Небилет® плюс 5/12,5

УТВЕРЖДЕНО

Приказ Министерства охраны

здоровья Украины

06.2021 № 1290

Регистрационное удостоверение

№ UA/15245/01/01

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НЕБИЛЕТ® ПЛЮС 5/12,5 (NEBILET® PLUS 5/12.5)

Состав:

Действующие вещества: небиволол, гидрохлоротиазид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит небиволола (в виде небиволола гидрохлорида) 5 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг;

Вспомогательные вещества: полисорбат 80, гипромеллоза, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

Оболочка: гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, макрогола стеарат, диоксид титана (E 171), карминовая кислота (E 120).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: почти розовые, круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «5/12,5» с одной стороны и риской с другой. Риска для разделения предназначена только для разламывания таблетки с целью облегчения проглатывания, а не для разделения таблетки на равные дозы.

Фармакотерапевтическая группа.

Селективные бета-адреноблокаторы с тиазидными диуретиками.

Код АТХ C07B B12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Небилет® Плюс 5/12,5 — это комбинация небиволола, селективного антагониста бета-рецепторов, и гидрохлоротиазида, тиазидного диуретика. Комбинация этих компонентов оказывает аддитивное антигипертензивное действие и снижает артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов по отдельности.

Небиволол представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволол) и RSSS-небиволола (L-небиволол). Он сочетает две фармакологические свойства:

• небиволол является конкурентным и селективным блокатором β1-адренорецепторов: этим эффектом обладает SRRR-энантиомер (D-энантиомер);
• он обладает умеренным вазодилатирующим действием за счёт взаимодействия с L-аргинином/оксидом азота.

При однократном и повторном применении небиволол снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление в состоянии покоя и при нагрузке как у пациентов с нормальным артериальным давлением, так и у пациентов с артериальной гипертензией. Антигипертензивный эффект сохраняется при длительной терапии.

В терапевтических дозах небиволол не обладает α-адренергическим антагонизмом.

При краткосрочном и длительном лечении небивололом у пациентов с артериальной гипертензией снижается системное сосудистое сопротивление. Несмотря на снижение частоты сердечных сокращений, уменьшение сердечного выброса в состоянии покоя и при нагрузке может быть ограничено за счёт увеличения ударного объёма. Клиническое значение этого гемодинамического различия по сравнению с другими β1-адреноблокаторами пока недостаточно изучено.

У пациентов с артериальной гипертензией небиволол повышает сосудистую реакцию на ацетилхолин, опосредованную монооксидом азота; у пациентов с эндотелиальной дисфункцией эта реакция снижена.

In vitro и in vivo на животных показано, что небиволол не обладает собственной симпатомиметической активностью.

In vitro и in vivo на животных показано, что при фармакологических дозах небиволол не обладает мембраностабилизирующей активностью.

У здоровых добровольцев небиволол не оказывает существенного влияния на способность переносить максимальные физические нагрузки или на выносливость.

Гидрохлоротиазид — это тиазидный диуретик. Тиазиды влияют на почечные канальцевые механизмы реабсорбции электролитов, непосредственно увеличивая выведение натрия и хлорида в приблизительно равных количествах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида уменьшает объём плазмы, повышает активность ренина плазмы и увеличивает секрецию альдостерона, что приводит к увеличению потерь калия и бикарбоната с мочой и снижению уровня калия в сыворотке. Диурез при применении гидрохлоротиазида начинается примерно через 2 часа, пик эффекта достигается примерно через 4 часа после приёма препарата, а действие продолжается около 6–12 часов.

Немеланомный рак кожи (НМРК). Эпидемиологические данные показали связь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало 71533 пациентов с базально-клеточным раком (БКР) и 8629 пациентов с плоскоклеточным раком (ПКР), которые сравнивались с 1430833 и 172462 участниками контрольных групп соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (суммарно ≥ 50000 мг) ассоциировалось со скорректированным отношением шансов (ОШ) 1,29 (95 % доверительный интервал (ДИ): 1,23–1,35) для БКР и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для ПКР. Чёткая зависимость между суммарной дозой и ответом организма наблюдалась как для БКР, так и для ПКР. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКР) и действием гидрохлоротиазида: 633 пациента с раком губы сравнивались с 63067 участниками контрольной группы с использованием стратегии отбора с учётом риска. Была продемонстрирована зависимость между суммарной дозой и ответом: скорректированное ОШ составило 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), увеличиваясь до ОШ 3,9 (3,0–4,9) при применении высоких доз (~ 25000 мг) и ОШ 7,7 (5,7–10,5) при максимальной суммарной дозе (~ 100000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Совместное применение небиволола и гидрохлоротиазида не влияет на биодоступность каждого из действующих веществ. Комбинированная таблетка биоэквивалентна совместному применению отдельных компонентов.

