Nexavar®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE NEXAVAR® (NEXAVAR®)

Composizione:

Principio attivo: sorafenib;

1 compressa contiene 274 mg di sorafenib tosilato (equivalente a 200 mg di sorafenib);

Eccipienti: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa, magnesio stearato, laurilsolfato sodico, macrogol 3350, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde di colore rosso con impressa sulla faccia superiore la scritta «200» e sulla faccia inferiore il «crocifisso Bayer» oppure compresse rotonde, biconvesse con riga di rottura, rivestite con film di colore rosso con impressa sulla faccia superiore la scritta «200» e sulla faccia inferiore il «crocifisso Bayer».

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinale antineoplastico, inibitore delle proteinkinasi.

Codice ATC L01EX02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il sorafenib è un inibitore multikinasico che mostra proprietà antiproliferative e antiangiogeniche in vitro e in vivo.

Meccanismo d'azione ed effetto farmacodinamico

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza clinica del sorafenib sono state valutate in pazienti con carcinoma epatocellulare (CEC), carcinoma renale a cellule chiare (RCC) e carcinoma differenziato della tiroide (DTC).

Carcinoma epatocellulare

Lo studio 3 (studio 100554) è stato uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III, condotto su 602 pazienti con carcinoma epatocellulare. I dati demografici e le caratteristiche della malattia erano comparabili nei gruppi trattati con sorafenib e con placebo per quanto riguarda il punteggio della Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (stato 0: 54 % vs 54 %; stato 1: 38 % vs 39 %; stato 2: 8 % vs 7 %), le stadi TNM (stadio I: <1 % vs <1 %; stadio II: 10,4 % vs 8,3 %; stadio III: 37,8 % vs 43,6 %; stadio IV: 50,8 % vs 46,9 %) e le stadi BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stage) (stadio B: 18,1 % vs 16,8 %; stadio C: 81,6 % vs 83,2 %; stadio D: <1 % vs 0 %).

Lo studio è stato interrotto in seguito al raggiungimento, durante un'analisi intermedia pianificata sulla sopravvivenza globale (SG), dei criteri di dimostrazione di efficacia. I risultati di questo studio hanno mostrato un vantaggio statisticamente significativo del sorafenib rispetto al placebo per quanto riguarda la SG (rischio relativo – 0,69; p = 0,00058, vedere tabella 1). I dati disponibili di questo studio riguardo ai pazienti con insufficienza epatica di classe B secondo la classificazione Child-Pugh sono limitati; è stato incluso nello studio un solo paziente di classe C secondo la classificazione Child-Pugh.

Tabella 1. Risultati dello studio 3 (studio 100554) nel carcinoma epatocellulare

DI – intervallo di confidenza.

HR – rapporto di rischio, sorafenib/placebo.

* Test log-rank stratificato (per l’analisi intermedia della sopravvivenza, criterio unilaterale per l’interruzione anticipata dello studio con alfa=0,0077).

** Valutazione radiologica indipendente.

In un secondo studio (studio 4), internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III, che ha coinvolto 226 pazienti con carcinoma epatocellulare (CEC) in forma progressiva, sono stati valutati i benefici clinici del sorafenib. Questo studio, condotto in Cina, Corea e Taiwan, ha confermato le conclusioni dello studio 3 riguardo al profilo positivo rischio/beneficio dell’uso del sorafenib (HR (SS): 0,68; p = 0,01414).

In entrambi gli studi (3 e 4), stratificati per fattori predefiniti (stato ECOG, presenza o assenza di invasioni vascolari macroscopiche e/o diffusione tumorale extraepatica) è stato dimostrato un vantaggio statisticamente significativo dell’uso del sorafenib rispetto al placebo riguardo alla SS. I dati di un’analisi sottogruppo esplorativa suggeriscono che i pazienti con metastasi a distanza al momento dell’inclusione hanno ottenuto un effetto terapeutico meno pronunciato.

Carcinoma a cellule renali

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Nexavar**®** nel trattamento del carcinoma a cellule renali (CCR) metastatico sono state studiate in due studi clinici:

Lo studio 1 (studio 11213) è stato uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha coinvolto 903 pazienti. Solo pazienti con CCR a rischio basso o intermedio secondo la classificazione MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) sono stati inclusi nello studio. I punti finali primari erano la SS e la PFS.

Circa metà dei pazienti aveva uno stato ECOG pari a 0 e metà era classificata a rischio basso secondo la classificazione MSKCC. La PFS è stata determinata mediante valutazione radiologica indipendente in cieco, utilizzando i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). La PFS è stata determinata in base a 342 eventi su 769 pazienti. La mediana della PFS è stata di 167 giorni nei pazienti randomizzati al gruppo sorafenib, rispetto a 84 giorni nei pazienti del gruppo placebo (HR = 0,44; IC 95%: 0,35-0,55; p < 0,000001). Età, grado di rischio prognostico MSKCC, stato ECOG e terapia precedente non hanno influenzato l’effetto del trattamento.

Un’analisi intermedia della SS (seconda analisi intermedia) è stata condotta su 367 decessi su 903 pazienti. Il valore nominale di alfa per questa analisi era 0,0094. La mediana della sopravvivenza è stata di 19,3 mesi nei pazienti randomizzati al gruppo sorafenib, rispetto a 15,9 mesi nei pazienti del gruppo placebo (HR = 0,77; IC 95%: 0,63 – 0,95; p = 0,015). Al momento di questa analisi, circa 200 pazienti sono passati dal gruppo placebo al trattamento aperto con sorafenib.

Lo studio 2 è stato condotto come uno studio di fase II sull’interruzione del trattamento in pazienti con tumori metastatici, inclusi il carcinoma a cellule renali. I pazienti con malattia documentata in trattamento con sorafenib sono stati randomizzati al gruppo placebo o hanno continuato il trattamento con sorafenib. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) nel CCR è risultata significativamente più lunga nel gruppo sorafenib (163 giorni) rispetto al gruppo placebo (41 giorni) (p = 0,0001; HR = 0,29).

