Nexavar®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NEXAVARÒ (NEXAVARÒ)

Composición:

Principio activo: sorafenib;

1 tableta contiene 274 mg de tosilato de sorafenib (equivalente a 200 mg de sorafenib);

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, macrogol 3350, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas redondas de color rojo, con la inscripción «200» en la cara superior y en la cara inferior con el «cruz de Bayer» o tabletas redondas, biconvexas con ranura, recubiertas con película de color rojo, con la inscripción «200» en la cara superior y en la cara inferior con el «cruz de Bayer».

Grupo farmacoterapéutico. Fármaco antineoplásico, inhibidor de proteína quinasas.

Código ATC L01EX02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Sorafenib es un inhibidor de múltiples cinasas y muestra propiedades anti proliferativas y antiangiogénicas in vitro e in vivo.

Mecanismo de acción y efecto farmacodinámico

Eficacia clínica

La eficacia y seguridad clínicas de sorafenib se han evaluado en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC), carcinoma de células renales (CCR) y carcinoma diferenciado de tiroides (CDT).

Carcinoma hepatocelular

El estudio 3 (estudio 100554) fue un ensayo clínico internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase III, que incluyó a 602 pacientes con carcinoma hepatocelular. Las características demográficas y clínicas de la enfermedad fueron comparables entre los grupos tratados con sorafenib y placebo según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (estado 0: 54 % frente a 54 %; estado 1: 38 % frente a 39 %; estado 2: 8 % frente a 7 %), las etapas TNM (etapa I: <1 % frente a <1 %; etapa II: 10,4 % frente a 8,3 %; etapa III: 37,8 % frente a 43,6 %; etapa IV: 50,8 % frente a 46,9 %) y las etapas BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stage) (etapa B: 18,1 % frente a 16,8 %; etapa C: 81,6 % frente a 83,2 %; etapa D: <1 % frente a 0 %).

El estudio se interrumpió tras alcanzar los criterios preestablecidos de eficacia durante un análisis intermedio planificado de la supervivencia global (SG). Los resultados de este estudio mostraron una ventaja estadísticamente significativa del uso de sorafenib frente a placebo respecto a la SG (riesgo relativo – 0,69; p = 0,00058; véase la tabla 1). Los datos disponibles de este estudio sobre pacientes con insuficiencia hepática grado B según la clasificación de Child-Pugh son limitados, y solo se incluyó un paciente de grado C según dicha clasificación.

Tabla 1. Resultados del estudio 3 (estudio 100554) en carcinoma hepatocelular

DI – intervalo de confianza.

VR – razón de riesgos, sorafenib/placebo.

* Criterio logarítmico estratificado (para análisis intermedio de supervivencia, criterio unilateral de finalización anticipada del estudio alfa=0,0077).

** Evaluación radiológica independiente.

En un segundo estudio (estudio 4), internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de fase III con 226 pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) progresivo, se evaluaron los beneficios clínicos del sorafenib. Este estudio, realizado en China, Corea y Taiwán, confirmó las conclusiones del estudio 3 respecto al perfil beneficio/riesgo positivo del sorafenib (VR [IC del 95 %]: 0,68; p = 0,01414).

En ambos estudios (3 y 4), estratificados por factores predefinidos (estado ECOG, presencia o ausencia de invasión vascular macroscópica y/o diseminación extrahígado), se demostró una ventaja estadísticamente significativa del sorafenib frente al placebo respecto a la supervivencia global (SG). Los análisis de subgrupos sugieren que los pacientes con metástasis distantes en el momento de inclusión obtuvieron un efecto terapéutico menos pronunciado.

Cáncer de células renales

La seguridad y eficacia del medicamento Nexavar**®** en el tratamiento del cáncer de células renales (CCR) avanzado se evaluaron en dos estudios clínicos:

El estudio 1 (estudio 11213) fue un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, con 903 pacientes. Solo se incluyeron pacientes con CCR de riesgo bajo o intermedio según la clasificación del MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Los puntos finales primarios fueron la SG y la supervivencia libre de progresión (SLP).

Aproximadamente la mitad de los pacientes tenían un estado ECOG 0 y la mitad estaban en el grupo de riesgo bajo según la clasificación MSKCC. La SLP se determinó mediante evaluación radiológica independiente ciega utilizando los criterios RECIST (criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos). La SLP se evaluó en 342 eventos de 769 pacientes. La mediana de SLP fue de 167 días en los pacientes aleatorizados al grupo de sorafenib frente a 84 días en el grupo placebo (HR = 0,44; IC del 95 %: 0,35-0,55; p < 0,000001). La edad, el grado pronóstico de riesgo MSKCC, el estado ECOG y el tratamiento previo no influyeron en el efecto del tratamiento.

Se realizó un análisis intermedio (segundo análisis intermedio) de la SG con 367 eventos de muerte en 903 pacientes. El valor nominal de alfa para este análisis fue de 0,0094. La mediana de supervivencia fue de 19,3 meses en los pacientes aleatorizados al grupo de sorafenib frente a 15,9 meses en el grupo placebo (VR = 0,77; IC del 95 %: 0,63 – 0,95; p = 0,015). En el momento de este análisis, aproximadamente 200 pacientes habían cruzado del grupo placebo al tratamiento abierto con sorafenib.

El estudio 2 fue un estudio de fase II con diseño de interrupción del tratamiento en pacientes con tumores metastásicos malignos, incluyendo el cáncer de células renales. Los pacientes con enfermedad confirmada que recibían tratamiento con sorafenib fueron aleatorizados al grupo de placebo o continuaron con sorafenib. La supervivencia libre de progresión (SLP) con CCR fue significativamente más larga en el grupo de sorafenib (163 días) que en el grupo placebo (41 días) (p = 0,0001; VR = 0,29).