Небиволол.

Всасывание.

После перорального приёма происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров небиволола. Пища не влияет на всасывание небиволола; препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Биодоступность перорально введённого небиволола составляет в среднем 12 % у пациентов с быстрым метаболизмом и почти полная у пациентов с медленным метаболизмом. В равновесном состоянии и при одинаковом уровне доз пиковая концентрация неизменённого небиволола в плазме примерно в 23 раза выше у пациентов с медленным метаболизмом, чем у пациентов с быстрым метаболизмом. Если учитывать неизменённый препарат и активные метаболиты, разница пиковых концентраций в плазме составляет 1,3–1,4 раза. Учитывая различия в скорости метаболизма, дозировку небиволола всегда следует устанавливать с учётом индивидуальных потребностей пациента: в таких случаях пациентам с медленным метаболизмом могут потребоваться более низкие дозы.

Концентрация в плазме в диапазоне от 1 до 30 мг пропорциональна дозе. Возраст пациента не влияет на фармакокинетику небиволола.

Распределение.

В плазме оба энантиомера небиволола преимущественно связываются с альбумином. Связывание с белками плазмы составляет 98,1 % для SRRR-небиволола и 97,9 % для RSSS-небиволола.

Биотрансформация.

Небиволол значительно метаболизируется, частично — до активных гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола происходит путём алициклического и ароматического гидроксилирования, N-деалкилирования и глюкуронидации; кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола путём ароматического гидроксилирования зависит от генетического окислительного полиморфизма CYP2D6.

Выведение.

У пациентов с быстрым метаболизмом период полувыведения энантиомеров небиволола составляет около 10 часов. У пациентов с медленным метаболизмом он в 3–5 раз дольше. У пациентов с быстрым метаболизмом уровни RSSS-энантиомера в плазме несколько выше, чем SRRR-энантиомера. У пациентов с медленным метаболизмом эта разница увеличивается. У пациентов с быстрым метаболизмом период полувыведения гидроксиметаболитов обоих энантиомеров составляет в среднем 24 часа, а у пациентов с медленным метаболизмом — почти вдвое дольше.

Равновесные уровни в плазме у большинства пациентов (с быстрым метаболизмом) достигаются в течение 24 часов для небиволола и через несколько дней — для гидроксиметаболитов.

Через одну неделю после приёма 38 % дозы выводится с мочой и 48 % — с калом. Выведение неизменённого небиволола с мочой составляет менее 0,5 % от дозы.

Гидрохлоротиазид.

Всасывание.

Гидрохлоротиазид хорошо всасывается (от 65 до 75 %) после перорального приёма. Концентрации в плазме линейно зависят от принятой дозы. Всасывание гидрохлоротиазида зависит от времени транзита через кишечник: увеличивается, когда транзит замедлен, например, при приёме с пищей. При мониторинге уровня в плазме в течение как минимум 24 часов период полувыведения из плазмы варьировал от 5,6 до 14,8 часов, а пиковые концентрации в плазме достигались в течение 1–5 часов после приёма препарата.

Распределение.

Гидрохлоротиазид связывается с белками плазмы на 68 %, а его истинный объём распределения составляет 0,83–1,14 л/кг. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту, но не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация.

Метаболизм гидрохлоротиазида очень низок. Почти весь гидрохлоротиазид выводится с мочой в неизменённом виде.

Выведение.

Гидрохлоротиазид выводится преимущественно почками. Через 3–6 часов после перорального приёма более 95 % гидрохлоротиазида обнаруживается в моче в неизменённом виде. У пациентов с заболеваниями почек концентрация гидрохлоротиазида в плазме повышена, а период полувыведения удлиняется.

Доклинические данные по безопасности.

Доклинические данные по безопасности комбинации небиволола и гидрохлоротиазида не выявили особой опасности для человека. Это установлено на основании традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности и канцерогенного потенциала отдельных компонентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эссенциальной гипертензии.