Carcinoma differenziato della tiroide

Lo studio 5 (studio 14295) è stato uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha coinvolto 417 pazienti con carcinoma differenziato della tiroide (CDT) localmente avanzato o metastatico, progressivo e refrattario alla terapia con iodio radioattivo (RIA). Il criterio principale di valutazione era la PFS, determinata mediante valutazione radiologica indipendente, utilizzando i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Ulteriori parametri di efficacia includevano la SS, il tasso di risposta tumorale e la durata della risposta tumorale. Dopo la progressione, i pazienti avevano la possibilità di passare al trattamento aperto con sorafenib.

Tutti i pazienti avevano una malattia progressiva attiva, definita come progressione entro 14 mesi dall’inclusione nello studio, e presentavano un CDT refrattario alla terapia con RIA. La refrattarietà alla terapia con RIA è stata definita dall’assenza di captazione di iodio all’esame di scansione, o da un’assunzione cumulativa di RIA ≥ 22,2 GBq, o da progressione dopo terapia con RIA entro 16 mesi dall’inclusione, o dopo ogni due cicli di terapia con RIA con intervallo di 16 mesi.

I dati demografici e le caratteristiche della malattia basali erano comparabili nei due gruppi di trattamento. Metastasi sono state osservate nei pazienti nei polmoni (86%), nei linfonodi (51%) e nelle ossa (27%). L’attività cumulativa media della terapia con RIA prima dell’inclusione nello studio era di 14,8 GBq. Il 56,8% della popolazione dello studio aveva carcinoma papillare, il 25,4% carcinoma follicolare e il 9,6% carcinoma poco differenziato.

La mediana della PFS è stata di 10,8 mesi nel gruppo sorafenib rispetto a 5,8 mesi nel gruppo placebo (HR = 0,587; IC: 0,454; 0,758; p<0,0001). L’effetto del sorafenib sul parametro PFS non è risultato dipendente dalla regione geografica, dall’età del paziente (sotto o sopra i 60 anni), dal sesso, dal sottotipo istologico o dalla presenza o assenza di metastasi ossee.

Secondo l’analisi della SS effettuata 9 mesi dopo la conclusione della raccolta dati per l’analisi finale della PFS, non sono state osservate differenze statisticamente significative nei tassi di sopravvivenza complessiva tra i due gruppi terapeutici (HR = 0,884; IC 95%: 0,633; 1,236; p 0,236). La mediana della SS non è stata raggiunta per il sorafenib e corrispondeva a 36,5 mesi per il placebo. 157 (75%) pazienti randomizzati nel gruppo di controllo sono passati al trattamento aperto con sorafenib, mentre 61 pazienti (30%) nel gruppo sorafenib hanno iniziato il trattamento aperto.

La durata media del trattamento nel periodo in doppio cieco è stata di 46 settimane (intervallo 0,3–135) per i pazienti trattati con sorafenib e di 28 settimane (intervallo 1,7–132) per quelli trattati con placebo.

Secondo i criteri RECIST, non è stata osservata alcuna risposta completa (RC). La frequenza totale di risposta [RC + risposta parziale (RP)] secondo la valutazione radiologica indipendente è risultata più alta nel gruppo sorafenib (24 pazienti; 12,2%) rispetto al gruppo placebo (1 paziente; 0,5%), valore unilaterale p<0,0001. La durata media della risposta è stata di 309 giorni (IC 95%: 226; 505 giorni) nei pazienti trattati con sorafenib che hanno mostrato una risposta parziale.

Un’analisi sottogruppo retrospettiva sulla dimensione massima delle lesioni tumorali ha indicato un effetto terapeutico favorevole del sorafenib sulla PFS rispetto al placebo nei pazienti con dimensione massima delle lesioni tumorali ≥ 1,5 cm [HR 0,54 (IC 95%: 0,41-0,71)], mentre un effetto quantitativamente inferiore è stato osservato nei pazienti con dimensione massima delle lesioni tumorali < 1,5 cm [HR 0,87 (IC 95%: 0,40-1,89)].

Un’analisi sottogruppo retrospettiva sui sintomi della carcinoma tiroideo al momento dell’inclusione ha indicato un effetto terapeutico favorevole del sorafenib sulla PFS rispetto al placebo sia nei pazienti con sintomi rilevati che in quelli senza sintomi rilevati. L’HR per la PFS è stato 0,39 (IC 95%: 0,21-0,72) nei pazienti con sintomi rilevati al momento dell’inclusione e 0,60 (IC 95%: 0,45-0,81) nei pazienti senza sintomi rilevati al momento dell’inclusione.

Allungamento dell’intervallo QT

Durante uno studio sulle proprietà farmacologiche nell’uso clinico, le misurazioni del QT/QTc sono state registrate in 31 pazienti al basale (pre-trattamento) e dopo il trattamento. Dopo un singolo ciclo di 28 giorni di trattamento, alla concentrazione massima del sorafenib, il QTcB si è allungato di 4±9 ms e il QTcF di 9±18 ms rispetto al placebo al basale. Non è stato osservato alcun QTcB o QTcF >500 ms durante il monitoraggio dell’ECG dopo il trattamento (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Pazienti pediatrici

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi in tutte le sottopopolazioni pediatriche con carcinoma renale e carcinoma a cellule renali (eccetto neuroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma mesoblastico, carcinoma medullare renale e tumore renale a cellule rabdoidi) e con carcinoma epatocellulare e carcinoma dei dotti biliari intraepatici (eccetto epatoblastoma) e carcinoma differenziato della tiroide (per informazioni sull’uso in età pediatrica, vedere sezione «Popolazione pediatrica»).

Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento e biodisponibilità

Dopo somministrazione orale di compresse di sorafenib, la biodisponibilità relativa media è del 38-49% rispetto a una soluzione orale. La biodisponibilità assoluta non è nota.

Dopo somministrazione orale, le concentrazioni massime di sorafenib nel plasma sono raggiunte circa dopo 3 ore. L’assorbimento è ridotto del 30% quando il farmaco viene assunto con un pasto ricco di grassi, rispetto all’assunzione a digiuno.

La Cmax media e l’AUC aumentano in misura inferiore alla proporzionalità per dosi superiori a 400 mg somministrati per via orale due volte al giorno. Il legame ai proteini plasmatici in vitro è del 99,5%.

L’assunzione ripetuta di sorafenib per 7 giorni, rispetto a una singola dose, determina un accumulo del farmaco da 2,5 a 7 volte. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio del sorafenib sono raggiunte entro 7 giorni di trattamento, con un rapporto tra concentrazione massima e minima inferiore a 2.

È stata effettuata la valutazione delle concentrazioni di equilibrio del sorafenib dopo somministrazione di Nexavar® alla dose di 400 mg due volte al giorno in pazienti con CDT, CCR e CEC. La concentrazione media di equilibrio nei pazienti con CDT è risultata 1,8 volte superiore rispetto a quella nei pazienti con CEC e 2,3 volte superiore rispetto a quella nei pazienti con CCR. La ragione dell’aumento della concentrazione di sorafenib nei pazienti con CDT non è nota.

Metabolismo ed eliminazione

Il tempo di dimezzamento del sorafenib è di circa 25-48 ore. Il sorafenib subisce principalmente metabolismo ossidativo nel fegato mediato dal CYP3A4 e glucuronidazione mediata dall’UGT1A9. I coniugati del sorafenib possono essere scissi nel tratto gastrointestinale da microrganismi con attività glucuronidasi, favorendo il riassorbimento della sostanza attiva non coniugata. La somministrazione concomitante con neomicina ha indicato un’interazione in questo processo, riducendo la biodisponibilità media del sorafenib del 54%.

A stato stazionario, circa il 70-85% dei derivati circolanti nel plasma è rappresentato da sorafenib in forma inalterata. Otto metaboliti del sorafenib sono stati identificati, di cui cinque rilevati nel plasma. Il metabolita principale nel plasma, l’N-ossido della piridina, ha mostrato un’attività in vitro comparabile a quella del sorafenib. A stato stazionario, questo metabolita rappresenta circa il 9-16% di tutti i metaboliti circolanti.

Dopo somministrazione orale di una soluzione di sorafenib alla dose di 100 mg, il 96% della dose è stato eliminato entro 14 giorni, di cui il 77% con le feci e il 19% con le urine sotto forma di metaboliti glucuronidati. Il sorafenib inalterato, che rappresentava il 51% della dose, è stato rilevato nelle feci ma non nelle urine, indicando che l’escrezione biliare della sostanza attiva inalterata può contribuire all’eliminazione del sorafenib.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

L’analisi dei dati demografici indica che non è necessaria alcuna correzione della dose del farmaco in base all’età (fino a 65 anni) o al sesso dei pazienti.

Pazienti pediatrici

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica del sorafenib in pazienti pediatrici.

Appartenenza etnica

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra soggetti di razza caucasica e mongoloide.

Insufficienza renale

In quattro studi di fase I, l’esposizione stazionaria al sorafenib è risultata simile in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata e in pazienti con funzione renale normale. In uno studio sulle proprietà farmacologiche nell’uso clinico (dose singola di sorafenib 400 mg), non è stata osservata alcuna correlazione tra la distribuzione del sorafenib e la funzione renale in pazienti con funzione renale normale o con insufficienza renale da lieve a grave. Non sono disponibili dati per pazienti in trattamento dialitico.

Pazienti con insufficienza epatica

In pazienti con CEC e insufficienza epatica di classe A o B (lieve o moderata) secondo la classificazione di Child-Pugh, i valori di esposizione sono risultati comparabili e compresi negli intervalli osservati in pazienti senza insufficienza epatica. La farmacocinetica (PK) del sorafenib in pazienti senza CEC ma con insufficienza epatica di classe A o B è risultata simile a quella di volontari sani. Non sono disponibili dati per pazienti con insufficienza epatica di classe C (grave) secondo la classificazione di Child-Pugh. Il sorafenib è principalmente eliminato attraverso il fegato, pertanto l’esposizione potrebbe aumentare in questa categoria di pazienti.

Dati preclinici di sicurezza

Sono stati ottenuti risultati positivi per clastogenicità in un sistema di test in vitro con cellule di mammiferi (ovarie di criceto cinese), in presenza di attività metabolica. Il sorafenib non ha mostrato effetto mutageno nel test di Ames e in un sistema di test in vivo (saggio micronuclei nel topo). Un intermedio di sintesi del sorafenib, presente anche nella sostanza attiva in quantità trascurabili (< 0,15%), ha mostrato un risultato positivo nel test batterico di mutagenicità in vitro (test di Ames).

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità sul sorafenib.

Non sono stati condotti studi specifici preclinici sull’effetto del sorafenib sulla fertilità. Tuttavia, si può prevedere un effetto indesiderato sulla fertilità maschile e femminile, poiché gli studi con dosi ripetute negli animali hanno mostrato alterazioni negli organi riproduttivi maschili e femminili a esposizioni inferiori a quelle cliniche previste (basate sugli indici AUC). Le alterazioni tipiche nei ratti includevano segni di degenerazione e ritardo nei testicoli, epididimi, prostata e vescicole seminali. Nelle femmine di ratto sono stati osservati necrosi centrale del corpo luteo (Corpus luteum) e alterazioni nella formazione dei follicoli ovarici. Nei cani sono state osservate degenerazione testicolare e oligospermia.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Carcinoma a cellule renali (CCR).

