Nebilet® Plus 5/12,5

INSTRUKCJA stosowania leku NIBELT® PLUS 5/12,5 (NEBILET® PLUS 5/12.5)

Skład:

substancje czynne: nebivolol, hydrochlorothiazid;

1 tabletka powlekana zawiera nebivololu (w postaci nebivololu hydrochloridu) 5 mg oraz hydrochlorothiazidu 12,5 mg;

dodatkowe substancje: polisorbat 80, hydroksypropyloceluloza, laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, sodowa sól karboksymetylocelulozy, celuloza mikrokryształowa, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

otoczka: hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokryształowa, stearynian poli(etyloglikolu), dwutlenek tytanu (E 171), kwas karminowy (E 120).

Postać farmaceutyczna. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: prawie różowe, okrągłe, nieco dwuwypukłe tabletki powlekane z oznaczeniem tłoczonym „5/12,5” po jednej stronie i żłobkiem po drugiej. Żłobek służy wyłącznie do łamania tabletu w celu ułatwienia połknięcia i nie jest przeznaczony do dzielenia tabletu na równe dawki.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Selektywne blokery receptorów beta-adrenergicznych z diuretykami tiazydowymi.

Kod ATC C07B B12.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Nebilet® Plus 5/12,5 to kombinacja nebivololu, selektywnego antagonisty receptorów beta, oraz hydrochlorothiazidu, diuretyku tiazynowego. Kombinacja tych składników wykazuje addytywny efekt przeciwciśnieniowy i obniża ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż poszczególne składniki.

Nebivolol jest racematem składającym się z dwóch enancjomerów: SRRR-nebivololu (D-nebivolol) oraz RSSS-nebivololu (L-nebivolol). Łączy on dwie właściwości farmakologiczne:

• nebivolol jest konkurencyjnym i selektywnym blokerem β1-adrenoreceptorów: ten efekt wykazuje enancjomer SRRR (enancjomer D);
• wykazuje łagodne właściwości wazodylatacyjne poprzez interakcję z L-argininą/tlenkiem azotu.

Po podaniu jednorazowym i wielokrotnym nebivolol obniża częstość skurczów serca oraz ciśnienie tętnicze w stanie spoczynku i podczas wysiłku zarówno u pacjentów z normalnym ciśnieniem tętniczym, jak i u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Efekt przeciwciśnieniowy utrzymuje się w trakcie długotrwałego leczenia.

W dawkach terapeutycznych nebivolol nie wykazuje antagonizmu α-adrenergicznego.

W trakcie krótkotrwałego i długotrwałego leczenia nebivololem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obniża się ogólnoustrojowy opór naczyniowy. Pomimo obniżenia częstości skurczów serca, zmniejszenie rzutu serca w stanie spoczynku i podczas wysiłku może być ograniczone dzięki zwiększeniu objętości uderzeniowej. Kliniczne znaczenie tej różnicy hemodynamicznej w porównaniu z innymi blokerami β1-adrenoreceptorów nie zostało jeszcze w pełni poznane.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nebivolol zwiększa reakcję naczyń na acetylocholinę, pośredniczoną przez tlenek azotu; u pacjentów z dysfunkcją śródbłonka reakcja ta jest obniżona.

W badaniach in vitro i in vivo na zwierzętach wykazano, że nebivolol nie wykazuje własnej aktywności sympatymimetycznej.

W badaniach in vitro i in vivo na zwierzętach wykazano, że w dawkach farmakologicznych nebivolol nie wykazuje aktywności stabilizującej błony.

U zdrowych ochotników nebivolol nie wywiera istotnego wpływu na zdolność do tolerowania maksymalnego obciążenia fizycznego ani na wytrzymałość.

Hydrochlorothiazid jest diuretykiem tiazynowym. Tiazydy wpływają na nerkowe mechanizmy tubularne resorpcji elektrolitów, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżenie w równych ilościach. Działanie moczopędne hydrochlorothiazidu zmniejsza objętość osocza, zwiększa aktywność reniny osocza i zwiększa wydzielanie aldosteronu, co prowadzi do zwiększenia utraty potasu i węglanów z moczem oraz do obniżenia stężenia potasu w surowicy. Po podaniu hydrochlorothiazidu diureza występuje około 2 godziny po przyjęciu, a szczyt działania osiągany jest około 4 godziny po podaniu leku, podczas gdy działanie trwa około 6–12 godzin.

Niemelanomowy rak skóry (NMRK). Dane z badań epidemiologicznych wykazały związek między skumulowaną dawką hydrochlorothiazidu a rozwojem niemelanomowego raka skóry. Jedno badanie objęło 71533 pacjentów z rakiem komórek podstawnych (RKP) oraz 8629 pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym (RPN), porównując ich z 1430833 oraz 172462 uczestnikami grup kontrolnych odpowiednio. Stosowanie wysokich dawek hydrochlorothiazidu (skumulowana dawka ≥ 50000 mg) wiązało się z poprawionym stosunkiem szans (SS) 1,29 (95 % przedział ufności (PU): 1,23–1,35) dla RKP i 3,98 (95 % PU: 3,68–4,31) dla RPN. Obserwowano wyraźną zależność między skumulowaną dawką a odpowiedzią organizmu zarówno dla RKP, jak i dla RPN. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem wargi (RPN) a działaniem hydrochlorothiazidu: 633 pacjentów z rakiem wargi porównano z 63067 uczestnikami grupy kontrolnej, stosując strategię doboru z uwzględnieniem ryzyka. Wykazano zależność między skumulowaną dawką a odpowiedzią: poprawione SS wynosiło 2,1 (95 % PU: 1,7–2,6), co wzrastało do SS 3,9 (3,0–4,9) przy stosowaniu wysokich dawek (~ 25000 mg) i SS 7,7 (5,7–10,5) przy najwyższej skumulowanej dawce (~ 100000 mg) (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Farmakokinetyka.

