наблюдалась у 35,7 % пациентов группы применения сорafeniба по сравнению с 11,0 % пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев гипокалиемия имела лёгкий характер. Гипокалиемия III степени отмечалась у 6,8 % пациентов группы применения сорafeniба и у 1,9 %. Гипокалиемия IV степени отмечалась у 3,4 % пациентов группы применения сорafeniба и у 1,0 % пациентов группы плацебо. Другие клинически значимые отклонения от нормы результатов лабораторных исследований, наблюдавшиеся в исследовании 5, приведены в таблице 3.

Таблица 3. Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ДРЩЖ (исследование 5)

*Общие терминологические критерии нежелательных явлений (СТСАЕ), версия 3.0.

** Механизм развития гипофосфатемии, связанной с применением сорафениба, неизвестен.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях в период пострегистрационного наблюдения является очень важным. Это позволяет осуществлять контроль соотношения польза/риск применения лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о предполагаемых побочных реакциях.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 200 мг. По 28 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.