Nexavar® è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali in forma metastatica che in precedenza hanno ricevuto una terapia basata su interferone-alfa o interleuchina-2 oppure che non sono idonei a tale trattamento.

Carcinoma epatocellulare (CEC).

Nexavar® è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare.

Carcinoma differenziato della tiroide (CDT).

Nexavar® è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma differenziato (papillare/folleculare/cellule di Hürthle) della tiroide localmente avanzato o metastatico, progressivo e refrattario al trattamento con iodio radioattivo.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al sorafenib o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Il medicinale è controindicato in caso di somministrazione concomitante con carboplatino e paclitaxel a pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Induttori degli enzimi metabolizzanti

L’uso di rifampicina per 5 giorni prima della somministrazione di una dose singola di sorafenib ha determinato una riduzione media dell’AUC del sorafenib pari al 37%. Altri induttori del citocromo CYP3A4 e/o della glucuronidazione (ad esempio preparati contenenti estratto di erba di San Giovanni, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e desametasone) possono aumentare il metabolismo del sorafenib e ridurre di conseguenza le concentrazioni di sorafenib.

Inibitori del citocromo CYP3A4

Il chetocanazolo, un potente inibitore di CYP3A4, somministrato una volta al giorno per 7 giorni a volontari sani, non ha modificato il valore medio dell’AUC dopo una dose singola di 50 mg di sorafenib. Questi dati indicano che interazioni clinicamente rilevanti tra sorafenib e inibitori di CYP3A4 sono improbabili.

Substrati di CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9

Il sorafenib inibisce in vitro CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9 con intensità comparabile. Tuttavia, negli studi clinici di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di sorafenib a 400 mg due volte al giorno con ciclofosfamide, substrato di CYP2B6, o con paclitaxel, substrato di CYP2C8, non ha mostrato un’inibizione clinicamente significativa. Questi dati indicano che il sorafenib, quando somministrato alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno, non è un inibitore in vivo di CYP2B6 o CYP2C8.

Inoltre, la somministrazione concomitante di sorafenib e warfarin (substrato di CYP2C9) non ha determinato variazioni nei valori medi del tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale (INR) rispetto al placebo. Pertanto, si può prevedere che il rischio di inibizione in vivo clinicamente significativa di un substrato di CYP2C9 da parte del sorafenib sia basso. Tuttavia, si raccomanda un monitoraggio regolare dell’INR in tutti i pazienti che ricevono terapia concomitante con warfarin o fenprocumone (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Substrati di CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19

La somministrazione concomitante di sorafenib con midazolam, destrometorfano o omeprazolo, substrati rispettivamente del citocromo CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19, non ha influenzato l’esposizione a questi farmaci. Ciò indica che il sorafenib non è né un inibitore né un induttore di questi isoenzimi del citocromo P450. Di conseguenza, interazioni clinicamente significative tra sorafenib e substrati di questi enzimi sono improbabili.

Substrati di UGT1A1 e UGT1A9

In vitro, il sorafenib inibisce la glucuronidazione agendo sui substrati di UGT1A1 e UGT1A9. L’importanza clinica di questi dati è attualmente sconosciuta (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

In vitro studi di induzione degli enzimi CYP

L’attività di CYP1A2 e CYP3A4 non è cambiata dopo il trattamento di epatociti umani coltivati con sorafenib; è quindi improbabile che il sorafenib sia un induttore di CYP1A2 e CYP3A4.

Substrati della glicoproteina P

In vitro, il sorafenib inibisce il trasportatore proteico glicoproteina P. Non si può escludere un aumento delle concentrazioni plasmatiche di substrati della glicoproteina P, come la digossina, in caso di somministrazione concomitante con sorafenib.

Combinazione con altri agenti antineoplastici

Durante studi clinici, il sorafenib è stato somministrato in combinazione con diversi agenti antineoplastici, tra cui gemcitabina, cisplatino, ossalaplatino, paclitaxel, carboplatino, capecitabina, doxorubicina, irinotecan, docetaxel e ciclofosfamide, secondo regimi di dosaggio standard. Il sorafenib non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di gemcitabina, cisplatino, carboplatino, ossalaplatino o ciclofosfamide.

Paclitaxel/carboplatino

• La somministrazione di paclitaxel (225 mg/m²) e carboplatino (AUC = 6) con sorafenib (≤ 400 mg due volte al giorno) con una pausa di tre giorni nella somministrazione del sorafenib (due giorni prima e nel giorno della somministrazione di paclitaxel/carboplatino) non ha causato un effetto significativo sulla farmacocinetica del paclitaxel.
• La somministrazione concomitante di paclitaxel (225 mg/m² una volta ogni tre settimane) e carboplatino (AUC = 6) con sorafenib (≤ 400 mg due volte al giorno senza pausa nel dosaggio del sorafenib) ha causato un aumento del 47% nell’esposizione al sorafenib, del 29% per il paclitaxel e del 50% per il 6-OH paclitaxel. Non è stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica del carboplatino.

Questi dati indicano che non è necessario aggiustare la dose di paclitaxel e carboplatino quando somministrati concomitantemente con sorafenib con una pausa di tre giorni nel dosaggio del sorafenib (due giorni prima e nel giorno della somministrazione di paclitaxel/carboplatino). L’importanza clinica dell’aumento dell’esposizione a sorafenib e paclitaxel con la somministrazione concomitante di sorafenib senza pausa nel dosaggio non è nota.

Capecitabina

La somministrazione concomitante di capecitabina (750-1050 mg/m² due volte al giorno dal giorno 1 al giorno 14 ogni 21 giorni) e sorafenib (200 mg o 400 mg due volte al giorno, somministrazione continua prolungata) non ha causato variazioni significative nell’esposizione al sorafenib, ma è stato osservato un aumento del 15-50% nell’esposizione alla capecitabina e un aumento dello 0-52% nell’esposizione a 5-FU. L’importanza clinica di questo aumento lieve/moderato dell’esposizione a capecitabina e 5-FU con la somministrazione concomitante con sorafenib è attualmente sconosciuta.