Лекарственное средство с фиксированной комбинацией Небилет® Плюс 5/12,5 показано пациентам, у которых артериальное давление адекватно контролируется совместным применением 5 мг небиволола и 12,5 мг гидрохлоротиазида.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»;
• повышенная чувствительность к другим веществам — производным сульфонамида (поскольку гидрохлоротиазид является производным сульфонамида);
• печеночная недостаточность или нарушение функции печени;
• анурия, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсированной сердечной недостаточности, требующие внутривенного введения препаратов с положительным инотропным эффектом;
• синдром слабости синусового узла, включая синоатриальную блокаду;
• атриовентрикулярная блокада II и III степени (без имплантированного водителя ритма);
• брадикардия (до начала лечения частота сердечных сокращений менее 60 ударов/мин);
• артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст.);
• тяжелые нарушения периферического кровообращения;
• бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе;
• нелеченная феохромоцитома;
• метаболический ацидоз;
• резистентная гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и симптоматическая гиперурикемия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Небиволол.

Нижеуказанные взаимодействия относятся к бета-адреноблокаторам в целом.

Комбинации, которые не рекомендуются.

Антиаритмические препараты I класса (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон). Может усиливаться влияние на время атриовентрикулярной проводимости и возрастать негативный инотропный эффект (см. раздел «Особенности применения»).

Блокаторы кальциевых каналов типа верапамила/дилтиазема. Негативное влияние на сократимость и атриовентрикулярную проводимость. Внутривенное введение верапамила пациентам, получающим бета-блокаторы, может привести к тяжелой гипотензии и атриовентрикулярной блокаде (см. раздел «Особенности применения»).

Антигипертензивные средства центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин). Одновременное применение антигипертензивных средств центрального действия может ухудшить сердечную недостаточность за счет снижения центрального симпатического тонуса (уменьшение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, вазодилатация) (см. раздел «Особенности применения»). Внезапная отмена, особенно перед прекращением применения бета-блокаторов, может повышать риск «рекошетной» гипертензии.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью.

Антиаритмические препараты III класса (амиодарон). Может усиливаться влияние на время атриовентрикулярной проводимости.

Анестетики — летучие галогены. Одновременное применение бета-адреноблокаторов и анестетиков может ослаблять рефлекторную тахикардию и повышать риск артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»). Как общее правило, следует избегать внезапной отмены лечения бета-блокаторами. Необходимо информировать анестезиолога, если пациент принимает Небилет® Плюс 5/12,5.

Инсулин и пероральные антидиабетические препараты. Хотя небиволол не влияет на уровень глюкозы, одновременное применение может маскировать некоторые симптомы гипогликемии (учащенное сердцебиение, тахикардию). Совместное применение бета-блокаторов с производными сульфонилмочевины может увеличить риск тяжелой гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»).

Баклофен (антиспастика), амифостин (вспомогательное средство при лечении противоопухолевыми лекарственными средствами). Одновременное применение с антигипертензивными средствами может значительно снижать артериальное давление, поэтому дозу антигипертензивного средства необходимо соответствующим образом скорректировать.

Комбинации, которые следует учитывать.

Гликозиды наперстянки. Одновременное применение может повышать время атриовентрикулярной проводимости. Клинические исследования небиволола не продемонстрировали каких-либо клинических проявлений взаимодействия. Небиволол не влияет на кинетику дигоксина.

Антагонисты кальция дигидропиридинового типа (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин). Одновременное применение может повышать риск артериальной гипотензии; нельзя исключить увеличение риска дальнейшего ухудшения насосной функции желудочков у пациентов с сердечной недостаточностью.

Антипсихотические средства, антидепрессанты (трициклические средства, барбитураты и фенотиазины). Одновременное применение может усиливать гипотензивный эффект бета-блокаторов (аддитивный эффект).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Не влияют на эффект снижения давления небивололом.

Симпатомиметики. Одновременное применение может противодействовать эффекту бета-адреноблокаторов. Бета-адренергические средства могут приводить к нерезистентной альфа-адренергической активности симпатомиметиков как с альфа-, так и с бета-адренергическим эффектами (риск артериальной гипертензии, тяжелой брадикардии и сердечной блокады).

Гидрохлоротиазид.

Потенциальные взаимодействия, относящиеся к гидрохлоротиазиду.

Одновременное применение не рекомендуется.

Литий. Тиазиды уменьшают почечный клиренс лития, соответственно, при одновременном применении с гидрохлоротиазидом риск токсичности лития может возрастать. Поэтому применение препарата Небилет® Плюс 5/12,5 в комбинации с литием не рекомендуется. Если же применение такой комбинации признано необходимым, рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке.

Лекарственные средства, влияющие на уровень калия. Эффект гидрохлоротиазида по снижению содержания калия может усиливаться при совместном применении других лекарственных средств, с которыми связана потеря калия и гипокалиемия (например, другие калийуретические диуретики, слабительные, кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, натриевый пенициллин G или производные салициловой кислоты). Поэтому такое совместное применение не рекомендуется.

