Nexavar®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU NEXAVAR® (NEXAVAR®)

Skład:

substancja czynna: sorafenib;

1 tabletka zawiera sorafenibu tozylanu 274 mg (co odpowiada 200 mg sorafenibu);

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy, hipromeloza, stearynian magnezu, sodowy laurylosiarczan, makrogol 3350, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe tabletki czerwone z oznaczeniem na stronie górnej „200” oraz oznaczeniem na stronie dolnej w postaci „krzyża Bayera” lub okrągłe, podwójnie wypukłe z fasetą tabletka powlekana, czerwona, z oznaczeniem na stronie górnej „200” oraz oznaczeniem na stronie dolnej: w postaci „krzyża Bayera”.

Grupa farmakoterapeutyczna. Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinaz białkowych.

Kod ATX L01EX02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Sorafenib jest wielopostaciowym inhibitorem kinaz i wykazuje działanie antyproliferacyjne oraz antyangiogenne in vitro oraz in vivo.

Mechanizm działania i wpływ farmakodynamiczny

Kliniczna skuteczność

Bezpieczeństwo i skuteczność sorafenibu badano u pacjentów z rakiem komórek wątrobowych (HCC), rakiem komórkowym nerek (RKN) oraz zróżnicowanym rakiem tarczycy (DRT).

Rak komórek wątrobowych

Badanie 3 (badanie 100554) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniem fazy III z udziałem 602 pacjentów z rakiem komórek wątrobowych. Dane demograficzne i cechy choroby były porównywalne w grupach leczonych sorafenibem i placebo według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (status 0: 54 % kontra 54 %; status 1: 38 % kontra 39 %; status 2: 8 % kontra 7 %), według stopni TNM (stopień I: <1 % kontra <1 %; stopień II: 10,4 % kontra 8,3 %; stopień III: 37,8 % kontra 43,6 %; stopień IV: 50,8 % kontra 46,9 %) oraz według stopni BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stage) (stopień B: 18,1 % kontra 16,8 %; stopień C: 81,6 % kontra 83,2 %; stopień D: < 1 % kontra 0 %).

Badanie zostało zakończone po osiągnięciu kryteriów potwierdzających skuteczność w ramach zaplanowanego analizy pośredniej przeżycia całkowitego (PC). Wyniki tego badania wykazały istotną statystycznie korzyść z zastosowania sorafenibu w porównaniu do placebo w zakresie przeżycia całkowitego (względne ryzyko – 0,69; p = 0,00058, patrz tabela 1). Dostępne dane z tego badania dotyczące pacjentów z niewydolnością wątroby klasy B według klasyfikacji Childa-Pugha są ograniczone; do badania zakwalifikowano tylko jednego pacjenta z niewydolnością wątroby klasy C według klasyfikacji Childa-Pugha.

Tabela 1. Wyniki badania 3 (badanie 100554) w raku komórek wątrobowych

CI – przedział ufności.

HR – stosunek ryzyka, sorafenib/placebo.

* Zastratifikowany test log-rank (dla pośredniej analizy przeżycia, jednostronny kryterium wczesnego zakończenia badania alfa=0,0077).

** Niezależna ocena radiologiczna.

W drugim (badanie 4), międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu fazy III, w którym wzięło udział 226 pacjentów z postępującym rakiem komórkowym wątroby (HCC), oceniano korzyści kliniczne sorafenibu. Badanie to, prowadzone w Chinach, Korei i na Tajwanie, potwierdziło wnioski z badania 3 dotyczące pozytywnego profilu korzyści/ryzyka stosowania sorafenibu (HR (OS): 0,68; p = 0,01414).

W obu badaniach (3 i 4) stwierdzono statystycznie istotną przewagę stosowania sorafenibu w porównaniu z placebo w zakresie OS, co potwierdzono za pomocą wcześniej określonych czynników stratyfikacyjnych (status ECOG, obecność lub brak makroskopowych inwazji naczyniowych i/lub przerzutów pozawątrobowych). Dane analizy podgrupowej sugerują, że pacjenci z odległymi przerzutami na etapie włączenia do badania uzyskiwali mniejszy efekt terapeutyczny.

Rak komórkowy nerek

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Nexavar® w leczeniu rozsianego raka komórkowego nerek (RKN) oceniano w dwóch badaniach klinicznych:

Badanie 1 (badanie 11213) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniem fazy III z udziałem 903 pacjentów. Do badania włączono wyłącznie pacjentów z RKN o niskim lub średnim ryzyku według klasyfikacji MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Głównymi punktami końcowymi były OS i PFS.

Około połowa pacjentów miała status 0 według skali ECOG, a połowa znajdowała się w grupie o niskim ryzyku według klasyfikacji MSKCC. PFS oceniano za pomocą ślepej, niezależnej oceny radiologicznej z wykorzystaniem kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). PFS oceniono na podstawie 342 zdarzeń u 769 pacjentów. Średni czas PFS wyniósł 167 dni u pacjentów randomizowanych do grupy sorafenibu w porównaniu do 84 dni u pacjentów z grupy placebo (HR = 0,44; 95 % CI: 0,35–0,55; p < 0,000001). Wiek, przewidywany stopień ryzyka MSKCC, status ECOG oraz wcześniejsza terapia nie wpływały na efekt leczenia.

Pośrednią analizę OS (druga pośrednia analiza) przeprowadzono po 367 przypadkach zgonu u 903 pacjentów. Nominalna wartość alfa dla tej analizy wynosiła 0,0094. Mediana przeżycia wyniosła 19,3 miesiąca u pacjentów randomizowanych do grupy sorafenibu w porównaniu do 15,9 miesiąca u pacjentów z grupy placebo (HR = 0,77; 95% CI: 0,63–0,95; p = 0,015). W momencie tej analizy około 200 pacjentów przeszło z grupy placebo do otwartej terapii sorafenibem.

Badanie 2 prowadzono jako badanie fazy II oceniające zaprzestanie terapii u pacjentów z przerzutowymi nowotworami złośliwymi, w tym rakiem komórkowym nerek. Pacjentów z potwierdzoną chorobą, którzy otrzymywali terapię sorafenibem, randomizowano do grupy placebo lub kontynuowano terapię sorafenibem. Przeżycie bez postępu (PFS) z RKN było istotnie dłuższe w grupie sorafenibu (163 dni) niż w grupie placebo (41 dni) (p = 0,0001; HR = 0,29).