Doxorubicina/irinotecan

La somministrazione concomitante di sorafenib e doxorubicina determina un aumento del 21% dell’AUC della doxorubicina. Con la somministrazione concomitante di sorafenib e irinotecan, il cui metabolita attivo SN-38 è ulteriormente metabolizzato tramite UGT1A1, si è osservato un aumento dell’AUC di SN-38 del 67-120% e un aumento dell’AUC dell’irinotecan del 26-42%. L’importanza clinica di queste osservazioni non è stata definitivamente chiarita (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Docetaxel

La somministrazione concomitante di docetaxel (75 o 100 mg/m² una volta al giorno per 21 giorni) con sorafenib (200 o 400 mg due volte al giorno per 19 giorni su un ciclo di 21 giorni, inizio della somministrazione al secondo giorno del ciclo), con una pausa di tre giorni durante la somministrazione di docetaxel, ha determinato un aumento dell’AUC del docetaxel del 36-80% e un incremento della concentrazione plasmatica massima Cmax del 16-32%. Si raccomanda di usare sorafenib con cautela in associazione con docetaxel (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Effetto del sorafenib su altri medicinali

Neomicina. La somministrazione concomitante di neomicina, un antibiotico non sistemico utilizzato per l’eradicazione della flora gastrointestinale, influenza la circolazione enteropatica del sorafenib (vedere sezione «Proprietà farmacocinetiche») e determina una riduzione dell’esposizione al sorafenib. In volontari sani che hanno ricevuto un regime di neomicina per 5 giorni, l’esposizione media al sorafenib è risultata ridotta del 54%. L’effetto di altri antibiotici sulla farmacocinetica del sorafenib non è stato studiato, ma potrebbe dipendere dalla loro capacità di interagire con microrganismi dotati di attività glucuronidasi.

Medicinali che aumentano il pH gastrico

La solubilità del sorafenib in acqua dipende dal pH: maggiore è il pH, minore è la solubilità. Tuttavia, l’inibitore della pompa protonica omeprazolo, somministrato alla dose di 40 mg una volta al giorno per 5 giorni, non ha causato variazioni clinicamente significative nell’esposizione a una dose singola di sorafenib. Non è pertanto necessario alcun aggiustamento della dose di Nexavar®.

Caratteristiche d'uso.

Reazioni tossiche cutanee

Le reazioni avverse più comuni durante il trattamento con sorafenib sono state reazioni cutanee nelle estremità (sindrome mano-piede) ed eruzioni cutanee. Nella maggior parte dei casi si trattava di reazioni di grado I-II secondo i Criteri Comuni di Tossicità (CTC) e si manifestavano principalmente entro le prime sei settimane di trattamento con sorafenib. Per il trattamento delle reazioni tossiche cutanee può essere utilizzata una terapia sintomatica locale. Se necessario, interrompere temporaneamente il trattamento e/o modificare il dosaggio del sorafenib oppure, in caso di reazioni cutanee gravi o persistenti, interrompere definitivamente la terapia con sorafenib (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Ipertensione arteriosa

Nei pazienti trattati con sorafenib si è osservata un'incidenza aumentata di ipertensione arteriosa. L'ipertensione arteriosa era generalmente di grado lieve o moderato, si manifestava all'inizio del trattamento ed era controllabile con farmaci antipertensivi standard. È necessario monitorare periodicamente la pressione arteriosa e, se necessario, iniziare una terapia antipertensiva in caso di aumento della pressione arteriosa. In caso di ipertensione arteriosa grave o persistente o di crisi ipertensive, nonostante un'adeguata terapia antipertensiva, si deve considerare l'interruzione temporanea o definitiva del trattamento con sorafenib (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Aneurismi e dissecazione arteriosa

L'uso di inibitori del VEGF in pazienti con o senza ipertensione arteriosa può favorire la formazione di aneurismi e/o dissecazione arteriosa. Prima di iniziare il trattamento con Nexavar**®**, tale rischio deve essere attentamente valutato nei pazienti con fattori di rischio come ipertensione arteriosa o anamnesi di aneurisma.

Ipopglicemia

Nei pazienti trattati con sorafenib si è osservata una riduzione dei livelli di glucosio ematico, in alcuni casi con sintomi clinici e necessità di ricovero ospedaliero a causa di perdita di coscienza. In caso di ipoglicemia sintomatica, si raccomanda di interrompere temporaneamente il trattamento con sorafenib. Nei pazienti con diabete mellito, i livelli di glucosio ematico devono essere monitorati regolarmente per valutare la necessità di modificare il dosaggio dei farmaci antidiabetici.

Emorragie

Nei pazienti trattati con sorafenib si è osservata un'incidenza aumentata di emorragie arteriose. In caso di emorragia che richieda un intervento medico, si raccomanda di considerare l'interruzione temporanea del trattamento con sorafenib (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Ischemia e/o infarto miocardico

In uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo (studio 1), l'incidenza di ischemia/infarto miocardico correlata al trattamento è risultata più elevata nel gruppo trattato con sorafenib (4,9%) rispetto al gruppo placebo (0,4%). Nello studio 3, l'incidenza di ischemia/infarto miocardico è stata del 2,7% nel gruppo trattato con sorafenib rispetto all'1,3% nel gruppo placebo. I pazienti con sindrome coronarica acuta o infarto miocardico recente sono stati esclusi da questi studi. In caso di ischemia e/o infarto miocardico, si deve interrompere temporaneamente o definitivamente il trattamento con sorafenib (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Allungamento dell'intervallo QT

Il sorafenib può causare allungamento dell'intervallo QT/QTc (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), con conseguente aumento del rischio di aritmie ventricolari. Il sorafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con intervallo QT allungato o a rischio di svilupparlo, ad esempio pazienti con sindrome congenita di QT lungo, pazienti sottoposti a dosi cumulative elevate di antracicline, pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici specifici o altri farmaci noti per allungare l'intervallo QT, e pazienti con squilibri elettrolitici come ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia. Nei pazienti trattati con sorafenib, è necessario effettuare controlli periodici dei livelli plasmatici degli elettroliti (magnesio, potassio, calcio).