Cáncer diferenciado de tiroides

El estudio 5 (estudio 14295) fue un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, con 417 pacientes con cáncer diferenciado de tiroides (CDT) localmente avanzado o metastásico progresivo refractario al tratamiento con yodo radiactivo (YR). El criterio principal de evaluación fue la SLP según evaluación radiológica independiente utilizando los criterios RECIST (criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos). Los parámetros adicionales de eficacia incluyeron la SG, la tasa de respuesta tumoral y la duración de la respuesta tumoral. Tras la progresión, los pacientes podían pasar al tratamiento abierto con sorafenib.

Todos los pacientes tenían una enfermedad progresiva activa definida como progresión dentro de los 14 meses posteriores a la inclusión y tenían CDT refractario al tratamiento con YR. La refractariedad al tratamiento con YR se definió por ausencia de captación de yodo en la gammagrafía, o acumulación de dosis de YR ≥ 22,2 GBq, o progresión tras el tratamiento con YR dentro de los 16 meses posteriores a la inclusión, o tras cada dos tratamientos con YR separados por 16 meses.

Las características demográficas y de la enfermedad basales fueron comparables entre los dos grupos de tratamiento. Las metástasis se observaron en pulmón en el 86 %, ganglios linfáticos en el 51 % y huesos en el 27 %. La actividad acumulada media del tratamiento con YR previo al estudio fue de 14,8 GBq. El 56,8 % de los pacientes de la población del estudio tenían carcinoma papilar, el 25,4 % carcinoma folicular y el 9,6 % carcinoma poco diferenciado.

La mediana de SLP fue de 10,8 meses en el grupo de sorafenib frente a 5,8 meses en el grupo placebo (VR = 0,587; IC: 0,454; 0,758; p<0,0001). El efecto del sorafenib sobre la SLP no dependió de la región geográfica, la edad del paciente (≤ o > 60 años), sexo, subtipo histológico ni presencia o ausencia de metástasis óseas.

Según el análisis de SG realizado 9 meses después de finalizar la recogida de datos para el análisis definitivo de SLP, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en los índices de supervivencia global entre ambos grupos terapéuticos (VR = 0,884; IC del 95 %: 0,633; 1,236; valor p 0,236). La mediana de SG no se alcanzó para el grupo de sorafenib y fue de 36,5 meses para el grupo placebo. Un total de 157 (75 %) pacientes aleatorizados al grupo control cruzaron al tratamiento abierto con sorafenib, y 61 pacientes (30 %) del grupo que recibía sorafenib iniciaron el tratamiento abierto.

La duración media del tratamiento durante el período doble ciego fue de 46 semanas (rango 0,3–135) en los pacientes que recibieron sorafenib y de 28 semanas (rango 1,7–132) en los pacientes que recibieron placebo.

Según los criterios RECIST, no se observó respuesta completa (RC). La tasa de respuesta global [RC + respuesta parcial (RP)] según evaluación radiológica independiente fue mayor en el grupo de sorafenib (24 pacientes; 12,2 %) que en el grupo placebo (1 paciente; 0,5 %), valor unilateral p<0,0001. La duración media de la respuesta fue de 309 días (IC del 95 %: 226; 505 días) en los pacientes que recibieron sorafenib y tuvieron respuesta parcial.

Un análisis retrospectivo de subgrupos según el tamaño máximo de la lesión tumoral mostró un efecto terapéutico favorable del sorafenib sobre la SLP frente al placebo en pacientes con tamaño máximo de lesión ≥ 1,5 cm [VR 0,54 (IC del 95 %: 0,41-0,71)], mientras que un efecto cuantitativamente menor se observó en pacientes con tamaño máximo de lesión < 1,5 cm [VR 0,87 (IC del 95 %: 0,40-1,89)].

Un análisis retrospectivo de subgrupos según síntomas de carcinoma tiroideo en el momento de inclusión mostró un efecto terapéutico favorable del sorafenib sobre la SLP frente al placebo, tanto en pacientes con síntomas detectados como sin ellos. El VR para la SLP fue de 0,39 (IC del 95 %: 0,21-0,72) en pacientes con síntomas detectados en el momento de inclusión y de 0,60 (IC del 95 %: 0,45-0,81) en pacientes sin síntomas detectados.

Prolongación del intervalo QT

En un estudio de farmacología clínica, las mediciones del QT/QTc se registraron en 31 pacientes en el momento de inclusión (tratamiento previo) y tras la terapia. Tras un ciclo de 28 días de tratamiento, en la concentración máxima de sorafenib, el QTcB se prolongó en 4±9 ms y el QTcF en 9±18 ms respecto al placebo en el momento de inclusión. No se observó QTcB ni QTcF >500 ms durante el monitoreo de ECG tras el tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido la obligación de presentar resultados de estudios en todas las subpoblaciones pediátricas con cáncer de riñón y carcinoma de células renales (excepto neuroblastoma, nefroblastomatosis, sarcoma de células claras, nefroma mesoblástica, carcinoma medular renal y tumor rabdoide del riñón) y con carcinoma hepatocelular y carcinoma de vías biliares intrahepáticas (excepto hepatoblastoma), así como carcinoma diferenciado de tiroides (para más información sobre el uso en niños, ver sección «Niños»).

Propiedades farmacocinéticas

Absorción y biodisponibilidad

Tras la administración oral de tabletas de sorafenib, la biodisponibilidad relativa media es del 38-49 % en comparación con una solución oral. La biodisponibilidad absoluta es desconocida.

Las concentraciones máximas de sorafenib en plasma se alcanzan aproximadamente a las 3 horas tras la ingestión oral. La administración con una comida rica en grasas reduce la absorción en un 30 % en comparación con la administración en ayunas.