Rak różniczkowany tarczycy

Badanie 5 (badanie 14295) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniem fazy III z udziałem 417 pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym, postępującym, opornym na leczenie radioaktywnym jodem (RAI) rakiem różniczkowanym tarczycy (DTC). Głównym kryterium oceny był PFS według niezależnej oceny radiologicznej z wykorzystaniem kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Dodatkowe wskaźniki skuteczności obejmowały OS, wskaźnik odpowiedzi nowotworowej i czas trwania odpowiedzi nowotworowej. Po postępie choroby pacjenci mieli możliwość przejścia na otwartą terapię sorafenibem.

Wszyscy pacjenci mieli aktywnie postępującą chorobę, zdefiniowaną jako postęp w ciągu 14 miesięcy od włączenia do badania, oraz mieli RAI-oporny DTC. Oporność na leczenie RAI definiowano jako brak wychwytu jodu w badaniu scyntygraficznym, lub dawkę RAI ≥ 22,2 GBq, lub postęp po leczeniu RAI w ciągu 16 miesięcy od włączenia, lub po każdej dwóch terapiach RAI przeprowadzonych w odstępie 16 miesięcy.

Wstępne dane demograficzne i charakterystyka choroby były porównywalne w obu grupach terapeutycznych. Przerzuty występowały w płucach u 86 %, w węzłach chłonnych u 51 % i w kościach u 27 %. Średnia skumulowana aktywność terapii RAI przeprowadzonej przed włączeniem do badania wyniosła 14,8 GBq. 56,8 % pacjentów w populacji badawczej miało raka brodawkowatego, 25,4 % – grudkowatego i 9,6 % – słabo zróżnicowanego.

Mediana PFS wyniosła 10,8 miesiąca w grupie sorafenibu w porównaniu do 5,8 miesiąca w grupie placebo (HR = 0,587; CI: 0,454; 0,758; p<0,0001). Wpływ sorafenibu na wskaźnik PFS nie zależał od regionu geograficznego, wieku pacjenta poniżej lub powyżej 60 lat, płci, podtypu histologicznego oraz obecności lub braku przerzutów do kości.

Zgodnie z analizą OS przeprowadzoną 9 miesięcy po zakończeniu zbierania danych do ostatecznej analizy PFS, nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w ogólnych wskaźnikach przeżycia w obu grupach terapeutycznych (HR = 0,884; 95% CI: 0,633; 1,236; wartość p 0,236). Mediana OS nie została osiągnięta dla sorafenibu i wyniosła 36,5 miesiąca dla placebo. 157 (75 %) pacjentów randomizowanych do grupy kontrolnej przeszło na otwartą terapię sorafenibem, a w grupie otrzymującej sorafenib, otwartą terapię rozpoczęło 61 pacjentów (30 %).

Średni czas trwania terapii w okresie podwójnie ślepych wyniósł 46 tygodni (zakres 0,3–135) dla pacjentów otrzymujących sorafenib i 28 tygodni (zakres 1,7–132) dla pacjentów otrzymujących placebo.

Zgodnie z RECIST nie zaobserwowano pełnej odpowiedzi (CR). Ogólna częstość odpowiedzi [CR + częściowa odpowiedź (PR)] według niezależnej oceny radiologicznej była wyższa w grupie sorafenibu (24 pacjentów; 12,2 %) w porównaniu z grupą placebo (1 pacjent; 0,5 %), jednostronna wartość p<0,0001. Średni czas trwania odpowiedzi wyniósł 309 dni (95 % CI: 226; 505 dni) u pacjentów stosujących sorafenib, którzy osiągnęli częściową odpowiedź.

Retrospektywna analiza podgrupowa maksymalnego rozmiaru guza świadczyła na korzyść wpływu terapeutycznego sorafenibu na wskaźnik PFS w porównaniu z placebo u pacjentów z maksymalnym rozmiarem guza ≥1,5 cm [HR 0,54 (95 % CI: 0,41–0,71)], podczas gdy niższy wpływ ilościowy zaobserwowano u pacjentów z maksymalnym rozmiarem guza <1,5 cm [HR 0,87 (95 % CI: 0,40–1,89)].

Retrospektywna analiza podgrupowa objawów raka tarczycy na etapie włączenia świadczyła na korzyść wpływu terapeutycznego sorafenibu na wskaźnik PFS w porównaniu z placebo u pacjentów z wykrytymi objawami lub bez wykrytych objawów. HR wskaźnika PFS wyniósł 0,39 (95 % CI: 0,21–0,72) dla pacjentów z wykrytymi objawami na etapie włączenia i 0,60 (95 % CI: 0,45–0,81) dla pacjentów bez wykrytych objawów na etapie włączenia.

Wydłużenie interwału QT

W trakcie badania właściwości farmakologicznych w użyciu klinicznym, pomiar QT/QTc rejestrowano u 31 pacjentów na etapie włączenia (wcześniejsze leczenie) oraz po terapii. Po jednym 28-dniowym cyklu leczenia przy maksymalnej stężeniu sorafenibu, QTcB wydłużył się o 4±9 ms, a QTcF o 9±18 ms w porównaniu z placebo na etapie włączenia. Nie zaobserwowano QTcB ani QTcF >500 ms podczas monitorowania EKG po leczeniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Pacjenci pediatryczni

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedłożenia wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dziecięcej z rakiem nerek i rakiem komórkowym nerek (z wyjątkiem neuroblastoma, nefroblastomatozy, mięsaka jasnokomórkowego, nerkowej mięsakomę mezoblastyczną, nerkowego raka rdzeniowego i guza rhabdoidowego nerek) oraz z rakiem wątrobowokomórkowym i rakiem przewodów żółciowych (z wyjątkiem hepatoblastoma) i z rakiem różniczkowanym tarczycy (w celu zapoznania się z informacjami dotyczącymi stosowania u dzieci, patrz sekcja „Dzieci”).