Wspólne stosowanie nebivololu i hydrochlorothiazidu nie wpływa na biodostępność każdej z substancji czynnych. Tabletka kombinowana jest bioekwiwalentna wobec wspólnego stosowania oddzielnych składników.

Nebivolol.

Wchłanianie.

Po doustnym przyjęciu następuje szybkie wchłanianie obu enancjomerów nebivololu. Jedzenie nie wpływa na wchłanianie nebivololu; nebivolol można przyjmować niezależnie od posiłku.

Biodostępność doustnie podanego nebivololu wynosi średnio 12 % u pacjentów z szybkim metabolizmem i jest niemal całkowita u pacjentów z wolnym metabolizmem. W stanie równowagi i przy tej samej dawce stężenie szczytowe niezmienionego nebivololu w osoczu jest około 23 razy wyższe u pacjentów z wolnym metabolizmem niż u pacjentów z szybkim metabolizmem. Jeśli uwzględni się niezmieniony lek i aktywne metabolity, różnica stężeń szczytowych w osoczu wynosi 1,3–1,4 razy. Z uwagi na różnicę w szybkości metabolizmu dawkowanie nebivololu należy zawsze ustalać zgodnie z indywidualnymi potrzebami pacjenta: pacjenci z wolnym metabolizmem mogą wymagać niższych dawek.

Stężenie w osoczu w zakresie od 1 do 30 mg jest proporcjonalne do dawki. Wiek pacjenta nie wpływa na farmakokinetykę nebivololu.

Rozkład.

W osoczu oba enancjomery nebivololu wiążą się głównie z albuminą. Wiązanie z białkami osocza wynosi 98,1 % dla SRRR-nebivololu i 97,9 % dla RSSS-nebivololu.

Biotransformacja.

Nebivolol jest znacznie metabolizowany, częściowo do aktywnych metabolitów hydroksylowych. Nebivolol metabolizowany jest poprzez hydroksylację alifatyczną i aromatyczną, N-dealkilację oraz glukuronidację; ponadto powstają glukuronidy metabolitów hydroksylowych. Metabolizm nebivololu poprzez aromatyczną hydroksylację zależy od genetycznego polimorfizmu oksydacyjnego CYP2D6.

Eliminacja.

U pacjentów z szybkim metabolizmem okres półtrwania enancjomerów nebivololu wynosi około 10 godzin. U pacjentów z wolnym metabolizmem jest on 3–5 razy dłuższy. U pacjentów z szybkim metabolizmem stężenia enancjomeru RSSS w osoczu są nieco wyższe niż dla enancjomeru SRRR. U pacjentów z wolnym metabolizmem różnica ta się zwiększa. U pacjentów z szybkim metabolizmem okres półtrwania metabolitów hydroksylowych obu enancjomerów wynosi średnio 24 godziny, a u pacjentów z wolnym metabolizmem wydłuża się prawie dwukrotnie.

Stężenia równowagowe w osoczu osiągane są u większości pacjentów (z szybkim metabolizmem) w ciągu 24 godzin dla nebivololu i po kilku dniach dla metabolitów hydroksylowych.

Po jednym tygodniu od podania 38 % dawki wydalane jest z moczem, a 48 % – z kałem. Wydalanie niezmienionego nebivololu z moczem wynosi mniej niż 0,5 % dawki.

Hydrochlorothiazid.

Wchłanianie.

Hydrochlorothiazid jest dobrze wchłaniany (65–75 %) po doustnym podaniu. Stężenia w osoczu zależą liniowo od podanej dawki. Wchłanianie hydrochlorothiazidu zależy od czasu przejścia przez jelita: zwiększa się, gdy czas tranzycji jelitowej jest wolniejszy, np. przy podawaniu z posiłkiem. Podczas monitorowania stężenia w osoczu przez co najmniej 24 godziny okres półtrwania w osoczu wahał się od 5,6 do 14,8 godziny, a stężenia szczytowe w osoczu osiągane były w ciągu 1–5 godzin po podaniu leku.

Rozkład.

Hydrochlorothiazid wiąże się z białkami osocza w 68 %, a jego rzeczywisty objętość rozkładu wynosi 0,83–1,14 l/kg. Hydrochlorothiazid przenika przez łożysko, ale nie przenika przez barierę krew-mózg.

Biotransformacja.

Metabolizm hydrochlorothiazidu jest bardzo niski. Prawie cały hydrochlorothiazid wydala się z moczem w niezmienionej postaci.

Eliminacja.