Perforazioni del tratto gastrointestinale

Sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale come effetto indesiderato non comune in meno dell'1% dei pazienti trattati con sorafenib. In alcuni casi, tali perforazioni non erano correlate alla presenza di tumori intraperitoneali. In caso di perforazione, il trattamento con sorafenib deve essere interrotto (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Durante il monitoraggio post-marketing di pazienti trattati con sorafenib, sono stati riportati casi di SLT, alcuni dei quali fatali. I fattori di rischio per lo sviluppo della SLT includono un elevato carico tumorale, insufficienza renale cronica, oliguria, disidratazione, ipotensione e urina acida. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati tempestivamente in base alle indicazioni cliniche; si deve inoltre considerare la possibilità di idratazione profilattica.

Pazienti con insufficienza epatica

Non sono disponibili dati sui pazienti con insufficienza epatica di classe C (grave) secondo la classificazione di Child-Pugh. L'esposizione può essere aumentata nei pazienti con insufficienza epatica grave poiché il sorafenib è principalmente eliminato attraverso il fegato (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Uso concomitante con warfarin

Durante l'uso concomitante di warfarin e sorafenib, in alcuni pazienti sono stati riportati episodi rari di emorragia o aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). Quando warfarin e sorafenib sono usati contemporaneamente, è necessario monitorare regolarmente il tempo di protrombina e l'INR e osservare attentamente la comparsa di emorragie cliniche (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Reazioni avverse»).

Complicazioni nella guarigione delle ferite

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto del sorafenib sulla guarigione delle ferite. In caso di interventi chirurgici maggiori, si raccomanda l'interruzione temporanea della terapia con sorafenib. Il numero di osservazioni cliniche riguardo alla ripresa del sorafenib dopo interventi chirurgici è limitato. Pertanto, la decisione di riprendere il trattamento dopo un intervento chirurgico maggiore deve basarsi su una valutazione clinica del decorso postoperatorio.

Pazienti anziani

Sono stati riportati casi di insufficienza renale. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale.

Interazioni farmacologiche

Si raccomanda di usare il sorafenib con cautela in associazione con composti metabolizzati/eliminati principalmente tramite UGT1A1 (ad esempio irinotecan) o UGT1A9 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si raccomanda di usare il sorafenib con cautela in associazione con docetaxel (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di neomicina o di altri antibiotici che alterano significativamente l'equilibrio microbico gastrointestinale può ridurre la biodisponibilità del sorafenib (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Prima di iniziare un trattamento antibiotico, si deve considerare il rischio di riduzione della concentrazione di sorafenib.

Un aumento della mortalità è stato osservato nei pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose trattati con sorafenib in combinazione con chemioterapia a base di platino. In due studi randomizzati su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, nel sottogruppo di pazienti con carcinoma polmonare a cellule squamose trattati con sorafenib in aggiunta a carboplatino/paclitaxel, il rischio relativo (RR) di mortalità è stato di 1,81 (IC 95% 1,19; 2,74) e in aggiunta a gemcitabina/cisplatino di 1,22 (IC 95% 0,82; 1,80). Non si osserva un predominio di una singola causa di mortalità, ma si è notata una maggiore frequenza di insufficienza respiratoria, emorragie e reazioni avverse infettive nei pazienti trattati con sorafenib in combinazione con chemioterapia a base di platino.

Avvertenze specifiche per determinate patologie

Carcinoma differenziato della tiroide (CDT)

Si raccomanda al medico di effettuare una valutazione accurata della prognosi per ciascun paziente, considerando le dimensioni massime delle lesioni patologiche (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), i sintomi correlati alla malattia (vedi sezione «Proprietà farmacologiche») e la velocità di progressione prima dell'inizio del trattamento. L'indagine di eventuali reazioni avverse sospette può richiedere l'interruzione temporanea o la riduzione del dosaggio di sorafenib. Durante lo studio (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), il 37% dei pazienti ha interrotto il trattamento e il 35% ha ridotto il dosaggio nel primo ciclo di terapia con sorafenib. La riduzione del dosaggio si è dimostrata parzialmente efficace nel mitigare le reazioni avverse. Pertanto, si raccomanda una rivalutazione del rapporto beneficio/rischio del sorafenib, considerando l'attività antitumorale e la tollerabilità.

Emorragie nel CDT

Ai pazienti con CDT si raccomanda un trattamento localizzato dell'infiltrazione tracheale, bronchiale ed esofagea prima dell'inizio della terapia con sorafenib, a causa del potenziale rischio di emorragia.

Ipopcalcemia nel CDT

Nei pazienti con CDT trattati con sorafenib, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli ematici di calcio. Negli studi clinici, l'ipocalcemia si è manifestata più frequentemente e in forma più grave nei pazienti con CDT, in particolare in quelli con anamnesi di ipoparatiroidismo, rispetto ai pazienti con carcinoma renale o epatocellulare. Ipotiroidismo di grado III e IV è stato osservato nel 6,8% e nel 3,4% dei pazienti con CDT trattati con sorafenib (vedi sezione «Reazioni avverse»). L'ipocalcemia grave deve essere corretta per prevenire complicanze come l'allungamento dell'intervallo QT o la tachicardia torsione di punta (torsade de pointes) (vedi sottosezione «Allungamento dell'intervallo QT»).