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu tabletek sorafenibu jego średnia względna biodostępność wynosi 38–49 % w porównaniu z roztworem do doustnego stosowania. Absolutna biodostępność nie jest znana.

Po doustnym podaniu maksymalne stężenia sorafenibu w osoczu osiągane są po około 3 godzinach. Stosowanie z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu powoduje obniżenie wchłaniania o 30 % w porównaniu z podaniem na czczo.

Średnie wartości Cmax i AUC wzrastają w sposób subproporcjonalny przy dawkach powyżej 400 mg podawanych doustnie dwa razy dziennie. Wiązanie z białkami osocza in vitro wynosi 99,5%.

Wielokrotne podawanie sorafenibu przez 7 dni w porównaniu z podaniem jednorazowym prowadzi do jego akumulacji w 2,5–7 razy. Stężenia stacjonarne sorafenibu w osoczu osiągane są w ciągu 7 dni jego stosowania, przy czym stosunek stężenia szczytowego do najniższego stężenia jest mniejszy niż 2.

Ocenę stężenia stacjonarnego sorafenibu po podaniu leku Nexavar® w dawce 400 mg 2 razy dziennie przeprowadzono u pacjentów z DTC, RKN i HCC. Średnie stężenie stacjonarne u chorych z DTC było 1,8 razy wyższe niż u pacjentów z HCC i 2,3 razy wyższe niż u chorych z RKN. Przyczyna zwiększonego stężenia sorafenibu u pacjentów z DTC nie jest znana.

Metabolizm i wydalanie

Okres półtrwania sorafenibu wynosi około 25–48 godzin. Sorafenib ulega głównie metabolizmowi oksydacyjnemu w wątrobie z udziałem CYP3A4 oraz glukuronidacji z udziałem UGT1A9. Koniugaty sorafenibu mogą ulegać rozszczepieniu w przewodzie pokarmowym przez mikroorganizmy o aktywności glukuronidazowej, co sprzyja ponownej resorpcji niekoniugowanej substancji czynnej. Jednoczesne stosowanie z neomycyną wskazuje na interakcję w ramach tego procesu i obniżenie średniej biodostępności sorafenibu o 54 %.

W stanie równowagi około 70–85 % pochodnych sorafenibu krążących w osoczu stanowi niezmieniony sorafenib. Zidentyfikowano osiem metabolitów sorafenibu, z których pięć wykryto w osoczu. Głównym metabolitem sorafenibu w osoczu krwi jest N-tlenek pirydyny, który in vitro wykazuje aktywność porównywalną do sorafenibu. W stanie równowagi metabolit ten stanowi około 9–16 % wszystkich krążących metabolitów.

Po doustnym podaniu roztworu sorafenibu w dawce 100 mg, 96 % dawki wydalone zostało w ciągu 14 dni, z czego 77 % dawki wydano z kałem, a 19 % z moczem w postaci glukuronidowanych metabolitów. Niezmieniony sorafenib, stanowiący 51 % dawki, wykryto w stolcu, ale nie w moczu, co wskazuje, że wydalanie niezmienionej substancji czynnej z żółcią może przyczyniać się do eliminacji sorafenibu.

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Analiza danych demograficznych wskazuje, że nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku w zależności od wieku (do 65 roku życia) lub płci pacjentów.

Pacjenci pediatryczni

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki sorafenibu u pacjentów pediatrycznych.

Przynależność rasowa

Brak istotnych różnic klinicznie w farmakokinetyce między przedstawicielami rasy kaukaskiej i mongolskiej.

Niewydolność nerek

W czterech badaniach fazy I ekspozycja stacjonarna sorafenibu była podobna u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim lub średnim stopniu oraz u pacjentów z normalną czynnością nerek. W trakcie badania właściwości farmakologicznych w użyciu klinicznym (pojedyncza dawka sorafenibu 400 mg) nie zaobserwowano związku między rozkładem sorafenibu a czynnością nerek u pacjentów z normalną czynnością nerek, z niewydolnością nerek o lekkim, średnim i ciężkim stopniu. Brak danych dla pacjentów wymagających dializy.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy A lub B (lekki lub średni stopień) według klasyfikacji Childa-Pugha wartości ekspozycji były porównywalne i mieściły się w zakresach obserwowanych u pacjentów bez niewydolności wątroby. Farmakokinetyka (PK) sorafenibu u pacjentów bez HCC z niewydolnością wątroby klasy A lub B była podobna do PK u zdrowych ochotników. Brak danych dotyczących pacjentów z niewydolnością wątroby klasy C (ciężki stopień) według klasyfikacji Childa-Pugha. Sorafenib jest głównie wydalany przez wątrobę, dlatego ekspozycja może wzrastać u tej grupy pacjentów.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Uzyskano pozytywne wyniki testu klastogennego w systemie testowym komórek ssaków in vitro (Chinese Hamster Ovaries), gdzie zaobserwowano aktywność metaboliczną. Sorafenib nie wykazał działania mutagennego w teście Ames’a oraz w systemie testowym in vivo (Mouse Micronucleus Assay). Produkt pośredni syntezy sorafenibu, obecny również w składzie substancji czynnej w niewielkich ilościach (< 0,15%), wykazał pozytywny wynik w bakteryjnym teście mutagennym in vitro (test Ames’a).

Badania kancerogenności sorafenibu nie przeprowadzono.

Nie przeprowadzono oddzielnych badań przedklinicznych wpływu sorafenibu na płodność. Można jednak oczekiwać niepożądanych efektów na płodność mężczyzn i kobiet, ponieważ wyniki badań stosowania powtarzanych dawek u zwierząt wykazały zmiany w męskich i żeńskich narządach rozrodczych przy ekspozycji niższej niż oczekiwana ekspozycja kliniczna (na podstawie wartości AUC). Typowe zmiany u szczurów to oznaki degeneracji i opóźnienia jąder, przyległych do jąder, gruczołu krokowego i pęcherzyków nasieniowych. U samic szczurów stwierdzono centralny nekroz ciałka żółtego (Corpus luteum) oraz zaburzenia tworzenia folikuli w jajnikach. U psów stwierdzono degenerację jąder i oligospermię.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Rak komórkowy nerek (RKN).