La Cmáx y el AUC medios aumentan menos que proporcionalmente a dosis superiores a 400 mg administradas por vía oral dos veces al día. La unión a proteínas plasmáticas in vitro es del 99,5 %.

La administración múltiple de sorafenib durante 7 días en comparación con la dosis única conduce a un acumulación de 2,5 a 7 veces. Se alcanzan concentraciones plasmáticas en estado estacionario en un plazo de 7 días de tratamiento, con una relación entre concentración máxima y mínima inferior a 2.

Se evaluaron las concentraciones en estado estacionario de sorafenib tras la administración de Nexavar® a dosis de 400 mg dos veces al día en pacientes con CDT, CCR y CHC. La concentración media en estado estacionario en pacientes con CDT fue 1,8 veces más alta que en pacientes con CHC y 2,3 veces más alta que en pacientes con CCR. La causa del aumento de la concentración de sorafenib en pacientes con CDT es desconocida.

Metabolismo y eliminación

El periodo de semivida de eliminación del sorafenib es de aproximadamente 25-48 horas. El sorafenib se metaboliza principalmente mediante oxidación hepática mediada por CYP3A4 y glucuronidación mediada por UGT1A9. Los conjugados de sorafenib pueden hidrolizarse en el tracto gastrointestinal por microorganismos con actividad glucuronidasa, favoreciendo la reabsorción de la sustancia activa no conjugada. La administración concomitante con neomicina indicó una interacción en este proceso y una reducción del 54 % en la biodisponibilidad media del sorafenib.

En estado estacionario, aproximadamente el 70-85 % de los derivados circulantes de sorafenib en plasma corresponden al sorafenib sin modificar. Se han identificado ocho metabolitos de sorafenib, cinco de los cuales se detectaron en plasma. El metabolito principal en plasma, el N-óxido de piridina, mostró una actividad in vitro comparable a la del sorafenib. En estado estacionario, este metabolito representa aproximadamente el 9-16 % de todos los metabolitos circulantes.

Tras la administración oral de una solución de sorafenib a dosis de 100 mg, el 96 % de la dosis se eliminó en 14 días, siendo el 77 % en heces y el 19 % en orina como metabolitos glucuronidados. El sorafenib sin modificar, que representó el 51 % de la dosis, se detectó en heces pero no en orina, lo que indica que la excreción biliar de la sustancia activa sin modificar puede contribuir a la eliminación del sorafenib.

Farmacocinética en poblaciones especiales

El análisis demográfico indica que no es necesario ajustar la dosis del medicamento según la edad (hasta 65 años) o el sexo del paciente.

Pacientes pediátricos

No se han realizado estudios de farmacocinética de sorafenib en pacientes pediátricos.

Ascendencia racial

No existen diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética entre individuos de raza caucásica y mongoloide.

Insuficiencia renal

En cuatro estudios de fase I, la exposición estacionaria al sorafenib fue similar en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y en pacientes con función renal normal. En un estudio de farmacología clínica (dosis única de sorafenib 400 mg), no se observó relación entre la distribución de sorafenib y la función renal en pacientes con función renal normal o con insuficiencia renal leve, moderada o grave. No hay datos disponibles para pacientes que requieran diálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con CHC y con insuficiencia hepática clase A o B (leve o moderada) según la clasificación de Child-Pugh, los valores de exposición fueron comparables y se encontraron dentro de los rangos observados en pacientes sin insuficiencia hepática. La farmacocinética (FK) del sorafenib en pacientes sin CHC pero con insuficiencia hepática clase A o B fue similar a la de voluntarios sanos. No hay datos disponibles para pacientes con insuficiencia hepática clase C (grave) según la clasificación de Child-Pugh. El sorafenib se elimina principalmente por vía hepática, por lo que la exposición podría aumentar en esta categoría de pacientes.

Datos preclínicos de seguridad

Se obtuvieron resultados positivos en pruebas de clastogenicidad in vitro en sistemas celulares de mamíferos (ovarios de hámster chino), donde se observó actividad metabólica. El sorafenib no mostró efecto mutagénico en la prueba de Ames ni en un sistema in vivo (ensayo de micronúcleos en ratón). Un intermediario en la síntesis del sorafenib, presente en cantidades mínimas (< 0,15 %) en la sustancia activa, dio resultados positivos en una prueba bacteriana de mutagenicidad in vitro (prueba de Ames).

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con sorafenib.

No se han realizado estudios preclínicos específicos sobre el efecto del sorafenib en la fertilidad. Sin embargo, se puede esperar un efecto adverso sobre la fertilidad masculina y femenina, ya que los estudios con dosis repetidas en animales mostraron alteraciones en los órganos reproductivos masculinos y femeninos tras exposiciones inferiores a la exposición clínica esperada (basada en parámetros AUC). Los cambios típicos en ratas incluyeron signos de degeneración y retardo en testículos, epidídimo, próstata y vesículas seminales. En ratas hembra se observó necrosis central del cuerpo lúteo (Corpus luteum) y alteraciones en la formación de folículos ováricos. En perros se observó degeneración testicular y oligospermia.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de células renales (CCR).

Nexavar® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de células renales en estadio avanzado que previamente hayan recibido tratamiento con interferón alfa o interleucina-2, o que no sean candidatos a este tratamiento.

Carcinoma hepatocelular (CHC).

Nexavar® está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular.

Cáncer diferenciado de tiroides (CDT).