Совместное применение, требующее осторожности.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). НПВС (например, ацетилсалициловая кислота (> 3 г/сут), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) могут снижать антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков.

Соли кальция. Тиазидные диуретики могут повышать уровни кальция сыворотки вследствие снижения экскреции. Если необходимо назначить добавки кальция, следует контролировать уровни кальция в сыворотке и соответствующим образом корректировать их.

Гликозиды наперстянки. Гипокалиемия или гипомагниемия, обусловленные тиазидами, могут способствовать появлению сердечных аритмий, вызванных дигиталисом.

Лекарственные средства, на которые влияют изменения содержания калия сыворотки. Рекомендуется периодический мониторинг калия сыворотки и ЭКГ, когда Небилет® Плюс 5/12,5 применяют с лекарственными средствами, на которые влияют изменения содержания калия сыворотки (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические препараты), а также со следующими препаратами, вызывающими torsades de pointes (желудочковую тахикардию) (включая некоторые антиаритмические средства), поскольку гипокалиемия является благоприятным фактором для torsades de pointes (желудочковой тахикардии):

• антиаритмические препараты Ia класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульприд, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие (например, бепридила, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин внутривенно).

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин). Гидрохлоротиазид может усиливать эффект недеполяризующих релаксантов скелетных мышц.

Антидиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин). Лечение тиазидом может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозировки антидиабетического препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Метформин. Метформин следует применять с осторожностью в связи с риском лактоацидоза, вызванного возможным поражением функции почек, связанного с применением гидрохлоротиазида.

Бета-блокаторы и диазоксид. Тиазиды могут усиливать гипергликемический эффект бета-блокаторов, отличных от небиволола, и диазоксида.

Прессорные амины (например, норадреналин). Эффект прессорных аминов может снижаться.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол). Может потребоваться коррекция дозировки лекарственных средств, снижающих уровень мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Совместное применение тиазида может увеличивать частоту возникновения реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Амантадин. Тиазиды могут повышать риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему.

Циклоспорин. Совместное лечение с циклоспорином может повышать риск гиперурикемии и осложнений типа подагры.

Йодсодержащие контрастные вещества. При обезвоживании, вызванном диуретиком, существует повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах препаратов йода. Перед применением следует провести регидратацию пациента.

Потенциальные взаимодействия, обусловленные как небивололом, так и гидрохлоротиазидом.

Совместное применение, которое необходимо учитывать.

Другие антигипертензивные препараты. При совместном лечении с другими антигипертензивными препаратами могут возникать аддитивные гипотензивные эффекты или потенцирование их действия.

Антипсихотические средства, трициклические антидепрессанты, барбитураты, наркотические препараты и алкоголь. Совместное применение препарата Небилет® Плюс 5/12,5 с этими лекарственными средствами может усиливать гипотензивный эффект и/или приводить к постуральной гипотензии.

Фармакокинетические взаимодействия.

Небиволол.

Поскольку в метаболизме небиволола участвует изофермент CYP2D6, совместное применение с веществами, ингибирующими этот фермент, в частности с пароксетином, флуоксетином, тиоридазином и хинидином, может приводить к повышению уровней небиволола в плазме при повышенном риске чрезмерной брадикардии и побочных эффектов.

Одновременное применение циметидина повышает уровни небиволола в плазме без изменения клинического эффекта. Совместное применение ранитидина не влияет на фармакокинетику небиволола. Если Небилет® Плюс 5/12,5 принимают с едой, а антацид — между приемами пищи, можно назначать оба препарата.

Комбинирование небиволола с никардипином несколько повышает уровни обоих препаратов в плазме без изменения клинического эффекта. Совместное применение алкоголя, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небиволола. Небиволол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина.

Гидрохлоротиазид.

Всасывание гидрохлоротиазида нарушается в присутствии анионообменных смол (например, смолы холестирамина и холестипола).

Цитотоксические средства. При совместном применении гидрохлоротиазида и цитотоксических средств (например, циклофосфамид, фторурацил, метотрексат) следует ожидать повышения токсичности в отношении костного мозга (в частности, развития гранулоцитопении).

Особенности применения.

Все предупреждения, касающиеся каждого компонента в отдельности, указанные ниже, должны также применяться и к лекарственному средству с фиксированной комбинацией Небилет® Плюс 5/12,5. См. также раздел «Побочные реакции».

Небиволол.

Нижеуказанные предупреждения и меры предосторожности касаются блокаторов бета-адренорецепторов в целом.