Hydrochlorothiazid wydala się głównie przez nerki. W ciągu 3–6 godzin po doustnym podaniu ponad 95 % hydrochlorothiazidu wykrywa się w moczu w niezmienionej postaci. U pacjentów z chorobą nerek stężenie hydrochlorothiazidu w osoczu jest podwyższone, a okres półtrwania wydłużony.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa kombinacji nebivololu i hydrochlorothiazidu nie wykazały szczególnego ryzyka dla człowieka. Wynika to z tradycyjnych badań farmakologicznej bezpieczeństwa, toksyczności przy wielokrotnym podawaniu, genotoksyczności oraz potencjału kancerogennego poszczególnych składników.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego.

Lek złożony z ustalonej kombinacji składników aktywnych Nebilet® Plus 5/12,5 wskazany jest u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane w wyniku jednoczesnego stosowania 5 mg nebivololu i 12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”;

• podwyższona wrażliwość na inne związki – pochodne sulfonamidów (ponieważ hydrochlorothiazid jest pochodną sulfonamidu);

• niewydolność wątroby lub zaburzenia funkcji wątroby;

• anuria, ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min);

• ostra niewydolność serca, szok kardiogenny lub epizody niedekompensowanej niewydolności serca wymagającego wstrzykiwania wewnętrznie leków o działaniu inotropowym dodatnim;

• zespół słabości węzła zatokowego, w tym blok sinoatrialny;

• blok przedsionkowo-komorowy II i III stopnia (bez wszczepionego stymulatora serca);

• bradykardia (przy rozpoczęciu leczenia częstość skurczów serca poniżej 60 uderzeń/min);

• hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze skurczowe poniżej 90 mmHg);

• ciężkie zaburzenia krążenia obwodowego;

• skurcz oskrzeli i astma oskrzelowa w wywiadzie;

• nieleczona fochromocytoma;

• kwasica metaboliczna;

• oporna hipokaliemia, hiperkalcemia, hiponatremia oraz symptomatyczna hiperurykemia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne.

Nebivolol.

Poniższe interakcje dotyczą antagonistów receptorów β-adrenergicznych ogólnie.

Kombinacje, których nie zaleca się stosować.

• Leki przeciwaromatyczne klasy I (chinidyna, hydrochinidyna, cybenzolina, flekainid, dysopyramid, lidokaina, moksylytyna, propafenon). Może nasilić się wpływ na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego oraz może wzrosnąć działanie inotropowe ujemne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

• Blokery kanałów wapniowych typu werapamilu/diltiazemu. Negatywny wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego i przewodnictwo przedsionkowo-komorowe. Wstrzykiwanie wewnętrzne werapamilu u pacjentów leczonych beta-blokerami może prowadzić do ciężkiej hipotensji i bloku przedsionkowo-komorowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

• Leki obniżające ciśnienie o działaniu centralnym (klopidyna, guanfacyna, moksonidyna, metyldopa, rylenidyna). Jednoczesne stosowanie leków obniżających ciśnienie o działaniu centralnym może pogorszyć niewydolność serca poprzez obniżenie centralnego napięcia sympatycznego (zmniejszenie częstości skurczów serca i wyrzutu serca, rozszerzenie naczyń) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Nagłe odstawienie, szczególnie przed przerwaniem stosowania beta-blokerów, może zwiększyć ryzyko nadciśnienia „odskokowego”.

Kombinacje, które należy stosować z ostrożnością.

• Leki przeciwaromatyczne klasy III (amiodaron). Może nasilić się wpływ na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

• Lotne anestetyki halogenowe. Jednoczesne stosowanie beta-blokerów i anestetyków może osłabiać odruchową tachykardię i zwiększać ryzyko hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Ogólnie należy unikać nagłego odstawienia leczenia beta-blokerami. Należy poinformować anestezjologa, jeśli pacjent przyjmuje Nebilet® Plus 5/12,5.

• Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe. Choć nebivolol nie wpływa na poziom glukozy, jednoczesne stosowanie może maskować niektóre objawy hipoglikemii (częste bicie serca, tachykardię). Jednoczesne stosowanie beta-blokerów z pochodnymi sulfoniliomocznika może zwiększyć ryzyko ciężkiej hipoglikemii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

• Baklofen (lek przeciwwspastyczny), amifostyna (lek wspomagający w terapii przeciwnowotworowej). Jednoczesne stosowanie z lekami obniżającymi ciśnienie może znacząco obniżać ciśnienie tętnicze, dlatego dawkę leku obniżającego ciśnienie należy odpowiednio dostosować.

Kombinacje, które należy wziąć pod uwagę.

• Glikozydy nasierdziowe. Jednoczesne stosowanie może wydłużać czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. Badania kliniczne nebivololu nie wykazały żadnych objawów klinicznych interakcji. Nebivolol nie wpływa na kinetykę digoksyny.

• Antagoniści wapnia typu dihydropirydynowego (amlodypina, felodypina, lacidypina, nifedypina, nikardypina, nimodypina, nitrendypina). Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko hipotensji tętniczej; nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dalszego pogorszenia funkcji pompowej komór u pacjentów z niewydolnością serca.

• Leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe, barbiturany i fenylozyny). Jednoczesne stosowanie może nasilać działanie hipotensyjne beta-blokerów (efekt addytywny).

• Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ). Nie wpływają na działanie obniżające ciśnienie krwi przez nebivolol.