Nexavar® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides (papilar/folicular/células de Hürthle), localmente avanzado o metastásico, progresivo y refractario al tratamiento con yodo radiactivo.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al sorafenib o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

El medicamento está contraindicado en combinación con carboplatino y paclitaxel en pacientes con carcinoma pulmonar de células escamosas (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Inductores de enzimas metabólicos

La administración de rifampicina durante 5 días previos a una dosis única de sorafenib provocó una reducción media del 37 % en el AUC del sorafenib. Otros inductores del citocromo CYP3A4 y/o de la glucuronidación (por ejemplo, productos que contienen extracto de hierba de San Juan, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y dexametasona) también podrían aumentar el metabolismo del sorafenib y, por consiguiente, reducir sus concentraciones.

Inhibidores del citocromo CYP3A4

La ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, administrado una vez al día durante 7 días a voluntarios sanos, no modificó el valor medio del AUC tras una dosis única de 50 mg de sorafenib. Estos datos indican que las interacciones clínicamente relevantes entre el sorafenib y los inhibidores de CYP3A4 son poco probables.

Sustratos de CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9

El sorafenib inhibe in vitro CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9 con una intensidad comparable. Sin embargo, en estudios farmacocinéticos clínicos, la administración concomitante de sorafenib a 400 mg dos veces al día junto con ciclofosfamida, sustrato de CYP2B6, o paclitaxel, sustrato de CYP2C8, no mostró inhibición clínicamente significativa. Estos datos indican que el sorafenib, cuando se administra a la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día, no actúa como inhibidor in vivo de CYP2B6 ni de CYP2C8.

Además, la administración concomitante de sorafenib y warfarina (sustrato de CYP2C9) no provocó cambios en los valores medios del tiempo de protrombina/relación normalizada internacional (INR) en comparación con placebo. Por tanto, se puede esperar que el riesgo de inhibición clínicamente significativa in vivo de sustratos de CYP2C9 por el sorafenib sea bajo. No obstante, se recomienda la determinación regular del INR en todos los pacientes que reciban tratamiento concomitante con warfarina o fenprocumona (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Sustratos de CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19

La administración concomitante de sorafenib con midazolam, dextrometorfano u omeprazol, que son sustratos del citocromo CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19, no afectó a la exposición a estos medicamentos. Esto indica que el sorafenib no actúa ni como inhibidor ni como inductor de estos isoenzimas del citocromo P450. Por tanto, las interacciones clínicamente relevantes entre el sorafenib y los sustratos de estas enzimas son poco probables.

Sustratos de UGT1A1 y UGT1A9

In vitro, el sorafenib inhibe la glucuronidación al afectar a los sustratos de UGT1A1 y UGT1A9. La relevancia clínica de estos datos actualmente es desconocida (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

In vitro estudios de inducción de enzimas CYP

La actividad de CYP1A2 y CYP3A4 no se modificó tras el tratamiento de hepatocitos humanos cultivados con sorafenib; es poco probable que el sorafenib actúe como inductor de CYP1A2 y CYP3A4.

Sustratos de la glucoproteína P

In vitro, el sorafenib inhibe la glucoproteína P, un transportador proteico. No pueden descartarse concentraciones plasmáticas elevadas de sustratos de la glucoproteína P, como la digoxina, cuando se administren conjuntamente con sorafenib.

Combinación con otros agentes antineoplásicos

Durante estudios clínicos, el sorafenib se administró junto con diversos agentes antineoplásicos, incluyendo gemcitabina, cisplatino, oxaliplatino, paclitaxel, carboplatino, capecitabina, doxorrubicina, irinotecán, docetaxel y ciclofosfamida, en regímenes de dosificación estándar. El sorafenib no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de gemcitabina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino o ciclofosfamida.

Paclitaxel/carboplatino

• La administración conjunta de paclitaxel (225 mg/m²) y carboplatino (AUC = 6) con sorafenib (≤ 400 mg dos veces al día), con una interrupción de tres días en la dosificación del sorafenib (dos días antes y el día de la administración de paclitaxel/carboplatino), no provocó un efecto significativo sobre la farmacocinética del paclitaxel.
• La administración concomitante de paclitaxel (225 mg/m² una vez cada tres semanas) y carboplatino (AUC = 6) con sorafenib (≤ 400 mg dos veces al día sin interrupción en la dosificación del sorafenib) provocó un aumento del 47 % en la distribución del sorafenib, del 29 % en el paclitaxel y del 50 % en el 6-OH paclitaxel. No se observó efecto sobre la farmacocinética del carboplatino.

Estos datos indican que no es necesario ajustar la dosis de paclitaxel ni de carboplatino cuando se administran conjuntamente con sorafenib, siempre que se realice una interrupción de tres días en la dosificación del sorafenib (dos días antes y el día de la administración de paclitaxel/carboplatino). La relevancia clínica del aumento en la exposición al sorafenib y al paclitaxel con la administración concomitante sin interrupción del sorafenib no es conocida.

Capecitabina

La administración concomitante de capecitabina (750-1050 mg/m² dos veces al día, días 1 al 14 cada 21 días) y sorafenib (200 mg o 400 mg dos veces al día, administración continua prolongada) no provocó cambios significativos en la exposición al sorafenib, pero se observó un aumento del 15-50 % en la exposición a capecitabina y del 0-52 % en la exposición a 5-FU. La relevancia clínica de este aumento leve/moderado en la exposición a capecitabina y 5-FU con la administración concomitante de sorafenib actualmente es desconocida.