Анестезия. Продолжение бета-блокады снижает риск аритмий при индукции наркоза и интубации. Если в ходе подготовки к операции бета-блокаду прекращают, применение блокатора бета-адренорецепторов следует отменить не менее чем за 24 часа до этого.

Следует соблюдать осторожность при применении некоторых анестетиков, вызывающих депрессию миокарда.

Пациента можно защитить от вагусных реакций путем внутривенного введения атропина.

Сердечно-сосудистые нарушения. В целом блокаторы бета-адренорецепторов не следует применять пациентам с не леченной застойной сердечной недостаточностью (ЗСН), если только их состояние не было стабилизировано.

Пациентам с ишемической болезнью сердца лечение блокаторами бета-адренорецепторов следует прекращать постепенно, в течение 1–2 недель. При необходимости одновременно следует начать заместительную терапию для предотвращения обострения стенокардии.

Антагонисты бета-адренергических рецепторов могут вызывать брадикардию: если частота пульса падает ниже 50–55 уд/мин в покое и/или у пациента присутствуют симптомы, указывающие на брадикардию, дозу следует уменьшить.

Антагонисты бета-адренергических рецепторов следует применять с осторожностью:

• пациентам с нарушениями периферического кровообращения (болезнь Рейно или синдром перемежающейся хромоты), поскольку может возникнуть обострение этих нарушений;
• пациентам с атриовентрикулярной блокадой I степени в связи с негативным влиянием бета-блокаторов на проводимость;
• пациентам со стенокардией Принцметала в связи со спазмом коронарных артерий, обусловленным активацией альфа-рецепторов на фоне блокады бета-рецепторов: блокаторы бета-адренорецепторов могут усиливать частоту и продолжительность приступов стенокардии.

В целом не рекомендуется комбинация небиволола с блокаторами кальциевых каналов типа верапамила и дилтиазема, с антиаритмическими препаратами I класса и с антигипертензивными средствами центрального действия; подробную информацию см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Метаболические/эндокринные нарушения. Небиволол не влияет на уровни глюкозы у диабетиков. Однако для пациентов с сахарным диабетом необходима осторожность, поскольку небиволол может маскировать некоторые симптомы гипогликемии (тахикардию, учащенное сердцебиение).

Бета-блокаторы при одновременном применении с производными сульфонилмочевины могут еще больше повысить риск тяжелой гипогликемии. Больным сахарным диабетом следует рекомендовать тщательно контролировать уровень глюкозы в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Блокаторы бета-адренорецепторов могут маскировать симптомы тахикардии при гипертиреозе. Внезапная отмена может усилить симптомы.

Респираторные нарушения. Пациентам с хроническими обструктивными легочными заболеваниями антагонисты бета-адренергических рецепторов следует применять с осторожностью, поскольку обструкция дыхательных путей может усугубиться.

Другое. Пациентам с анамнезом псориаза антагонисты бета-адренергических рецепторов следует применять только после тщательной оценки целесообразности.

Антагонисты бета-адренергических рецепторов могут увеличивать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций.

Гидрохлоротиазид.

Почки. Максимальной пользы от применения тиазидных диуретиков можно ожидать только при отсутствии нарушений функции почек. У пациентов с заболеваниями почек тиазиды могут усиливать азотемию. У пациентов с нарушением функции почек могут развиваться кумулятивные эффекты этого действующего вещества. При очевидном прогрессировании нарушения функции почек, проявляющемся ростом уровня не белкового азота, необходима тщательная переоценка терапии с целью отмены диуретика.

Метаболические и эндокринные эффекты. Терапия тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе. Может потребоваться регулировка дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В ходе терапии тиазидом может проявиться латентный сахарный диабет.

С терапией тиазидными диуретиками связано повышение уровней холестерина и триглицеридов. Терапия тиазидами у некоторых пациентов может ускорять гиперурикемию и/или подагру.

Нарушения электролитного баланса. Как и для любого пациента, получающего терапию диуретиками, следует с соответствующей периодичностью проводить определение электролитов сыворотки.

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водного или электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Предупреждающими признаками нарушения водного или электролитного баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, сонливость, возбуждение, боль или судороги мышц, мышечная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные нарушения, такие как тошнота или рвота.

Риск гипокалиемии наиболее высок у пациентов с циррозом печени, у пациентов со стремительным диурезом, у пациентов с недостаточным пероральным поступлением электролитов и у пациентов, получающих одновременную терапию кортикостероидами или АКТГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особенно высокий риск гипокалиемии существует у пациентов с синдромом удлинения QT, врожденным или ятрогенным. Гипокалиемия усиливает кардиотоксичность гликозидов наперстянки и риск сердечной аритмии. Для пациентов с риском гипокалиемии показан более частый мониторинг калия плазмы, начиная с первой недели начала терапии.