• Środki sympatymimetyczne. Jednoczesne stosowanie może przeciwdziałać działaniu beta-blokerów. Środki adrenergiczne mogą prowadzić do niezahamowanej aktywności alfa-adrenergicznej środków sympatymimetycznych o działaniu alfa- i beta-adrenergicznym (ryzyko nadciśnienia tętniczego, ciężkiej bradykardii i bloku serca).

Hydrochlorothiazid.

Potencjalne interakcje związane z hydrochlorothiazidem.

Jednoczesne stosowanie niezalecane.

• Lit. Tiazydy zmniejszają klirens litu przez nerki, w związku z czym jednoczesne stosowanie z hydrochlorothiazidem może zwiększać ryzyko toksyczności litu. Dlatego stosowanie leku Nebilet® Plus 5/12,5 w połączeniu z litem nie jest zalecane. Jeśli jednak uznano konieczne zastosowanie tej kombinacji, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy.

• Leki wpływające na poziom potasu. Działanie hydrochlorothiazidu polegające na obniżeniu zawartości potasu może być nasilone przy jednoczesnym stosowaniu innych leków, z którymi wiąże się utrata potasu i hipokaliemia (np. inne moczopędne potasowe, środki przeczyszczające, kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon, penicylina G sodowa lub pochodne kwasu salicylowego). Takie jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Stosowanie łączone wymagające ostrożności.

• Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ). NLPZ (np. kwas acetylosalicylowy (> 3 g/dzień), inhibitory COX-2 oraz nieselektywne NLPZ) mogą zmniejszać działanie hipotensyjne diuretyków tiazydowych.

• Sole wapnia. Diuretyki tiazydowe mogą podnosić poziom wapnia w surowicy w wyniku zmniejszenia jego wydalania. Jeśli konieczne jest podanie suplementów wapnia, należy monitorować poziom wapnia w surowicy i odpowiednio go dostosować.

• Glikozydy nasierdziowe. Hipokaliemia lub hipomagnezemia spowodowana przez tiazydy może powodować występowanie arytmii serca wywołanych przez digoksynę.

• Leki, na które wpływają zmiany stężenia potasu w surowicy. Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy i EKG, gdy Nebilet® Plus 5/12,5 stosuje się z lekami, na które wpływają zmiany stężenia potasu w surowicy (np. glikozydy nasierdziowe i leki przeciwaromatyczne) oraz z poniższymi lekami, które wywołują torsades de pointes (komorową tachykardię) (w tym niektóre leki przeciwaromatyczne), ponieważ hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym torsades de pointes (komorowej tachykardii):

• leki przeciwaromatyczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);

• leki przeciwaromatyczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);

• niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperydazyna, cyamemazyna, sulpiryda, sulpiryda, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);

• inne (np. beprydyl, cyzapyryda, difemanil, erytromycyna dożylne, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, wincamina dożylne).

• Niedepolaryzujące relaksujące mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna). Hydrochlorothiazid może nasilać działanie niedepolaryzujących relaksantów mięśni szkieletowych.

• Leki przeciwcukrzycowe (doustne i insulina). Leczenie tiazydem może wpływać na tolerancję glukozy. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwcukrzycowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

• Metformina. Metforminę należy stosować z ostrożnością ze względu na ryzyko kwasicy mlecznej wywołanej możliwym uszkodzeniem funkcji nerek związanym ze stosowaniem hydrochlorothiazidu.

• Beta-blokery i diazoksyd. Tiazydy mogą nasilać działanie hiperglikemizujące beta-blokerów innych niż nebivolol oraz diazoksydu.

• Aminy presorowe (np. noradrenalina). Działanie amin presorowych może być osłabione.

• Leki stosowane w leczeniu podagry (probencyd, sulfinpirazon, allopurinol). Może być konieczna korekta dawek leków obniżających poziom kwasu moczowego, ponieważ hydrochlorothiazid może podnosić poziom kwasu moczowego w surowicy. Może być konieczne zwiększenie dawki probencydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie tiazydu może zwiększać częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

• Amantadyna. Tiazydy mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych wywołanych przez amantadynę.

• Salicylany. W przypadku stosowania wysokich dawek salicylanów hydrochlorothiazid może nasilać ich toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy.

• Cyklosporyna. Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększać ryzyko hiperurykemii i powikłań typu podagra.

• Substancje kontrastowe zawierające jod. W przypadku odwodnienia wywołanego przez diuretyk istnieje zwiększone ryzyko ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy wysokich dawkach preparatów jodu. Przed podaniem należy przeprowadzić rehydratację pacjenta.

Potencjalne interakcje wynikające zarówno z nebivololu, jak i hydrochlorothiazidu.

Stosowanie łączone wymagające uwagi.

• Inne leki hipotensyjne. Podczas leczenia łącznego z innymi lekami hipotensyjnymi mogą wystąpić addytywne działanie hipotensyjne lub wzajemne wzmacnianie działania.

• Leki przeciwpsychotyczne, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, barbiturany, środki narkotyczne i alkohol. Jednoczesne stosowanie leku Nebilet® Plus 5/12,5 z tymi lekami może nasilać działanie hipotensyjne i/lub prowadzić do hipotensji ortostatycznej.

Interakcje farmakokinetyczne.

Nebivolol.