Doxorrubicina/irinotecán

La administración concomitante de sorafenib y doxorrubicina provoca un aumento del 21 % en el AUC de doxorrubicina. Cuando se administra sorafenib junto con irinotecán, cuyo metabolito activo SN-38 es posteriormente metabolizado mediante UGT1A1, se observó un aumento del AUC de SN-38 entre 67-120 % y del AUC de irinotecán entre 26-42 %. La relevancia clínica de estas observaciones aún no está completamente aclarada (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Docetaxel

La administración concomitante de docetaxel (75 o 100 mg/m² una vez al día durante 21 días) con sorafenib (200 o 400 mg dos veces al día durante 19 días de un ciclo de 21 días, comenzando el segundo día del ciclo), con una interrupción de tres días durante la administración de docetaxel, provocó un aumento del 36-80 % en el AUC del docetaxel y un incremento en su concentración plasmática máxima (Cmax) del 16-32 %. Se recomienda tener precaución al administrar sorafenib junto con docetaxel (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Efecto del sorafenib sobre otros medicamentos

Neomicina. La administración concomitante de neomicina, un agente antimicrobiano no sistémico utilizado para la erradicación de la flora gastrointestinal, afecta la circulación enterohepática del sorafenib (véase la sección «Propiedades farmacocinéticas») y provoca una reducción en la exposición al sorafenib. En voluntarios sanos que recibieron neomicina durante 5 días, la exposición media al sorafenib se redujo en un 54 %. No se ha estudiado el efecto de otros antibióticos sobre la farmacocinética del sorafenib, pero es probable que dependa de su capacidad para interactuar con microorganismos que posean actividad glucuronidasa.

Medicamentos que aumentan el pH gástrico

La solubilidad del sorafenib en agua depende del pH: a mayor pH, menor solubilidad. Sin embargo, el inhibidor de la bomba de protones omeprazol, administrado a una dosis de 40 mg una vez al día durante 5 días, no provocó cambios clínicamente significativos en la exposición a una dosis única de sorafenib. No se requiere ajuste de la dosis del medicamento Nexavar®.

Características de uso.

Reacciones tóxicas cutáneas

Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con sorafenib fueron reacciones cutáneas en las extremidades (síndrome mano-pie) y erupciones cutáneas. En la mayoría de los casos, estas reacciones fueron de grado I y II según los Criterios Comunes de Toxicidad (CTC) y aparecieron principalmente durante las primeras seis semanas de tratamiento con sorafenib. Para el tratamiento de las reacciones tóxicas cutáneas se puede aplicar terapia sintomática local. Si es necesario, suspender temporalmente el tratamiento y/o ajustar la dosis de sorafenib o, en caso de reacciones cutáneas graves o persistentes, interrumpir definitivamente el tratamiento con sorafenib (ver sección «Reacciones adversas»).

Hipertensión arterial

En pacientes que recibieron tratamiento con sorafenib se observó una mayor frecuencia de hipertensión arterial. La hipertensión arterial fue generalmente de carácter leve o moderado, apareció al comienzo del tratamiento y fue controlable con fármacos antihipertensivos estándar. Se debe controlar periódicamente la presión arterial y, si aumenta, administrar tratamiento antihipertensivo según sea necesario. En casos de hipertensión arterial grave o persistente o en caso de crisis hipertensivas, a pesar de un tratamiento antihipertensivo adecuado, se debe considerar la suspensión temporal o definitiva del tratamiento con sorafenib (ver sección «Reacciones adversas»).

Aneurismas y disección arterial

La administración de inhibidores del VEGF en pacientes con o sin hipertensión arterial puede favorecer la formación de aneurismas y/o disección arterial. Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Nexavar**®**, este riesgo debe evaluarse cuidadosamente en pacientes con factores de riesgo como hipertensión arterial o antecedentes de aneurisma.

Hipoglucemia

En pacientes que recibieron tratamiento con sorafenib se observó una disminución de los niveles de glucosa en sangre, en algunos casos con síntomas clínicos y necesidad de hospitalización debido a pérdida de conciencia. En caso de hipoglucemia sintomática, se debe suspender temporalmente el tratamiento con sorafenib. En pacientes con diabetes mellitus se debe controlar regularmente la glucemia para evaluar la necesidad de ajustar la dosis de los medicamentos antidiabéticos.

Hemorragias

En pacientes que recibieron tratamiento con sorafenib se observó un aumento en la frecuencia de hemorragias arteriales. Ante cualquier hemorragia que requiera intervención médica, se recomienda considerar la suspensión temporal del tratamiento con sorafenib (ver sección «Reacciones adversas»).

Isquemia y/o infarto de miocardio

En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (estudio 1), la frecuencia de casos relacionados con el tratamiento de isquemia/infarto de miocardio fue mayor en el grupo que recibió sorafenib (4,9 %) en comparación con el grupo placebo (0,4 %). En el estudio 3, los casos de isquemia/infarto de miocardio ocurrieron con una frecuencia del 2,7 % en el grupo tratado con sorafenib frente al 1,3 % en el grupo placebo. Los pacientes con síndrome coronario agudo o infarto de miocardio reciente fueron excluidos de estos estudios. En caso de aparición de isquemia y/o infarto de miocardio, se debe suspender temporal o definitivamente el tratamiento con sorafenib (ver sección «Reacciones adversas»).

Alargamiento del intervalo QT

El sorafenib puede provocar alargamiento del intervalo QT/QTc (ver sección «Propiedades farmacológicas»), lo que puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares. Se debe tener precaución al administrar sorafenib a pacientes con alargamiento del intervalo QT o con riesgo de desarrollarlo, por ejemplo, pacientes con síndrome congénito de QT largo, aquellos que reciben dosis acumulativas altas de antraciclinas, pacientes que toman ciertos antiarrítmicos u otros medicamentos con capacidad conocida de alargar el intervalo QT, y pacientes con alteraciones del equilibrio electrolítico, como hipokalemia, hipocalcemia o hipomagnesemia. En pacientes que reciben sorafenib se debe realizar control periódico de los niveles plasmáticos de electrolitos (magnesio, potasio, calcio).