Nexavar® stosuje się w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem komórkowym nerek, którzy wcześniej otrzymywali leczenie interferonem alfa lub interleukiną-2 lub u których nie wskazane jest takie leczenie.

Rak komórkowy wątroby (HCC).

Nexavar® stosuje się w leczeniu pacjentów z rakiem komórkowym wątroby.

Rak różniczkowany tarczycy (DTC).

Nexavar® stosuje się w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym, postępującym, różnicowanym rakiem tarczycy (papilarnym/folikularnym/komórek Hurthle’a), opornym na leczenie radioaktywnym jodem.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na sorafenib lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku.

Lek jest przeciwwskazany przy jednoczesnym stosowaniu z karboplatyną i paklitakselem u chorych na raka płaskokomórkowego płuc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Induktory enzymów metabolizujących

Stosowanie ryfampicyny przez 5 dni przed podaniem pojedynczej dawki sorafenibu spowodowało średnie zmniejszenie AUC sorafenibu o 37%. Inne induktory cytochromu CYP3A4 i/lub glukuronidacji (np. leki zawierające ekstrakt z zieleńca, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i deksametazon) mogą również zwiększać metabolizm sorafenibu i odpowiednio obniżać jego stężenia.

Inhibitory cytochromu CYP3A4

Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany raz dziennie przez 7 dni zdrowym ochotnikom, nie zmienił średniego wskaźnika AUC po pojedynczej dawce 50 mg sorafenibu. Dane te wskazują, że klinicznie istotne interakcje sorafenibu z inhibitorami CYP3A4 są mało prawdopodobne.

Substraty CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9

Sorafenib in vitro hamuje CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 z porównywalną intensywnością. Jednak w badaniach klinicznych farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie sorafenibu 400 mg dwa razy dziennie razem z cyklofosfamidem, substratem CYP2B6, lub paklitakselem, substratem CYP2C8, nie wykazało klinicznie istotnego hamowania. Dane te wskazują, że sorafenib stosowany w zalecanej dawce 400 mg dwa razy dziennie nie jest inhibitorem in vivo CYP2B6 ani CYP2C8.

Ponadto jednoczesne stosowanie sorafenibu i warfaryny (substrat CYP2C9) nie spowodowało zmiany średnich wartości czasu protrombinowego/stosunku międzynarodowego (INR) w porównaniu z placebo. Dlatego można oczekiwać niskiego ryzyka klinicznie istotnego hamowania in vivo substratów CYP2C9 przez sorafenib. Niemniej jednak u wszystkich pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą warfaryną lub fenprokumonem zaleca się regularne oznaczanie INR (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Substraty CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19

Jednoczesne stosowanie sorafenibu z midazolamem, dekstrometorfanem lub omeprazolem, które są substratami cytochromu CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, nie wpływało na ekspozycję tych leków. Wskazuje to, że sorafenib nie jest ani inhibitorem, ani induktorem tych izoenzymów cytochromu P450. Dlatego klinicznie istotne interakcje sorafenibu z substratami tych enzymów są mało prawdopodobne.

Substraty UGT1A1 i UGT1A9

In vitro sorafenib hamuje glukuronidację poprzez wpływ na substraty UGT1A1 i UGT1A9. Kliniczne znaczenie tych danych jest obecnie nieznane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

In vitro badania indukcji enzymów CYP

Aktywność CYP1A2 i CYP3A4 nie zmieniła się po leczeniu hodowanymi ludzkimi hepatocytami z sorafenibem; mało prawdopodobne, że sorafenib jest induktorem CYP1A2 i CYP3A4.

Substraty białka P-glikoproteiny

In vitro sorafenib hamuje białko transportowe P-glikoproteinę. Nie można wykluczyć podwyższonych stężeń w osoczu substratów P-glikoproteiny, takich jak cyklosporyna, digoksyna, przy jednoczesnym stosowaniu sorafenibu.

Kombinacja z innymi lekami przeciwnowotworowymi

W trakcie badań klinicznych sorafenib stosowano razem z różnymi lekami przeciwnowotworowymi, w tym gemcytabiną, cisplatyną, oksaliplatyną, paklitakselem, karboplatyną, kapacytabiną, doksorubicyną, irynotekanem, doksotakselem, cyklofosfamidem w standardowym schemacie dawkowania. Sorafenib nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny, cisplatyny, karboplatyny, oksaliplatyny ani cyklofosfamidu.

Paklitaksel/karboplatyna

• Stosowanie paklitakselu (225 mg/m²) i karboplatyny (AUC = 6) z sorafenibem (≤ 400 mg dwa razy dziennie) z trzydniową przerwą w dawkowaniu sorafenibu (dwa dni przed i w dniu podania paklitakselu/karboplatyny) nie powodowało istotnego wpływu na farmakokinetykę paklitakselu.
• Jednoczesne stosowanie paklitakselu (225 mg/m² raz na trzy tygodnie) i karboplatyny (AUC = 6) z sorafenibem (≤ 400 mg dwa razy dziennie bez przerwy w dawkowaniu sorafenibu) powodowało wzrost ekspozycji sorafenibu o 47%, paklitakselu o 29% oraz 6-OH paklitakselu o 50%. Nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę karboplatyny.

Wskazane dane wskazują na brak konieczności korekty dawki paklitakselu i karboplatyny przy jednoczesnym stosowaniu z sorafenibem z trzydniową przerwą w dawkowaniu sorafenibu (dwa dni przed i w dniu podania paklitakselu/karboplatyny). Kliniczne znaczenie wzrostu ekspozycji sorafenibu i paklitakselu przy jednoczesnym stosowaniu sorafenibu bez przerwy w dawkowaniu jest nieznane.

Kapacytabina

Jednoczesne stosowanie kapacytabiny (750–1050 mg/m² dwa razy dziennie od dnia 1. do 14. co 21 dni) i sorafenibu (200 mg lub 400 mg dwa razy dziennie, ciągłe długotrwałe przyjmowanie) nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji sorafenibu, ale odnotowano wzrost ekspozycji kapacytabiny o 15–50% oraz wzrost ekspozycji 5-FU o 0–52%. Kliniczne znaczenie takiego niewielkiego/umiarkowanego wzrostu ekspozycji kapacytabiny i 5-FU przy jednoczesnym stosowaniu z sorafenibem jest obecnie nieznane.