Ponieważ w metabolizmie nebivololu uczestniczy izoenzym CYP2D6, jednoczesne stosowanie substancji hamujących ten enzym, w szczególności paroksetyny, fluoksetyny, tiorydazyny i chinidyny, może prowadzić do podwyższenia stężenia nebivololu w osoczu przy zwiększonego ryzyka nadmiernej bradykardii i działań niepożądanych.

Jednoczesne stosowanie cyklogeptyny zwiększa stężenie nebivololu w osoczu bez zmiany działania klinicznego. Jednoczesne stosowanie ranitydyny nie wpływa na farmakokinetykę nebivololu. Jeśli Nebilet® Plus 5/12,5 przyjmuje się z posiłkiem, a lek przeciwkwasowy między posiłkami, można stosować oba leki.

Połączenie nebivololu z nikardypinem nieco zwiększa stężenie obu leków w osoczu bez zmiany działania klinicznego. Jednoczesne stosowanie alkoholu, furosemidu lub hydrochlorothiazidu nie wpływa na farmakokinetykę nebivololu. Nebivolol nie wpływa na farmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny.

Hydrochlorothiazid.

Wchłanianie hydrochlorothiazidu jest zaburzone w obecności żywic wymienników anionowych (np. żywice cholestryraminy i cholestopolu).

• Leki cytotoksyczne. Przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorothiazidu i leków cytotoksycznych (np. cyklofosfamid, fluorouracyl, metotreksat) należy spodziewać się zwiększenia toksyczności wobec szpiku kostnego (w szczególności rozwoju granulocytopenii).

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Wszystkie ostrzeżenia dotyczące każdego składnika oddzielnie, wymienione poniżej, powinny być również stosowane do leku o stałej kombinacji Nebilet® Plus 5/12,5. Zobacz również sekcję „Działania niepożądane”.

Nebiwolol.

Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą ogólnie antagonistów receptorów beta-adrenergicznych.

Znieczulenie. Kontynuowanie blokady beta-adrenergicznej zmniejsza ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca podczas indukcji znieczwienia i intubacji. Jeżeli blokadę beta-adrenergiczną należy przerwać w trakcie przygotowania do operacji, lek blokujący receptory beta-adrenergiczne należy odstawić co najmniej 24 godziny wcześniej.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu niektórych środków znieczulających, które powodują depresję mięśnia sercowego.

Ochronę przed reakcjami przywodnimi można zapewnić poprzez wstrzyknięcie atropiny dożylnie.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe. Ogólnie antagonistów receptorów beta-adrenergicznych nie należy stosować pacjentom z nieleczoną niewydolnością serca (NWS), chyba że stan pacjenta został ustabilizowany.

Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca leczenie antagonistami receptorów beta-adrenergicznych należy odstawiać stopniowo, tj. w ciągu 1–2 tygodni. W razie potrzeby należy jednocześnie rozpocząć terapię zastępczą w celu zapobiegania nasileniu się dławicy piersiowej.

Antagoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować bradykardię: jeżeli częstość tętna spada poniżej 50–55 uderzeń/min w stanie spoczynku i/lub występują objawy wskazujące na bradykardię, należy zmniejszyć dawkę.

Antagoniści receptorów beta-adrenergicznych należy stosować z ostrożnością:

• u pacjentów z zaburzeniami krążenia obwodowego (choroba Raynauda lub zespół przemijającego kulawienia), ponieważ może dojść do nasilenia tych zaburzeń;
• u pacjentów z blokada przedsionkowo-komorową I stopnia z uwagi na negatywny wpływ beta-blokatorów na czas przewodzenia;
• u pacjentów z dławicą piersiową Prinzmetala z powodu skurczu tętnic wieńcowych spowodowanego aktywacją receptorów alfa na tle blokady receptorów beta: antagoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą zwiększać liczbę i czas trwania napadów dławicy piersiowej.

Ogólnie nie zaleca się łączenia nebiwololu z blokerami kanałów wapniowych typu werapamil i diltiazenem, lekami przeciwarhythmicznymi klasy I oraz lekami obniżającymi ciśnienie krwi działającymi w ośrodkowym układzie nerwowym. Szczegółowe informacje zawiera sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Zaburzenia metaboliczne/内分泌owe. Nebiwolol nie wpływa na poziom glukozy u chorych na cukrzycę. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą, ponieważ nebiwolol może maskować niektóre objawy hipoglikemii (tachykardię, uczucie przyspieszonego tętna).

Beta-blokery w połączeniu z pochodnymi sulfonilomocznika mogą jeszcze bardziej zwiększyć ryzyko ciężkiej hipoglikemii. Pacjentom z cukrzycą należy zalecić dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi (zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Beta-blokery mogą maskować objawy tachykardii występujące przy nadczynności tarczycy. Nagłe odstawienie leku może nasilać objawy.

Zaburzenia oddechowe. Antagonistów receptorów beta-adrenergicznych należy stosować z ostrożnością u pacjentów z przewlekłymi chorobami obturacyjnymi płuc, ponieważ może dojść do nasilenia obturacji dróg oddechowych.

Inne. Antagonistów receptorów beta-adrenergicznych należy stosować pacjentom z wywiadem łuszczycy tylko po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Antagoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą zwiększać wrażliwość na alergeny i nasilenie reakcji anafilaktycznych.

Hydrochlorothiazid.