В жаркую погоду у пациентов, склонных к отекам, может возникать гипонатриемия разведения. Дефицит хлора, как правило, является слабым и обычно не требует лечения.

Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и могут вызывать периодическое и незначительное повышение кальция сыворотки при отсутствии установленных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может быть проявлением скрытого гиперпаратиреоза. Перед проведением анализа на паратиреоидную функцию применение тиазидов следует прекратить.

Доказано, что тиазиды повышают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Красная волчанка. Сообщалось, что при применении тиазидов происходит обострение или активация системной красной волчанки.

Антидопинговый тест. Гидрохлоротиазид, содержащийся в этом препарате, может привести к положительному результату антидопингового теста.

Другое. У пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без таковой могут возникать реакции чувствительности.

Редко в связи с тиазидными диуретиками сообщалось о реакциях фоточувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). Если при лечении возникают реакции фоточувствительности, рекомендуется прекратить терапию. Если признано необходимым возобновить лечение, рекомендуется защищать соответствующие поверхности от солнечного или искусственного УФ-света.

Йод, связанный с белком. Тиазиды могут уменьшать уровни йода, связанного с белком, без признаков нарушения со стороны щитовидной железы.

Немеланомный рак кожи (НМРК). В двух эпидемиологических исследованиях, выполненных на основе данных датского национального реестра онкологических заболеваний, с увеличением совокупной дозы гидрохлоротиазида наблюдалось повышение риска развития НМРК (базальноклеточного рака (БКР) и плоскоклеточного рака (ПКР)). Фотосенсибилизирующие эффекты гидрохлоротиазида могут выступать в качестве возможного механизма развития НМРК.

Пациентам, принимающим гидрохлоротиазид, следует сообщить о риске развития НМРК и рекомендовать регулярно проверять свою кожу на наличие любых новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. С целью минимизации риска возникновения рака кожи пациентам следует рекомендовать такие возможные профилактические меры, как ограничение воздействия солнечного света и УФ-лучей и надлежащая защита в случае такого воздействия. Подозрительные поражения кожи следует немедленно обследовать, в том числе с помощью гистологических исследований образцов, полученных путем биопсии. У пациентов, которые в прошлом перенесли НМРК, также может возникнуть необходимость пересмотра применения гидрохлоротиазида (см. также раздел «Побочные реакции»).

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель после начала применения препарата.

Не леченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение — это как можно скорейшее прекращение применения лекарственного средства. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, потребуется оперативное, медикаментозное или хирургическое лечение. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Острая респираторная токсичность. После применения гидрохлоротиазида сообщалось об очень редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотензию. Если есть подозрение на ОРДС, применение лекарственного средства Небилет® Плюс 5/12,5 следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует применять пациентам, у которых ранее возникал ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Комбинация небиволол/гидрохлоротиазид.

Помимо предупреждений, касающихся монокомпонентов, нижеследующее утверждение касается непосредственно препарата Небилет® Плюс 5/12,5.

Непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа, синдром нарушенного всасывания глюкозы-галактозы. Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими врожденными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом нарушенного всасывания глюкозы-галактозы не должны применять данный лекарственный препарат.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Отсутствуют достаточные данные о применении препарата Небилет® Плюс 5/12,5 у беременных женщин. Исследования на животных двух отдельных компонентов недостаточны для установления влияния комбинации небиволола и гидрохлоротиазида на репродуктивную функцию (см. доклинические данные по безопасности).

Небиволол.

Для выявления потенциального негативного влияния небиволола недостаточно данных о его применении у беременных женщин. Однако небиволол обладает фармакологическими эффектами, которые могут оказывать опасное влияние на беременность и/или плод/новорожденного. В целом блокаторы бета-адренорецепторов уменьшают плацентарную перфузию, что связано с задержкой роста, внутриутробной гибелью, выкидышем или преждевременными родами. У плода/новорожденного могут возникать побочные эффекты (например, гипогликемия и брадикардия). Если лечение блокаторами бета-адренорецепторов необходимо, предпочтительно применять селективные блокаторы бета1-адренорецепторов.

Небиволол не следует применять в течение беременности без острой необходимости. Если лечение небивололом признано необходимым, следует контролировать маточно-плацентарный кровоток и рост плода. В случае угрожающего влияния на течение беременности или плод следует рассмотреть альтернативное лечение. Необходимо проводить тщательный мониторинг новорожденного. Симптомы гипогликемии и брадикардии следует ожидать в первые 3 дня.