Suppressione dell'ormone tireotropo (TSH) nel CDT

Durante lo studio, nei pazienti trattati con sorafenib, il livello iniziale di ormone tireotropo (TSH) era inferiore a 0,5 mUI/l. Nei pazienti con CDT in trattamento con sorafenib, si raccomanda il monitoraggio del livello di TSH.

Carcinoma del rene

I pazienti ad alto rischio secondo il gruppo prognostico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center non sono stati inclusi nello studio clinico di fase III sul carcinoma del rene (studio 1 nella sezione «Proprietà farmacologiche») e il rapporto beneficio/rischio del sorafenib in questo gruppo di pazienti non è stato valutato.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per millilitro, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non sono disponibili dati sull'uso di sorafenib in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, inclusa la comparsa di malformazioni (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Negli studi su ratti, sorafenib e i suoi metaboliti hanno attraversato la placenta; si prevede che sorafenib possa causare effetti dannosi sul feto.

Sorafenib non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto nei casi di stretta necessità e dopo un'attenta valutazione del beneficio per la madre e del rischio per il feto.

Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con sorafenib.

Allattamento. Non è noto se sorafenib sia escreto nel latte materno umano. Negli studi sugli animali, sorafenib e/o i suoi metaboliti sono stati escreti nel latte. Poiché sorafenib può avere effetti negativi sulla crescita e lo sviluppo dei neonati (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), si deve considerare l'interruzione dell'allattamento durante il trattamento con sorafenib.

Fertilità. I risultati degli studi sugli animali indicano che sorafenib può ridurre la fertilità in uomini e donne (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Contraccezione

Donne. L'uso del medicinale Nexavar® può causare effetti dannosi sul feto se somministrato a donne in gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di Nexavar®.

Uomini. Sulla base dei dati di genotossicità e degli studi riproduttivi sugli animali, gli uomini il cui partner è una donna in età fertile o in stato di gravidanza devono essere informati della necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di Nexavar®.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di sorafenib sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Non sono stati riportati casi di effetti di sorafenib sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto in terapia antineoplastica.

Dosaggio

La dose raccomandata di sorafenib per gli adulti è di 400 mg (2 compresse da 200 mg) 2 volte al giorno (equivalente a una dose giornaliera totale di 800 mg).

Il trattamento deve proseguire finché persiste l'efficacia clinica del farmaco o fino all'insorgenza di reazioni tossiche gravi.

Adattamento del dosaggio

L'insorgenza di sospette reazioni avverse può richiedere l'interruzione temporanea della terapia o la riduzione della dose di sorafenib.

Se necessario ridurre la dose durante il trattamento di carcinoma epatocellulare (CEC) o carcinoma renale (CR), la dose di Nexavar® può essere ridotta a 2 compresse da 200 mg di sorafenib una volta al giorno (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Se è necessaria una riduzione della dose durante il trattamento del carcinoma differenziato della tiroide (CDT), la dose di Nexavar® può essere ridotta a 600 mg di sorafenib al giorno con somministrazione frazionata (2 compresse da 200 mg e 1 compressa da 200 mg, con intervallo di somministrazione di 12 ore).

Se è necessaria un'ulteriore riduzione della dose, la dose di Nexavar® può essere ridotta a 400 mg di sorafenib al giorno con somministrazione frazionata (2 compresse da 200 mg con intervallo di somministrazione di 12 ore). Se necessario, la dose può essere ulteriormente ridotta a 1 compressa da 200 mg al giorno. La dose di Nexavar® può essere aumentata dopo il miglioramento delle reazioni avverse non ematologiche.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (pazienti di età pari o superiore a 65 anni).

Insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave. Non sono disponibili dati per i pazienti che richiedono emodialisi (vedi sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Si raccomanda il monitoraggio dell'equilibrio idro-elettrolitico nei pazienti con disfunzione renale.

Insufficienza epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica di classe A o B (lieve o moderata) secondo la classificazione di Child-Pugh. Non sono disponibili dati per i pazienti con insufficienza epatica di classe C (grave) secondo la classificazione di Child-Pugh (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Si raccomanda di assumere sorafenib a digiuno o con un pasto a basso o medio contenuto di grassi. Se il paziente intende assumere un pasto ricco di grassi, la compressa di sorafenib deve essere assunta almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo il pasto. La compressa deve essere assunta con un bicchiere d'acqua.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Nexavar® nei bambini non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio

Non esiste una terapia specifica per il sovradosaggio di sorafenib.

La dose più alta di sorafenib studiata clinicamente è stata di 800 mg due volte al giorno. Le reazioni avverse osservate a questa dose sono state principalmente diarrea e reazioni cutanee. In caso di sospetto sovradosaggio, il trattamento con sorafenib deve essere interrotto e, se necessario, deve essere istituita una terapia sintomatica.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati seri più importanti sono stati infarto miocardico/ischemia, perforazioni del tratto gastrointestinale, epatite da farmaco, emorragie, ipertensione arteriosa/crisi ipertensiva.

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati diarrea, affaticamento, infezioni, alopecia, sindrome mano-piede (corrispondente alla sindrome eritrodisestesica palmo-plantare secondo la classificazione MedDRA) ed eruzioni cutanee.

Gli effetti indesiderati osservati durante studi clinici multicentrici o nel periodo post-marketing sono riportati nella Tabella 2, classificati per sistemi e organi (secondo la classificazione MedDRA) e frequenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), frequenza non nota (non può essere stabilita dai dati disponibili).

All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2. Effetti indesiderati osservati durante studi clinici multicentrici o nel periodo post-marketing

* Gli effetti collaterali possono avere conseguenze gravi per la vita o letali. Tali eventi sono stati osservati raramente o con frequenza inferiore al "non comune".

** Il sindrome mano-piede corrisponde alla sindrome eritrodisestesica mano-piede secondo la classificazione MedDRA.

° Osservato nel periodo post-registrazione.