Doksorubicyna/irynotekan

Jednoczesne stosowanie sorafenibu i doksorubicyny prowadziło do wzrostu AUC doksorubicyny o 21%. Przy jednoczesnym stosowaniu sorafenibu i irynotekanu, którego aktywny metabolit SN-38 jest dalej metabolizowany przy udziale UGT1A1, zaobserwowano wzrost AUC SN-38 o 67–120% oraz wzrost AUC irynotekanu o 26–42%. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest ostatecznie wyjaśnione (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Doksetaksel

Współrzędne stosowanie doksetakselu (75 lub 100 mg/m² raz dziennie co 21 dni) z sorafenibem (200 lub 400 mg dwa razy dziennie przez 19 dni z 21-dniowego cyklu leczenia, początek przyjmowania – drugi dzień cyklu), stosowanego z trzydniową przerwą podczas podawania doksetakselu, spowodowało wzrost AUC doksetakselu o 36–80% oraz wzrost maksymalnego stężenia w osoczu Cmax o 16–32%. Zaleca się ostrożne stosowanie sorafenibu razem z doksetakselem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Wpływ sorafenibu na inne leki

Neomycyna. Jednoczesne stosowanie neomycyny, niesystemowego leku przeciwbakteryjnego stosowanego do eliminacji flory przewodu pokarmowego, wpływa na obieg enterohepaticzny sorafenibu (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”) i prowadzi do obniżenia ekspozycji sorafenibu. U zdrowych ochotników stosujących 5-dniowy schemat neomycyny średnia ekspozycja sorafenibu była obniżona o 54%. Wpływ innych antybiotyków na farmakokinetykę sorafenibu nie był badany, ale prawdopodobnie zależy od ich zdolności do oddziaływania z mikroorganizmami o aktywności glukuronidazy.

Leki powodujące podwyższenie pH żołądka

Rozpuszczalność sorafenibu w wodzie zależy od pH – im wyższe pH, tym gorsza rozpuszczalność. Jednak inhibitor pompy protonowej omeprazol, podawany w dawce 40 mg raz dziennie przez 5 dni, nie powodował klinicznie istotnych zmian ekspozycji pojedynczej dawki sorafenibu. Korekta dawki leku Nexavar® nie jest wymagana.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Reakcje toksyczne na skórze

Najczęstsze niepożądane reakcje związane ze stosowaniem sorafenibu to reakcje skórne w okolicach kończyn (zespół dłoniowo-podeszwowy) oraz wysypka. W większości przypadków były one stopnia I i II według skali CTC (ogólne kryteria toksyczności) i pojawiały się głównie w ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia sorafenibem. W leczeniu toksycznych reakcji skórnych można stosować miejscową terapię objawową. W razie potrzeby należy tymczasowo wstrzymać leczenie i/lub dostosować dawkowanie sorafenibu lub, w przypadku ciężkich lub utrzymujących się reakcji skórnych, całkowicie odstawić terapię sorafenibem (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Wysokie ciśnienie tętnicze

U pacjentów leczonych sorafenibem obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia tętniczego. Nadciśnienie tętnicze miało zazwyczaj charakter łagodny lub umiarkowany, występowało na początku cyklu leczenia i poddawało się leczeniu standardowymi lekami przeciwhypertensyjnymi. Należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze i, w razie jego podwyższenia, podać leki przeciwhypertensyjne. W przypadkach rozwoju ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia tętniczego lub wystąpienia kryzysu nadciśnieniowego, mimo odpowiedniego leczenia przeciwhypertensyjnego, należy rozważyć tymczasowe lub całkowite wstrzymanie leczenia sorafenibem (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Aneurysmy i rozwarstwienie tętnic

Stosowanie inhibitorów VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego może sprzyjać powstawaniu aneurysmatów i/lub rozwarstwieniu tętnic. Przed rozpoczęciem stosowania leku Nexavar® należy dokładnie wziąć pod uwagę to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak nadciśnienie tętnicze lub aneurysmat w wywiadzie.

Hipoglikemia

U pacjentów leczonych sorafenibem obserwowano obniżenie poziomu glukozy we krwi, w niektórych przypadkach z objawami klinicznymi i koniecznością hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii należy tymczasowo wstrzymać leczenie sorafenibem. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować poziom glukozy we krwi w celu oceny potrzeby zmiany dawki leków przeciwcukrzycowych.

Krwawienia

U pacjentów leczonych sorafenibem obserwowano zwiększoną częstość występowania krwawień tętniczych. W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek krwawienia wymagającego interwencji medycznej, zaleca się rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia sorafenibem (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Izchemia i/lub zawał mięśnia sercowego

W randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu (Badanie 1) częstość występowania przypadków izchemii/zawału mięśnia sercowego związanych z leczeniem była wyższa w grupie leczonej sorafenibem (4,9%), w porównaniu z grupą placebo (0,4%). W badaniu 3 przypadki izchemii/zawału mięśnia sercowego występowały z częstością 2,7% w grupie leczonej sorafenibem, w porównaniu z 1,3% w grupie placebo. Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym lub niedawnym zawałem mięśnia sercowego byli wykluczeni z tych badań. W przypadku wystąpienia izchemii i/lub zawału mięśnia sercowego należy tymczasowo lub trwale wstrzymać leczenie sorafenibem (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Wydłużenie interwału QT

Sorafenib może powodować wydłużenie interwału QT/QTc (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”), co może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii komorowych. Sorafenib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wydłużonym interwałem QT lub u tych, u których może się on rozwinąć, np. u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego interwału QT, otrzymujących wysokie dawki kumulacyjne antybiotyków antracyklinowych, stosujących niektóre leki przeciwarhythmiczne lub inne leki znane z wydłużania interwału QT, oraz u pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, takimi jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. U pacjentów tych należy okresowo kontrolować stężenia elektrolitów w osoczu (magnez, potas, wapń).