Zaburzenia nerek. Największy efekt terapeutyczny tiazydowych diuretyków można oczekiwać tylko w przypadku braku zaburzeń funkcji nerek. U pacjentów z chorobą nerek tiazydy mogą nasilać azotemię. U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek może dojść do kumulacji działania tej substancji czynnej. W przypadku widocznego postępującego zaburzenia funkcji nerek, objawiającego się wzrostem stężenia azotu niebiałkowego, konieczna jest dokładna ponowna ocena terapii w celu rozważenia odstawienia diuretyku.

Efekty metaboliczne i内分泌owe. Terapia tiazydami może zaburzać tolerancję glukozy. Może być konieczna korekta dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących (zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W trakcie terapii tiazydem może ujawnić się utajona cukrzyca.

Terapia tiazydowymi diuretykami wiązana jest ze wzrostem stężenia cholesterolu i trójglicerydów. Terapia tiazydami u niektórych pacjentów może nasilać hiperurykemię i/lub podagrę.

Zaburzenia równowagi elektrolitów. Tak jak u każdego pacjenta otrzymującego terapię diuretykami, należy okresowo oznaczać elektrolity w surowicy.

Tiazydy, w tym hydrochlorothiazid, mogą powodować zaburzenia równowagi płynów lub elektrolitów (hipokaliemia, hiponatremia i alkaloza hipochloremiczna). Objawami ostrzegawczymi zaburzeń równowagi płynów lub elektrolitów są suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, letargia, senność, pobudzenie, ból lub skurcze mięśni, zmęczenie mięśni, hipotensja tętnicza, oliguria, tachykardia oraz zaburzenia przewodu pokarmowego, takie jak nudności lub wymioty.

Najwyższe ryzyko hipokaliemii występuje u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z szybkim diurezą, u pacjentów z niedostatecznym doustnym przyjmowaniem elektrolitów oraz u pacjentów otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy lub ACTH (zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Szczególnie wysokie ryzyko hipokaliemii istnieje u pacjentów z zespołem przedłużonego QT, wrodzonym lub iatrogennym. Hipokaliemia zwiększa kardiotoxyczność glikozydów naparstnicy i ryzyko wystąpienia arytmii serca. U pacjentów z ryzykiem hipokaliemii zaleca się częstsze monitorowanie stężenia potasu w osoczu, począwszy od pierwszego tygodnia terapii.

W upalną pogodę u pacjentów skłonnych do obrzęków może wystąpić hiponatremia rozcieńczeniowa. Niedobór chloru jest zazwyczaj niewielki i zazwyczaj nie wymaga leczenia.

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i mogą powodować okresowe i nieznaczne podwyższenie stężenia wapnia w surowicy przy braku ustalonych zaburzeń metabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonego nadczynności przytarczyc. Przed wykonaniem badania funkcji przytarczyc należy przerwać stosowanie tiazydów.

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemia.

Czerwony toczeń. Zgłaszano nasilenie lub aktywację układowego czerwonego tocznia podczas stosowania tiazydów.

Test antydopingowy. Hydrochlorothiazid zawarty w tym leku może powodować pozytywny wynik testu antydopingowego.

Inne. U pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową w wywiadzie lub bez niego mogą wystąpić reakcje uczuleniowe.

Rzadko w związku z tiazydowymi diuretykami zgłaszano reakcje fotouczulenia (zobacz sekcję „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji fotouczulenia zaleca się przerwanie leczenia. Jeżeli uznano za konieczne wznowienie leczenia, zaleca się ochronę odpowiednich powierzchni skóry przed działaniem światła słonecznego lub sztucznego światła UV.

Jod związany z białkiem. Tiazydy mogą zmniejszać stężenie jodu związanego z białkiem bez objawów zaburzeń tarczycy.

Nieczerniakowy rak skóry (NMSC). W dwóch epidemiologicznych badaniach opartych na danych Duńskiego Krajowego Rejestru Nowotworów, wraz ze wzrostem skumulowanej dawki hydrochlorothiazidu obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia NMSC (raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka płaskokomórkowego (SCC)). Efekty fotosensybilizujące hydrochlorothiazidu mogą stanowić możliwy mechanizm rozwoju NMSC.

Pacjentom przyjmującym hydrochlorothiazid należy poinformować o ryzyku wystąpienia NMSC i zalecić regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian oraz natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia raka skóry należy zalecić pacjentom możliwe środki zapobiegawcze, takie jak ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV oraz odpowiednią ochronę w przypadku takiej ekspozycji. Podejrzane zmiany skórne należy natychmiast przebadać, w tym za pomocą badań histologicznych próbek uzyskanych w wyniku biopsji. U pacjentów, którzy wcześniej chorowali na NMSC, może również zaistnieć potrzeba ponownej oceny stosowania hydrochlorothiazidu (zobacz również sekcję „Działania niepożądane”).

Wypot choroidalny, ostre krótkowzroczność i wtórna glaukoma kątowa. Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypotu choroidalnego z defektem pola widzenia, przejściowego krótkowzroczności i ostrej glaukomy kątowej. Objawy obejmują nagłe wystąpienie zmniejszenia ostrości widzenia lub ból oczu i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku.