Perforaciones del tracto gastrointestinal

Se han notificado casos de perforaciones del tracto gastrointestinal como efecto adverso infrecuente en menos del 1 % de los pacientes que recibieron tratamiento con sorafenib. En algunos casos, estas perforaciones no estuvieron relacionadas con la presencia de tumores intraabdominales. Ante la aparición de perforaciones, se debe interrumpir el tratamiento con sorafenib (ver sección «Reacciones adversas»).

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Durante la vigilancia poscomercialización de pacientes que recibieron sorafenib, se han notificado casos de SLT, algunos de ellos fatales. Los factores de riesgo para el desarrollo del SLT incluyen alta carga tumoral, insuficiencia renal crónica, oliguria, deshidratación, hipotensión y orina de reacción ácida. Estos pacientes deben ser cuidadosamente vigilados y tratados inmediatamente según indicaciones clínicas, y debe considerarse la posibilidad de hidratación profiláctica.

Pacientes con insuficiencia hepática

No existen datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia hepática grado C (grave) según la clasificación de Child-Pugh. La exposición puede estar aumentada en pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que sorafenib se elimina principalmente por vía hepática (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacocinéticas»).

Uso concomitante con warfarina

Durante el uso concomitante de warfarina y sorafenib, en algunos pacientes se han notificado episodios infrecuentes de hemorragia o aumento de la razón normalizada internacional (INR). Durante el uso concomitante de warfarina y sorafenib, se debe controlar regularmente el tiempo de protrombina y el INR, y observar la aparición de episodios clínicos de hemorragia (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Complicaciones en la cicatrización de heridas

No se han realizado estudios específicos sobre el efecto de sorafenib en la cicatrización de heridas. En caso de cirugías mayores, se recomienda suspender temporalmente el tratamiento con sorafenib. El número de observaciones clínicas sobre la reanudación del tratamiento con sorafenib tras cirugías es limitado. Por lo tanto, la decisión sobre la reanudación del tratamiento tras cirugías mayores debe basarse en la evaluación clínica del período postoperatorio.

Pacientes de edad avanzada

Se han notificado casos de insuficiencia renal. Se debe realizar un monitoreo de la función renal.

Interacciones medicamentosas

Se recomienda tener precaución al administrar sorafenib junto con compuestos que se metabolizan o eliminan principalmente mediante UGT1A1 (por ejemplo, irinotecán) o UGT1A9 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se recomienda tener precaución al administrar sorafenib junto con docetaxel (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de neomicina u otros antibióticos que alteren significativamente el equilibrio microbiano del tracto gastrointestinal puede provocar una disminución de la biodisponibilidad de sorafenib (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Antes de iniciar un tratamiento antibiótico, debe considerarse el riesgo de reducción de la concentración de sorafenib.

Se ha observado un aumento de la letalidad en pacientes con carcinoma de pulmón de células escamosas al administrar sorafenib en combinación con agentes quimioterapéuticos que contienen platino. En dos estudios aleatorizados en pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico, en el subgrupo de pacientes con carcinoma de pulmón de células escamosas que recibieron sorafenib junto con carboplatino/paclitaxel, la supervivencia global fue HR 1,81 (IC 95 %: 1,19; 2,74), y junto con gemcitabina/cisplatino fue HR 1,22 (IC 95 %: 0,82; 1,80). No hubo predominio de una causa específica de mortalidad, pero se observó una mayor frecuencia de insuficiencia respiratoria, hemorragias y reacciones adversas infecciosas en los pacientes que recibieron sorafenib junto con agentes quimioterapéuticos que contienen platino.

Advertencias en enfermedades específicas

Cáncer diferenciado de tiroides (CDT)

Se recomienda al médico realizar una evaluación cuidadosa del pronóstico de cada paciente, considerando el tamaño máximo de las lesiones patológicas (ver sección «Propiedades farmacológicas»), los síntomas relacionados con la enfermedad (ver sección «Propiedades farmacológicas») y la velocidad de progresión antes de iniciar el tratamiento. La evaluación de posibles reacciones adversas puede requerir la suspensión temporal o la reducción de la dosis de sorafenib. Durante el estudio (ver sección «Propiedades farmacológicas»), el 37 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento y el 35 % requirieron reducción de dosis en el primer ciclo de tratamiento con sorafenib. La reducción de dosis fue parcialmente exitosa para aliviar las reacciones adversas. Por lo tanto, se recomienda una evaluación periódica del balance beneficio-riesgo de sorafenib, considerando tanto la actividad antitumoral como la tolerabilidad.

Hemorragias en CDT

Antes de iniciar el tratamiento con sorafenib, los pacientes con CDT deben recibir tratamiento localizado de la infiltración traqueal, bronquial y esofágica debido al riesgo potencial de hemorragia.

Hipocalcemia en CDT

Durante el tratamiento con sorafenib en pacientes con CDT, se recomienda un control cuidadoso de los niveles séricos de calcio. En estudios clínicos, la hipocalcemia se observó con mayor frecuencia y severidad en pacientes con CDT, especialmente en aquellos con antecedentes de hipoparatiroidismo, en comparación con pacientes con carcinoma de células renales o carcinoma hepatocelular. La hipocalcemia de grado III y IV se observó en el 6,8 % y 3,4 % de los pacientes con CDT tratados con sorafenib (ver sección «Reacciones adversas»). La hipocalcemia grave debe corregirse para prevenir complicaciones como alargamiento del intervalo QT o taquicardia torsade de pointes (ver subsección «Alargamiento del intervalo QT»).