Przebicia przewodu pokarmowego

O rzadkich przypadkach przebitego przewodu pokarmowego jako działania niepożądanego meldowano u mniej niż 1% pacjentów leczonych sorafenibem. W niektórych przypadkach nie były one związane z obecnością guza w jamie brzusznej. W przypadku wystąpienia przebitego przewodu pokarmowego należy odstawić terapię sorafenibem (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Zespół lizy guza (ZLG)

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek leku sorafenib meldowano przypadki ZLG, niektóre z nich miały charakter śmiertelny. Czynniki ryzyka rozwoju ZLG obejmują dużą objętość guza, istniejącą przewlekłą niewydolność nerek, oligurię, odwodnienie, hipotensję oraz kwasowy odczyn moczu. Pacjentów z takimi czynnikami należy dokładnie monitorować i niezwłocznie leczyć zgodnie z objawami klinicznymi, a także rozważyć możliwość profilaktycznej nawodnienia.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Brak danych dotyczących pacjentów z niewydolnością wątroby klasy C (ciężkiego stopnia) według klasyfikacji Childa-Pugha. Ekspozycja może być zwiększona u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ sorafenib jest głównie wydalany przez wątrobę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Właściwości farmakokinetyczne”).

Jednoczesne stosowanie z warfaryną

Podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i sorafenibu u niektórych pacjentów meldowano rzadkie przypadki krwawień lub podwyższenia międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). W przypadku jednoczesnego stosowania warfaryny i sorafenibu należy regularnie kontrolować czas protrombinowy, INR oraz obserwować kliniczne przypadki krwawień, jeśli wystąpią (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Reakcje niepożądane”).

Powikłania w gojeniu ran

Nie przeprowadzono oddzielnych badań dotyczących wpływu sorafenibu na gojenie ran. W przypadku planowania dużych zabiegów chirurgicznych zaleca się tymczasowe wstrzymanie terapii sorafenibem. Liczba klinicznych obserwacji dotyczących wznowienia przyjmowania sorafenibu po zabiegach chirurgicznych jest niewielka. Decyzja o wznowieniu terapii po dużych zabiegach chirurgicznych powinna opierać się na ocenie klinicznej okresu pooperacyjnego.

Pacjenci w wieku podeszłym

Meldowano przypadki niewydolności nerek. Należy monitorować funkcję nerek.

Interakcje lekowe

Zaleca się ostrożne stosowanie sorafenibu z substancjami metabolizowanymi/wydalanymi głównie za pomocą UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zaleca się ostrożne stosowanie sorafenibu i doksorubycyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie neomycyny lub innych antybiotyków, które powodują znaczne zaburzenie równowagi mikroflory przewodu pokarmowego, może prowadzić do obniżenia biodostępności sorafenibu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Przed rozpoczęciem leczenia antybiotykami należy wziąć pod uwagę ryzyko obniżenia stężenia sorafenibu.

Zwiększona śmiertelność była obserwowana u pacjentów z rakiem płaskokomórkowym płuc po stosowaniu sorafenibu w połączeniu z lekami chemioterapeutycznymi zawierającymi platynę. W dwóch randomizowanych badaniach u pacjentów z nieziarniastym rakiem płuc, w podgrupie pacjentów z rakiem płaskokomórkowym płuc, którzy otrzymywali sorafenib dodatkowo do terapii karboplatyną/paklitakselem, ogólny wskaźnik przeżycia wynosił HR 1,81 (95% CI 1,19; 2,74), a dodatkowo do terapii gemcytabinem/cysplatyną – 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Nie stwierdzono dominującego przyczyn śmiertelności, ale zaobserwowano zwiększoną częstość niewydolności oddechowej, krwawień oraz reakcji niepożądanych infekcyjnych u pacjentów leczonych sorafenibem w połączeniu z lekami chemioterapeutycznymi zawierającymi platynę.

Ostrzeżenia dotyczące poszczególnych chorób

Rak tarczycy typu zróżnicowanego (DTC)

Lekarz powinien przeprowadzić dokładną ocenę rokowania dla każdego pacjenta, biorąc pod uwagę maksymalny rozmiar zmian patologicznych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”), objawy związane z chorobą (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”) oraz tempo postępu choroby przed rozpoczęciem terapii. Badanie podejrzanych reakcji niepożądanych może wymagać tymczasowego wstrzymania stosowania lub zmniejszenia dawki sorafenibu. W trakcie badania (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”) 37% pacjentów odstawiło lek, a 35% wymagało zmniejszenia dawki w pierwszym cyklu terapii sorafenibem. Zmniejszenie dawki częściowo powiodło się w łagodzeniu reakcji niepożądanych. Dlatego zaleca się ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka sorafenibu, biorąc pod uwagę aktywność przeciwnowotworową i tolerancję leku.

Krwawienia przy DTC

Pacjentom z DTC przed rozpoczęciem terapii sorafenibem należy przeprowadzić terapię lokalną w przypadku infiltrowania tchawicy, oskrzeli i przełyku ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia.

Hipokalcemia przy DTC

Podczas stosowania sorafenibu u pacjentów z DTC zaleca się dokładne monitorowanie poziomu wapnia we krwi. W trakcie badań klinicznych hipokalcemia występowała najczęściej i najciężej u pacjentów z DTC, szczególnie u tych z hipoparatyreozą w wywiadzie, w porównaniu z pacjentami z rakiem komórkowym nerkowym lub hepatocelularnym. Hipokalcemia stopnia III i IV występowała u 6,8% i 3,4% pacjentów z DTC leczonych sorafenibem (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Ciężką hipokalcemię należy korygować w celu zapobiegania powikłaniom, takim jak wydłużenie interwału QT lub tachykardia typu torsade de pointes (patrz podsekcja „Wydłużenie interwału QT”).

Hamowanie hormonu tyreotropowego (TSH) przy DTC

W trakcie badania u pacjentów leczonych sorafenibem początkowy poziom hormonu tyreotropowego (TSH) był niższy niż 0,5 mIU/l. U pacjentów z DTC leczonych sorafenibem zaleca się kontrolowanie poziomu TSH.