Гидрохлоротиазид.

Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности ограничен, особенно в течение первого триместра. Исследования на животных недостаточны.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. В связи с механизмом фармакологического действия гидрохлоротиазида его применение во втором и третьем триместрах может ухудшать фетоплацентарную перфузию и вызывать у плода и новорожденного такие эффекты, как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения.

Гидрохлоротиазид не следует применять при гестационных отеках, гестационной гипертензии или позднем токсикозе беременных в связи с риском уменьшения объема плазмы и плацентарной гипоперфузии без полезного влияния на течение заболевания.

Гидрохлоротиазид не следует применять при эссенциальной гипертензии у беременных женщин, за исключением редких ситуаций, когда невозможно применить другое лечение.

Кормление грудью.

Неизвестно, выводится ли небиволол в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что небиволол выводится в грудное молоко. Большинство бета-блокаторов, особенно липофильные соединения типа небиволола и его активных метаболитов, проникают в грудное молоко, хотя и в разной степени.

Гидрохлоротиазид выводится в грудное молоко человека в небольших количествах. Высокие дозы тиазидов, вызывающие интенсивный диурез, могут подавлять выработку молока.

Применение препарата Небилет® Плюс 5/12,5 в период кормления грудью не рекомендуется. Если Небилет® Плюс 5/12,5 применяют во время кормления грудью, доза должна быть минимальной.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Однако при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами следует учитывать, что при антигипертензивной терапии иногда могут возникать головокружение и утомление.

Способ применения и дозы.

Режим дозирования.

Взрослые. Небилет® Плюс 5/12,5 показан пациентам, у которых артериальное давление адекватно контролируется совместным применением 5 мг небиволола и 12,5 мг гидрохлоротиазида.

Доза составляет одну таблетку (5 мг/12,5 мг) в сутки, желательно — в одно и то же время суток.

Пациенты с почечной недостаточностью. Небилет® Плюс 5/12,5 противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Опыт применения препарата пациентам с печеночной недостаточностью или нарушением функции печени ограничен, поэтому применение лекарственного средства Небилет® Плюс 5/12,5 таким пациентам противопоказано.

Пожилые пациенты. В связи с ограниченным опытом применения препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше, его применение требует осторожности и тщательного контроля.

Способ применения.

Пероральное применение.

Таблетки можно принимать во время еды.

Дети.

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Небилет® Плюс 5/12,5 детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют. Следовательно, применение детям и подросткам не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы.

Отсутствуют данные о передозировке небивололом. Симптомы передозировки бета-блокаторами: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм и острая сердечная недостаточность.

Передозировка гидрохлоротиазидом может привести к электролитному истощению (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее распространенными признаками и симптомами передозировки гидрохлоротиазидом являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к мышечным спазмам и/или сердечной аритмии, особенно при одновременном применении сердечных гликозидов дигиталиса или некоторых антиаритмических препаратов.

Лечение.

В случае передозировки или повышенной чувствительности за пациентом следует вести строгий контроль в условиях интенсивной терапии. Необходимо проверять уровень глюкозы в крови. Следует регулярно проводить мониторинг сывороточных электролитов и креатинина. Всасывание любых остатков препарата, все еще находящихся в желудочно-кишечном тракте, можно предотвратить промыванием желудка, а также применением активированного угля и слабительного средства. Может потребоваться искусственная вентиляция легких. Брадикардию или выраженные вагусные реакции следует лечить введением атропина или метилатропина.

Артериальную гипотензию и шок следует лечить введением плазмы/плазмозаменителей, а при необходимости — катехоламинов. Необходимо корректировать нарушения электролитного баланса. Влияние бета-блокаторов можно нейтрализовать путем медленного внутривенного введения изопреналина гидрохлорида, начиная с дозы 5 мкг/мин, или добутамина, начиная с дозы 2,5 мкг/мин, до достижения необходимого эффекта. В тяжелых случаях, устойчивых к лечению, изопреналин можно комбинировать с дофамином. Если и это не дает желаемого эффекта, можно рассмотреть внутривенное введение 50–100 мкг/кг глюкагона. При необходимости инъекцию следует повторить в течение одного часа, а затем (при необходимости) провести внутривенную инфузию глюкагона в дозе 70 мкг/кг/ч. В крайне тяжелых случаях брадикардии, резистентной к лечению, можно установить искусственный водитель ритма.

Побочные реакции.