Supresión de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en CDT

Durante el estudio, en pacientes que recibieron tratamiento con sorafenib, el nivel inicial de hormona estimulante de la tiroides (TSH) fue inferior a 0,5 mUI/l. En pacientes con CDT que reciben sorafenib, se recomienda el control del nivel de TSH.

Cáncer de células renales

Los pacientes con alto riesgo según el grupo pronóstico del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering no fueron incluidos en el estudio clínico de fase III de cáncer de células renales (estudio 1 en la sección «Propiedades farmacológicas»), por lo que el balance beneficio-riesgo de sorafenib en este grupo de pacientes no ha sido evaluado.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por mililitro, es decir, prácticamente exento de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos sobre el uso de sorafenib en mujeres embarazadas. Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva, incluyendo malformaciones (ver sección «Propiedades farmacológicas»). En estudios con ratas, sorafenib y sus metabolitos atraviesan la placenta; se espera que sorafenib cause efectos perjudiciales sobre el feto.

Sorafenib no debe usarse durante el embarazo, excepto en casos de necesidad absoluta y tras una evaluación cuidadosa de los beneficios para la madre y los riesgos para el feto.

Las mujeres en edad fértil deben conocer la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con sorafenib.

Lactancia. No se sabe si sorafenib se excreta en la leche materna humana. En estudios con animales, sorafenib y/o sus metabolitos se excretaron en la leche. Dado que sorafenib puede afectar negativamente el crecimiento y desarrollo de los lactantes (ver sección «Propiedades farmacológicas»), se debe considerar la interrupción de la lactancia durante el tratamiento con sorafenib.

Fertilidad. Los resultados de estudios en animales indican que sorafenib puede reducir la fertilidad en mujeres y hombres (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Anticoncepción

Mujeres. El uso del medicamento Nexavar® puede causar efectos perjudiciales en el feto si se administra durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben conocer la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de Nexavar®.

Hombres. Con base en datos de genotoxicidad y estudios reproductivos en animales, los hombres cuyas parejas sean mujeres en edad fértil o estén embarazadas deben conocer la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de Nexavar®.

Capacidad para conducir y manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de sorafenib en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. No se han notificado casos de efectos de sorafenib sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en terapia antineoplásica.

Dosificación

La dosis recomendada diaria de sorafenib para adultos es de 400 mg (2 comprimidos de 200 mg) 2 veces al día (equivalente a una dosis diaria total de 800 mg).

El tratamiento debe continuar mientras se observe eficacia clínica del medicamento o hasta la aparición de reacciones tóxicas graves.

Ajuste de la dosis

La evaluación de reacciones adversas sospechosas puede requerir la suspensión temporal del tratamiento o la reducción de la dosis de sorafenib.

Si es necesario reducir la dosis durante el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC) o del carcinoma renal (CR), la dosis del medicamento Nexavar® puede reducirse a 2 comprimidos de 200 mg de sorafenib una vez al día (véase la sección «Precauciones de uso»).

Si es necesario reducir la dosis durante el tratamiento del carcinoma diferenciado del tiroides (CDT), la dosis del medicamento Nexavar® puede reducirse a 600 mg de sorafenib al día con administración fraccionada (2 comprimidos de 200 mg y 1 comprimido de 200 mg con un intervalo de administración de 12 horas).

Si se requiere una reducción adicional de la dosis, esta puede disminuirse hasta 400 mg de sorafenib al día con administración fraccionada (2 comprimidos de 200 mg con un intervalo de administración de 12 horas). Si fuera necesario, la dosis podría reducirse aún más hasta 1 comprimido de 200 mg al día. Tras la mejoría de las reacciones adversas no hematológicas, la dosis de Nexavar® puede aumentarse nuevamente.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (pacientes de 65 años o más).

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. No existen datos disponibles para pacientes que requieran diálisis (véase la sección «Propiedades farmacocinéticas»).

Se recomienda realizar un monitoreo del equilibrio hidroelectrolítico en pacientes con disfunción renal.

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática grado A o B (leve o moderada) según la clasificación de Child-Pugh. No existen datos disponibles para pacientes con insuficiencia hepática grado C (grave) según la clasificación de Child-Pugh (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacocinéticas»).

Vía de administración

Vía oral.

Se recomienda tomar sorafenib con el estómago vacío o con alimentos de bajo o contenido medio de grasa. Si el paciente planea consumir alimentos ricos en grasa, el comprimido de sorafenib debe tomarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de la ingestión de alimentos. El comprimido debe tomarse con un vaso de agua.

Niños.

La seguridad y eficacia del medicamento Nexavar® en niños no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosis.

No existe una terapia específica para la sobredosis con sorafenib.

La dosis más alta de sorafenib estudiada clínicamente fue de 800 mg dos veces al día. Las reacciones adversas observadas con esta dosis fueron principalmente diarrea y reacciones cutáneas. En caso de sospecha de sobredosis, se debe suspender el uso de sorafenib y, si es necesario, se debe instaurar un tratamiento sintomático.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más importantes y graves fueron infarto de miocardio/isquemia, perforaciones del tracto gastrointestinal, hepatitis medicamentosa, hemorragias y hipertensión arterial/crisis hipertensiva.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea, fatiga, infecciones, alopecia, síndrome mano-pie (equivalente al síndrome eritrodisestésico mano-pie según la clasificación MedDRA) y erupciones cutáneas.

Las reacciones adversas observadas durante estudios clínicos multicéntricos o en el período poscomercialización se presentan en la tabla 2, clasificadas por sistemas orgánicos (según la clasificación MedDRA) y frecuencia. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10000 a <1/1000) y desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2. Reacciones adversas observadas durante estudios clínicos multicéntricos o en el período poscomercialización

* Los efectos adversos pueden tener consecuencias potencialmente mortales o fatales. Tales fenómenos se observaron con frecuencia infrecuente o con una frecuencia menor que la infrecuente.