Rak komórkowy nerkowy

Pacjenci z wysokim ryzykiem zgodnie z grupą prognostyczną Memorial Sloan Kettering Cancer Center nie byli włączani do badania klinicznego fazy III w raku komórkowym nerkowym (Badanie 1 w sekcji „Właściwości farmakologiczne”) i stosunek korzyści do ryzyka sorafenibu dla tej grupy pacjentów nie został oceniony.

Składniki pomocnicze

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na mililitr, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania sorafenibu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą, w tym rozwój wad rozwojowych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W badaniach na szczurach sorafenib i jego metabolity przenikały przez łożysko; oczekuje się, że sorafenib może szkodliwie wpływać na płód.

Sorafenibu nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków wyraźnej konieczności i po dokładnej ocenie potrzeb matki i ryzyka dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny wiedzieć o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas terapii sorafenibem.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy sorafenib wydzielany jest z mlekiem matki. W badaniach na zwierzętach sorafenib i/lub jego metabolity wydzielane były z mlekiem. Ponieważ sorafenib może negatywnie wpływać na wzrost i rozwój niemowląt (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”), należy rozważyć wstrzymanie karmienia piersią podczas terapii sorafenibem.

Fertilność. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że sorafenib może obniżać płodność u kobiet i mężczyzn (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Antykoncepcja

Kobiety. Stosowanie leku Nexavar® może powodować szkodliwy wpływ na płód, gdy jest stosowany u ciężarnych kobiet. Kobiety w wieku rozrodczym powinny wiedzieć o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas terapii lekiem oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku Nexavar®.

Mężczyźni. Na podstawie danych genotoksyczności oraz badań rozrodczych na zwierzętach, mężczyźni, których partnerki są kobietami w wieku rozrodczym lub ciężarne, powinni wiedzieć o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas terapii lekiem oraz przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki leku Nexavar®.

Sposób wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Nie przeprowadzono badań wpływu sorafenibu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Nie meldowano przypadków wpływu sorafenibu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w terapii przeciwnowotworowej.

Dawkowanie

Zalecana dawka dobową sorafenibu u dorosłych wynosi 400 mg (2 tabletki po 200 mg) 2 razy dziennie (równoważna całkowitej dawce dobowej 800 mg).

Leczenie powinno trwać tak długo, jak obserwuje się kliniczną skuteczność leku lub do wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych.

Korekta dawkowania

Ocenę podejrzewanych działań niepożądanych może wymagać tymczasowego przerwania terapii lub zmniejszenia dawki sorafenibu.

W razie potrzeby zmniejszenia dawki podczas terapii GKC i NKR dawkę leku Nexavar® można zmniejszyć do 2 tabletek po 200 mg sorafenibu 1 raz dziennie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Jeśli zmniejszenie dawki jest konieczne podczas terapii DRŻZ, dawkę leku Nexavar® można zmniejszyć do 600 mg sorafenibu dziennie z podziałem dawki (2 tabletki po 200 mg i 1 tabletka po 200 mg z odstępem 12 godzin między dawkami).

Jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki, dawkę leku Nexavar® można zmniejszyć do 400 mg sorafenibu dziennie z podziałem dawki (2 tabletki po 200 mg z odstępem 12 godzin między dawkami). W razie potrzeby możliwe jest dalsze zmniejszenie dawki do 1 tabletki 200 mg dziennie. Po poprawie niehematologicznych działań niepożądanych dawkę leku Nexavar® można zwiększyć.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku (pacjenci w wieku 65 lat i więcej).

Niewydolność nerek

Nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim, umiarkowanym i ciężkim nasileniu. Brak danych u pacjentów wymagających dializy (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Zaleca się monitorowanie bilansu płynów i elektrolitów u pacjentów z dysfunkcją nerek.

Niewydolność wątroby

Nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A lub B (lekki lub umiarkowany stopień) według klasyfikacji Childa-Purga. Brak danych dotyczących pacjentów z niewydolnością wątroby klasy C (ciężki stopień) według klasyfikacji Childa-Purga (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Właściwości farmakokinetyczne”).

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Zaleca się przyjmowanie sorafenibu na czczo lub z posiłkiem o niskiej/średniej zawartości tłuszczu. Jeśli pacjent zamierza spożyć posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu, tabletkę sorafenibu należy przyjąć co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Tabletkę należy popić szklanką wody.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Nexavar® u dzieci nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzna terapia w przypadku przedawkowania sorafenibu.

Najwyższa klinicznie badana dawka sorafenibu wynosiła 800 mg dwa razy dziennie. Do działań niepożądanych obserwowanych przy tej dawce należały głównie biegunka i reakcje skórne. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy przerwać stosowanie sorafenibu i, w razie potrzeby, zastosować leczenie objawowe.

Niepożądane reakcje.

Najważniejszymi poważnymi niepożądanymi reakcjami były zawał mięśnia sercowego/ishemia, perforacje przewodu pokarmowego, zapalenie wątroby wywołane lekiem, krwawienia, nadciśnienie tętnicze/krwotoczny kryz nadciśnieniowy.

Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami były biegunka, zmęczenie, infekcje, alopecia, zespół dłoniowo-podeszwowy (odpowiada zespołowi erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej zgodnie z klasyfikacją MedDRA) oraz wysypka.

Niepożądane reakcje obserwowane podczas wieloośrodkowych badań klinicznych lub w okresie posrejestracyjnym przedstawiono w tabeli 2 według układów narządów (zgodnie z klasyfikacją MedDRA) i częstości. Częstość określa się następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), nieczęsto (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie niepożądane reakcje przedstawiono w kolejności zmniejszania się ich powagi.

Tabela 2. Niepożądane reakcje obserwowane podczas wieloośrodkowych badań klinicznych lub w okresie posrejestracyjnym

* Niepożądane reakcje mogą mieć poważne dla życia lub śmiertelne skutki. Zjawiska te obserwowano rzadko lub rzadziej niż rzadko.

** Syndrom dłoniowo-stopy odpowiada erytrodystezji dłoniowo-stopy zgodnie z klasyfikacją MedDRA.

° Obserwowano w okresie pozarejestracyjnym.