Nieuleczona ostra glaukoma kątowa może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowe leczenie polega na jak najszybszym przerwaniu stosowania leku. Jeżeli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne leczenie operacyjne, farmakologiczne lub chirurgiczne. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej glaukomy kątowej może być uczulenie na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Ostra toksyczność oddechowa. Po stosowaniu hydrochlorothiazidu zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrej zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Początkowe objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płuc i hipotensję. W przypadku podejrzenia ARDS należy przerwać stosowanie leku Nebilet® Plus 5/12,5 i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorothiazid nie powinien być stosowany u pacjentów, u których wcześniej wystąpił ARDS po przyjęciu hydrochlorothiazidu.

Kombinacja nebiwolol/hydrochlorothiazid.

Oprócz ostrzeżeń dotyczących monoskładników, poniższe stwierdzenie dotyczy bezpośrednio leku Nebilet® Plus 5/12,5.

Nieprzepuszczalność galaktozy, niedobór laktazy Lapp, zespół niewchłaniania glukozy-galaktozy. Ten lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub zespołem niewchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/tabletę powlekaną powłoką filmową, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania leku Nebilet® Plus 5/12,5 u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dwóch oddzielnych składników są niewystarczające do ustalenia wpływu kombinacji nebiwololu i hydrochlorothiazidu na funkcję rozrodczą (zobacz dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa).

Nebiwolol.

Brakuje wystarczających danych dotyczących potencjalnego negatywnego wpływu nebiwololu na stosowanie go przez kobiety w ciąży. Jednak nebiwolol wykazuje działanie farmakologiczne, które może wywierać niebezpieczny wpływ na ciążę i/lub płód/narodzonego. Ogólnie antagoniści receptorów beta-adrenergicznych zmniejszają przepływ krwi przez łożysko, co wiąże się z opóźnieniem wzrostu, śmiercią wewnątrzmaciczną, poronieniem lub przedwczesnym porodem. U płodu/narodzonego mogą wystąpić działania niepożądane (np. hipoglikemia i bradykardia). Jeżeli leczenie antagonistami receptorów beta-adrenergicznych jest konieczne, zaleca się stosowanie selektywnych blokerów receptorów beta1-adrenergicznych.

Nebiwolol nie powinien być stosowany w czasie ciąży bez wyraźnej potrzeby. Jeżeli leczenie nebiwololem uznano za konieczne, należy kontrolować przepływ krwi maciczno-łożyskowy i wzrost płodu. W przypadku zagrożenia dla przebiegu ciąży lub płodu należy rozważyć leczenie alternatywne. Konieczne jest dokładne monitorowanie noworodka. Należy oczekiwać objawów hipoglikemii i bradykardii w pierwszych 3 dniach.

Hydrochlorothiazid.

Doświadczenie stosowania hydrochlorothiazidu w czasie ciąży jest ograniczone, szczególnie w pierwszym trymestrze. Badania na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorothiazid przenika przez łożysko. Ze względu na mechanizm działania farmakologicznego hydrochlorothiazidu jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze może pogarszać przepływ krwi przez łożysko i powodować u płodu i noworodka takie skutki, jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitów i trombocytopenia.

Hydrochlorothiazid nie powinien być stosowany przy obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym lub późnym zatruciu ciężarnych ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyskowej bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.

Hydrochlorothiazid nie powinien być stosowany przy nadciśnieniu pierwotnym u kobiet w ciąży, z wyjątkiem rzadkich sytuacji, gdy nie można zastosować innej terapii.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy nebiwolol wydzielany jest do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że nebiwolol wydzielany jest do mleka matki. Większość beta-blokerów, szczególnie związki lipofilowe takie jak nebiwolol i jego aktywne metabolity, przenika do mleka matki, choć w różnym stopniu.

Hydrochlorothiazid wydzielany jest do mleka matki w niewielkich ilościach. Wysokie dawki tiazydów powodujące intensywny efekt moczopędny mogą hamować produkcję mleka.

Stosowanie leku Nebilet® Plus 5/12,5 w czasie karmienia piersią nie jest zalecane. Jeżeli Nebilet® Plus 5/12,5 stosuje się w czasie karmienia piersią, dawka powinna być jak najniższa.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę, że w trakcie leczenia przeciwnadciśnieniowego mogą czasem wystąpić zawroty głowy i osłabienie.

Sposób stosowania i dawki.

Reżim dawkowania.

Dorośli. Nebilet® Plus 5/12,5 wskazany jest pacjentom, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane przez wspólne stosowanie 5 mg nebivololu i 12,5 mg hydrochlorothiazidu.

Dawkowanie wynosi jedną tabletkę (5 mg/12,5 mg) na dobę, najlepiej o tej samej porze dnia.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Nebilet® Plus 5/12,5 jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz również sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Doświadczenie stosowania leku u pacjentów z niewydolnością wątroby lub zaburzeniami funkcji wątroby jest ograniczone, dlatego stosowanie leku Nebilet® Plus 5/12,5 u tych pacjentów jest przeciwwskazane.

Pacjenci w wieku podeszłym. Z uwagi na ograniczone doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, stosowanie wymaga ostrożności i dokładnego monitorowania.

Sposób stosowania.

Stosowanie doustne.

Tabletki można przyjmować podczas posiłku.

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Nebilet® Plus 5/12,5 u dzieci i młodzieży (do 18. roku życia) nie zostały zbadane. Dane są niedostępne. W związku z tym stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest zalecane.

Przedawkowanie.