** El síndrome mano-pie corresponde al síndrome de eritrodisestesia mano-pie según la clasificación MedDRA.

° Observado durante el período poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas específicas

Insuficiencia cardíaca congestiva

Durante los estudios clínicos, se notificó insuficiencia cardíaca congestiva como reacción adversa en el 1,9 % de los pacientes que recibieron tratamiento con sorafenib (N = 2276). En el estudio 11213 (CPR), las reacciones adversas que indicaban insuficiencia cardíaca congestiva se observaron en el 1,7 % de los pacientes que recibieron tratamiento con sorafenib y en el 0,7 % de los pacientes que recibieron placebo. En el estudio 100554 (CHC), tales reacciones adversas se observaron en el 0,99 % de los pacientes que recibieron tratamiento con sorafenib y en el 1,1 % de los pacientes que recibieron placebo.

Información adicional sobre grupos específicos de pacientes

Durante los estudios clínicos, ciertas reacciones adversas específicas, como el síndrome mano-pie, diarrea, alopecia, pérdida de peso, hipertensión arterial, hipocalcemia y queratoacantoma/carcinoma de células escamosas de la piel, se observaron con mayor frecuencia en pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides en comparación con pacientes con carcinoma de células renales o carcinoma hepatocelular.

Anomalías en los resultados de pruebas de laboratorio en pacientes con CHC (estudio 3) y CPR (estudio 1)

Se observó muy frecuentemente un aumento en los niveles de lipasa y amilasa. Un aumento en el nivel de amilasa de grado III y IV según la CTCAE se observó en el 11 % y el 9 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib en el estudio 1 (CPR) y el estudio 3 (CHC), en comparación con el 7 % y el 9 % de los pacientes del grupo placebo. Un aumento en el nivel de lipasa de grado III y IV según la CTCAE se observó en el 1 % y el 2 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib en el estudio 1 y el estudio 3, en comparación con el 3 % de los pacientes del grupo placebo. La pancreatitis se notificó en 2 de 451 pacientes que recibieron sorafenib (grado IV según la CTCAE) en el estudio 1, en 1 de 279 pacientes que recibieron sorafenib en el estudio 3 (grado II según la CTCAE) y en 1 de 451 pacientes del grupo placebo en el estudio 1 (grado II según la CTCAE).

La hipofosfatemia fue un trastorno muy frecuente y se observó en el 45 % y el 35 % de los pacientes bajo tratamiento con sorafenib, en comparación con el 12 % y el 11 % de los pacientes que recibieron placebo, en el estudio 1 y el estudio 3. La hipofosfatemia de grado III según la CTCAE (1–2 mg/dl) ocurrió en el 13 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib y en el 3 % del grupo placebo en el estudio 1, y en el 11 % del grupo tratado con sorafenib y en el 2 % del grupo placebo en el estudio 3. No se registraron casos de hipofosfatemia de grado IV según la CTCAE (<1 mg/dl) ni en el grupo tratado con sorafenib ni en el grupo placebo en el estudio 1. En el estudio 3, se registró un caso en el grupo placebo. El mecanismo del desarrollo de la hipofosfatemia asociada al uso de sorafenib es desconocido.

La linfopenia y la neutropenia de grado III o IV según la CTCAE se observaron en ≥ 5 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib.

La hipokalemia se observó en el 12 % y el 26,5 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib, en comparación con el 7,5 % y el 14,8 % de los pacientes que recibieron placebo, en el estudio 1 y el estudio 3. En la mayoría de los casos, la hipokalemia fue leve (grados I y II según la CTCAE). La hipokalemia de grado III (6,0–7,0 mg/dl) se observó en el 1,1 % y el 1,8 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib y en el 0,2 % y el 1,1 % del grupo placebo. La hipokalemia de grado IV (< 6,0 mg/dl) se observó en el 1,1 % y el 0,4 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib y en el 0,5 % y el 0 % del grupo placebo en el estudio 1 y el estudio 3. El mecanismo del desarrollo de la hipokalemia asociada al uso de sorafenib es desconocido.

En el estudio 1 y el estudio 3, se observó una disminución en los niveles de potasio en el 5,4 % y el 9,5 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib y en el 0,7 % y el 5,9 % del grupo placebo. En la mayoría de los casos, la hipokalemia fue leve (grado I según la CTCAE). En estos estudios, la hipokalemia de grado III se observó en el 1,1 % y el 0,4 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib y en el 0,2 % y el 0,7 % del grupo placebo. No se notificaron casos de hipokalemia de grado IV.

Anomalías en los resultados de pruebas de laboratorio en pacientes con CDT (estudio 5)

La hipokalemia se observó en el 35,7 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib en comparación con el 11,0 % de los pacientes que recibieron placebo. En la mayoría de los casos, la hipokalemia fue leve. La hipokalemia de grado III se observó en el 6,8 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib y en el 1,9 %. La hipokalemia de grado IV se observó en el 3,4 % de los pacientes del grupo tratado con sorafenib y en el 1,0 % del grupo placebo. Otras alteraciones clínicamente significativas en los resultados de pruebas de laboratorio observadas en el estudio 5 se presentan en la tabla 3.

Tabla 3. Anomalías en los resultados de pruebas de laboratorio en pacientes con CDT (estudio 5)

*Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE), versión 3.0.

** El mecanismo del desarrollo de la hipofosfatemia asociada al uso de sorafenib es desconocido.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas durante el período de vigilancia poscomercialización es muy importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Envase.

Tabletas recubiertas con película, 200 mg. Caja con 4 blísteres, cada uno conteniendo 28 tabletas.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Bayer AG.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Alemania.