Opis wybranych niepożądanych reakcji

Niewydolność serca

W trakcie badań klinicznych o niewydolności serca zgłaszano jako o niepożądanej reakcji u 1,9% pacjentów leczonych sorafenibem (N=2276). W trakcie badania 11213 (NKR) niepożądane reakcje wskazujące na niewydolność serca obserwowano u 1,7% pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. W trakcie badania 100554 (HCC) takie niepożądane reakcje obserwowano u 0,99% pacjentów leczonych sorafenibem i u 1,1% pacjentów otrzymujących placebo.

Dodatkowe informacje dotyczące wybranych grup pacjentów

W trakcie badań klinicznych wybrane niepożądane reakcje, takie jak syndrom dłoniowo-stopy, biegunka, alopecia, spadek masy ciała, nadciśnienie tętnicze, hipokalcemia oraz keratoakantoma/płaskonabłonkowy rak skóry, obserwowano częściej u pacjentów z wysoce zróżnicowanym rakiem tarczycy w porównaniu z pacjentami z rakiem komórek nerkowych lub rakiem wątrobowokomórkowym.

Odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych u pacjentów z HCC (badanie 3) oraz NKR (badanie 1)

Bardzo często obserwowano podwyższenie poziomu lipazy i amylazy. Podwyższenie poziomu amylazy III i IV stopnia wg CTCAE obserwowano u 11% i 9% pacjentów w grupie leczonej sorafenibem w badaniu 1 (NKR) i badaniu 3 (HCC) w porównaniu do 7% i 9% pacjentów w grupie placebo. Podwyższenie poziomu lipazy III i IV stopnia wg CTCAE obserwowano u 1% i 2% pacjentów w grupie leczonej sorafenibem w badaniu 1 i badaniu 3 w porównaniu do 3% pacjentów w grupie placebo. Zapalenie trzustki odnotowano u 2 z 451 pacjentów otrzymujących sorafenib (stopień IV wg klasyfikacji CTCAE) w badaniu 1, u 1 z 279 pacjentów otrzymujących sorafenib w badaniu 3 (stopień II wg CTCAE) oraz u 1 z 451 pacjentów w grupie placebo w badaniu 1 (stopień II wg CTCAE).

Hipofosfatemia była bardzo częstym zaburzeniem i obserwowano ją u 45% i 35% pacjentów podczas leczenia sorafenibem w porównaniu do 12% i 11% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu 1 i badaniu 3. Hipofosfatemia III stopnia wg CTCAE (1–2 mg/dl) w badaniu 1 występowała u 13% pacjentów w grupie leczonej sorafenibem i u 3% pacjentów w grupie placebo, w badaniu 3 występowała u 11% pacjentów w grupie leczonej sorafenibem i u 2% pacjentów w grupie placebo. Nie odnotowano przypadków hipofosfatemii IV stopnia wg CTCAE (<1 mg/dl) ani w grupie leczonej sorafenibem, ani w grupie placebo w badaniu 1. W badaniu 3 zarejestrowano jeden przypadek w grupie placebo. Mechanizm rozwoju hipofosfatemii związanej z zastosowaniem sorafenibu jest nieznany.

U ≥ 5% pacjentów w grupie leczonej sorafenibem obserwowano limfopenię oraz neutropenię III lub IV stopnia wg CTCAE.

Hipokaliemia występowała u 12% i 26,5% pacjentów w grupie leczonej sorafenibem, w porównaniu do 7,5% i 14,8% pacjentów otrzymujących placebo, w badaniu 1 i badaniu 3. W większości przypadków hipokaliemia miała charakter łagodny (stopień I i II wg CTCAE). Hipokaliemia III stopnia (6,0–7,0 mg/dl) występowała u 1,1% i 1,8% pacjentów w grupie leczonej sorafenibem oraz u 0,2% i 1,1% pacjentów w grupie placebo. Hipokaliemia IV stopnia (< 6,0 mg/dl) występowała u 1,1% i 0,4% pacjentów w grupie leczonej sorafenibem oraz u 0,5% i 0% pacjentów w grupie placebo w badaniu 1 i badaniu 3. Mechanizm rozwoju hipokaliemii związanej z zastosowaniem sorafenibu jest nieznany.

W badaniu 1 i badaniu 3 obserwowano obniżenie poziomu potasu u 5,4% i 9,5% pacjentów w grupie leczonej sorafenibem oraz u 0,7% i 5,9% pacjentów w grupie placebo. W większości przypadków hipokaliemia miała charakter łagodny (stopień I wg CTCAE). W tych badaniach hipokaliemia III stopnia występowała u 1,1% i 0,4% pacjentów w grupie leczonej sorafenibem oraz u 0,2% i 0,7% pacjentów w grupie placebo. Brak doniesień o przypadkach hipokaliemii IV stopnia.

Odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych u pacjentów z DRT (badanie 5)

Hipokaliemia występowała u 35,7% pacjentów w grupie leczonej sorafenibem w porównaniu z 11,0% pacjentów otrzymujących placebo. W większości przypadków hipokaliemia miała charakter łagodny. Hipokaliemia III stopnia występowała u 6,8% pacjentów w grupie leczonej sorafenibem oraz u 1,9%. Hipokaliemia IV stopnia występowała u 3,4% pacjentów w grupie leczonej sorafenibem oraz u 1,0% pacjentów w grupie placebo. Inne klinicznie istotne odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych obserwowane w badaniu 5 przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych u pacjentów z DRT (badanie 5)

*Kryteria ogólnoterminologiczne dotyczące niepożądanych zdarzeń (CTCAE), wersja 3.0.

** Mechanizm rozwoju hipofosfatemii związanej z zastosowaniem sorafenibu jest nieznany.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych w okresie obserwacji pogwarancyjnej jest bardzo ważne. Umożliwia to prowadzenie nadzoru nad stosunkiem korzyści do ryzyka stosowania leków. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać podejrzewane reakcje niepożądane.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Opakowanie.

Tabletki powlekane, 200 mg. Po 28 tabletek w blistrze. Po 4 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Bayer AG.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Niemcy.