Descrizione di singoli effetti collaterali

Insufficienza cardiaca congestizia

Durante gli studi clinici, l'insufficienza cardiaca congestizia è stata riportata come effetto collaterale nel 1,9% dei pazienti trattati con sorafenib (N=2276). Nello studio 11213 (RCC), eventi avversi indicativi di insufficienza cardiaca congestizia sono stati osservati nel 1,7% dei pazienti trattati con sorafenib e nell'0,7% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio 100554 (HCC), tali eventi avversi sono stati osservati nell'0,99% dei pazienti trattati con sorafenib e nell'1,1% dei pazienti trattati con placebo.

Informazioni aggiuntive su specifici gruppi di pazienti

Negli studi clinici, singoli effetti collaterali come il sindrome mano-piede, diarrea, alopecia, perdita di peso, ipertensione arteriosa, ipocalcemia e cheratoacantoma/carcinoma a cellule squamose della pelle si sono verificati con maggiore frequenza nei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide rispetto ai pazienti con carcinoma renale a cellule chiare o carcinoma epatocellulare.

Anomalie nei risultati di laboratorio nei pazienti con HCC (studio 3) e RCC (studio 1)

L'aumento dei livelli di lipasi e amilasi è stato molto comune. Aumenti di amilasi di grado III e IV secondo CTCAE sono stati osservati rispettivamente nell'11% e nel 9% dei pazienti del gruppo sorafenib negli studi 1 (RCC) e 3 (HCC), rispetto al 7% e al 9% nei gruppi placebo. Aumenti di amilasi di grado III e IV secondo CTCAE sono stati osservati rispettivamente nell'1% e nel 2% dei pazienti del gruppo sorafenib negli studi 1 e 3, rispetto al 3% nei gruppi placebo. Pancreatite è stata osservata in 2 su 451 pazienti trattati con sorafenib (grado IV secondo CTCAE) nello studio 1, in 1 su 279 pazienti trattati con sorafenib nello studio 3 (grado II secondo CTCAE) e in 1 su 451 pazienti del gruppo placebo nello studio 1 (grado II secondo CTCAE).

L'ipofosfatemia è stata un disturbo molto comune, osservata nel 45% e nel 35% dei pazienti trattati con sorafenib, rispetto al 12% e all'11% nei gruppi placebo negli studi 1 e 3. L'ipofosfatemia di grado III secondo CTCAE (1–2 mg/dl) si è verificata nel 13% dei pazienti del gruppo sorafenib e nel 3% del gruppo placebo nello studio 1, e nel 11% del gruppo sorafenib e nel 2% del gruppo placebo nello studio 3. Nessun caso di ipofosfatemia di grado IV secondo CTCAE (<1 mg/dl) è stato registrato né nel gruppo sorafenib né in quello placebo nello studio 1. Nello studio 3, un caso è stato registrato nel gruppo placebo. Il meccanismo dell'ipofosfatemia associata all'uso di sorafenib è sconosciuto.

Una linfopenia e una neutropenia di grado III o IV secondo CTCAE sono state osservate in ≥ 5% dei pazienti del gruppo sorafenib.

L'ipokaliemia è stata osservata rispettivamente nel 12% e nel 26,5% dei pazienti del gruppo sorafenib, rispetto al 7,5% e al 14,8% nei gruppi placebo negli studi 1 e 3. Nella maggior parte dei casi, l'ipokaliemia era di lieve entità (gradi I e II secondo CTCAE). L'ipokaliemia di grado III (6,0–7,0 mg/dl) è stata osservata rispettivamente nell'1,1% e nell'1,8% dei pazienti del gruppo sorafenib e nello 0,2% e nell'1,1% dei gruppi placebo. L'ipokaliemia di grado IV (< 6,0 mg/dl) è stata osservata rispettivamente nell'1,1% e nello 0,4% dei pazienti del gruppo sorafenib e nello 0,5% e nello 0% dei gruppi placebo negli studi 1 e 3. Il meccanismo dell'ipokaliemia associata all'uso di sorafenib è sconosciuto.

Negli studi 1 e 3, una riduzione dei livelli di potassio è stata osservata rispettivamente nel 5,4% e nel 9,5% dei pazienti del gruppo sorafenib e nello 0,7% e nel 5,9% dei gruppi placebo. Nella maggior parte dei casi, l'ipokaliemia era di lieve entità (grado I secondo CTCAE). In questi studi, l'ipokaliemia di grado III è stata osservata rispettivamente nell'1,1% e nello 0,4% dei pazienti del gruppo sorafenib e nello 0,2% e nello 0,7% dei gruppi placebo. Non sono stati riportati casi di ipokaliemia di grado IV.

Anomalie nei risultati di laboratorio nei pazienti con DTC (studio 5)

L'ipokaliemia è stata osservata nel 35,7% dei pazienti del gruppo sorafenib, rispetto all'11,0% dei pazienti trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, l'ipokaliemia era di lieve entità. L'ipokaliemia di grado III è stata osservata nel 6,8% dei pazienti del gruppo sorafenib e nell'1,9%. L'ipokaliemia di grado IV è stata osservata nel 3,4% dei pazienti del gruppo sorafenib e nell'1,0% dei pazienti del gruppo placebo. Altre anomalie clinicamente significative nei risultati di laboratorio osservate nello studio 5 sono riportate nella Tabella 3.

Tabella 3. Anomalie nei risultati di laboratorio nei pazienti con DTC (studio 5)

*Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 3.0.

** Il meccanismo alla base dell'ipofosfatemia associata all'uso di sorafenib non è noto.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette durante il periodo di sorveglianza post-marketing è molto importante. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio dei medicinali. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Confezione.

Compresse rivestite con film, 200 mg. 28 compresse in un blister. 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Bayer AG.

Sede e indirizzo del produttore e del luogo di esercizio dell’attività.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germania.