Побочные реакции приведены отдельно для каждого действующего вещества.

Небиволол.

Побочные реакции при монотерапии небивололом, о которых сообщалось и которые в большинстве случаев были слабой или умеренной степени выраженности, приведены в таблице ниже по органам и системам органов и частоте возникновения.

Система органов	Часто (≥ 1/100 – < 1/10)	Нечасто (≥ 1/1000 – ≤ 1/100)	Очень редко (≤ 1/10000)	Неизвестно
Нарушения со стороны иммунной системы				Ангионевротический отёк, гиперчувствительность
Нарушения со стороны психики		Ночные кошмары, депрессия
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль, головокружение, парестезия		Обморок
Нарушения со стороны органов зрения		Нарушение зрения
Нарушения со стороны сердца		Брадикардия, сердечная недостаточность, замедление АВ-проводимости/АВ-блокада
Нарушения со стороны сосудов		Артериальная гипотензия, усиление перемежающейся хромоты
Нарушения со стороны дыхательных путей, органов грудной клетки и средостения	Одышка	Бронхоспазм
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Запор, тошнота, диарея	Диспепсия, метеоризм, рвота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Зуд, эритематозная сыпь	Обострение псориаза	Крапивница
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез		Импотенция
Общие нарушения и реакции в месте введения	Утомляемость, отёк

Также сообщались побочные реакции, вызванные некоторыми бета-адреноблокаторами: галлюцинации, психозы, дезориентация, похолодание/цианоз конечностей, синдром Рейно, сухость глаз и токсичность для слизистой оболочки глаз по типу прокатолола.

Гидрохлоротиазид.

При применении гидрохлоротиазида в качестве монотерапии сообщалось о следующих побочных реакциях.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы):
частота неизвестна: немеланомный рак кожи (НМРК) (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак).

НМРК: на основании доступных данных эпидемиологических исследований выявлена связь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и НМРК (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, угнетение костного мозга.

Расстройства иммунной системы: анафилактическая реакция.

Расстройства метаболизма и пищеварения: анорексия, дегидратация, подагра, сахарный диабет, метаболический алкалоз, гиперурикемия, нарушение баланса электролитов (включая гипонатриемию, гипокалиемию, гипомагниемию, гипохлоремию, гиперкальциемию), гипергликемия, гиперамилаземия.

Психические расстройства: апатия, состояние дезориентации, депрессия, нервозность, возбуждение, нарушение сна.

Расстройства нервной системы: судороги, снижение уровня сознания, кома, головная боль, головокружение, парестезия, парез.

Расстройства со стороны органов зрения: частота неизвестна: хориоидальный выпот, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома. Ксантопсия, нечёткость зрения, миопия (обострение), снижение слезоотделения.

Расстройства со стороны органов слуха и лабиринта: вертиго.

Сердечные расстройства: сердечные аритмии, учащённое сердцебиение.

Сосудистые расстройства: ортостатическая гипотензия, тромбоз, эмболия, шок.

Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства: респираторный дистресс-синдром, пневмония, интерстициальное заболевание лёгких, отёк лёгких.

Частота «очень редко»: острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»).

Желудочно-кишечные расстройства: сухость во рту, тошнота, рвота, дискомфорт в желудке, диарея, запор, боль в животе, паралитическая непроходимость кишечника, метеоризм, сиаладенит, панкреатит.

Гепатобилиарные расстройства: холестатическая желтуха, холецистит.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, пурпура, крапивница, реакция фоточувствительности, сыпь, кожный красный волчанка, некротизирующий васкулит, токсический эпидермальный некролиз.

Мышечно-скелетные расстройства, расстройства со стороны соединительной ткани и костей: мышечные спазмы, миалгия.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы: нарушения функции почек, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, глюкозурия.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нарушение эректильной функции.

Общие расстройства и реакции в месте введения: астения, пирексия, утомляемость, жажда.

Лабораторные показатели: изменения на электрокардиограмме, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровня триглицеридов в крови.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением пользы и риска лекарственного средства. Работники в области здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Специальные условия хранения не требуются. Не применять препарат после истечения срока годности. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Блистеры по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой; по 1 или 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

БЕРЛИН-ХЕМИ АГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.

Производитель.

Менарини-фон Хейден ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Лейпцигер штрассе 7–13, 01097 Дрезден, Германия.

Заявитель.

Менарини Интернешнл Оперейшнс Люксембург С.А.

Местонахождение заявителя.

1, Авеню де ла Гар, L-1611 Люксембург, Люксембург.

Дата последнего обновления.