Objawy.

Brak danych dotyczących przedawkowania nebivololem. Objawy przedawkowania beta-blokerów: bradykardia, hipotensja tętnicza, skurcz oskrzeli i ostra niewydolność serca.

Przedawkowanie hydrochlorothiazidu może prowadzić do wyczerpania elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia, hiponatremia) oraz odwodnienia spowodowanego nadmiernym działaniem moczopędnym. Najczęstszymi objawami przedawkowania hydrochlorothiazidu są nudności i senność. Hipokaliemia może prowadzić do skurczów mięśni i/lub zaburzeń rytmu serca, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu glikozydów naparstnicy lub niektórych leków przeciwarytmicznych.

Leczenie.

W przypadku przedawkowania lub zwiększonej wrażliwości należy zapewnić ścisłą opiekę w warunkach intensywnej terapii. Należy kontrolować poziom glukozy we krwi. Często należy monitorować stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. Wchłanianie ewentualnych resztek leku nadal obecnych w przewodzie pokarmowym można zapobiegać poprzez przemywanie żołądka oraz podanie węgla aktywnego i środka przeczyszczającego. Może być konieczna wentylacja sztuczna. Bradykardię lub nasilone reakcje wazowaginalne należy leczyć podając atropinę lub metylatropinę.

Hipotensję tętniczą i wstrząs należy leczyć podając płazmę/zastępcze roztwory plazmy, a w razie potrzeby – katecholaminy. Należy korygować zaburzenia równowagi elektrolitów. Działaniu beta-blokerów można przeciwdziałać przez powolne podawanie wewnątrzżylnie izoprenaliny hydrochlorowodoru, rozpoczynając od dawki 5 μg/min, lub dobutaminy, rozpoczynając od dawki 2,5 μg/min, aż do uzyskania pożądanego efektu. W ciężkich przypadkach trudnych do leczenia, izoprenalina może być połączona z dopaminą. Jeśli to nie przynosi pożądanego efektu, można rozważyć wstrzyknięcie wewnątrzżylnie 50–100 μg/kg glukagonu. W razie potrzeby wstrzyknięcie należy powtórzyć w ciągu godziny, a następnie (jeśli konieczne) przeprowadzić wewnątrzżylną infuzję 70 μg/kg/godz glukagonu. W skrajnych przypadkach bradykardii opornej na leczenie można rozważyć wszczepienie sztucznego stymulatora serca.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania podano osobno dla każdego składu czynnego.

Nebivolol.

Niepożądane działania występujące podczas monoterapii nebivololem, o których zgłaszano i które w większości przypadków miały umiarkowaną lub łagodną ciężkość, przedstawiono w poniższej tabeli według układów narządów i częstości występowania.

Raportowano również następujące działania niepożądane wywołane przez niektóre beta-blokerы: halucynacje, psychozy, dezorientacja, zimne kończyny/cyanosis kończyn, zespół Raynauda, suchość oczu oraz toksyczność dla błony śluzowej oczu typu praktołol.

Chlortalonid.

Podczas stosowania chlortalonidu jako monoterapii raportowano następujące działania niepożądane.

Łagodne, złośliwe i niezidentyfikowane nowotwory (w tym torbie i polipy):
częstość nieznana: niemelanomowy rak skóry (NRSK) (rak komórkowy podstawny i rak płaskokomórkowy).

NRSK: na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między sumaryczną dawką chlortalonidu a NRSK (patrz również punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Farmakodynamika”).

Zaburzenia układu krwi i limfatycznego: leukopenia, neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, niedoczynność szpiku kostnego.

Zaburzenia układu odpornościowego: reakcja anafilaktyczna.

Zaburzenia metabolizmu i trawienia: anoreksja, odwodnienie, podagra, cukrzyca, alkaloza metaboliczna, hiperurykemia, zaburzenia równowagi elektrolitów (w tym hiponatremia, hipokaliemia, hipomagnezemia, hipochloremia, hiperkalcemia), hiperglikemia, hiperamylazemia.

Zaburzenia psychiczne: apatia, stan dezorientacji, depresja, nerwowość, pobudzenie, zaburzenia snu.

Zaburzenia układu nerwowego: drgawki, obniżenie poziomu świadomości, śpiączka, ból głowy, zawroty głowy, parestezje, pareza.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: częstość nieznana: wypływ do naczyniówki, ostre krótkowzroczność, ostre pierwotnie zamkniętego kąta jaskra. Ksenopsja, nieostrość widzenia, krótkowzroczność (nasilenie), zmniejszenie wydzielania łez.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i błędnika: zawroty głowy.

Zaburzenia serca: zaburzenia rytmu serca, tachykardia.

Zaburzenia naczyniowe: hipotensja ortostatyczna, zakrzepica, zatorowość, wstrząs.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, choroba płuc międzywątrobowa, obrzęk płuc.

Częstość „bardzo rzadko”: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia przewodu pokarmowego: suchość w ustach, nudności, wymioty, dyskomfort w żołądku, biegunka, zaparcia, ból brzucha, niedrożność jelit paralityczna, wzdęcia, zapalenie ślinianek, zapalenie trzustki.

Zaburzenia hepatobilinarne: żółtaczka cholesteryczna, zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: świąd, purpura, pokrzywka, reakcja fotosensytyzacji, wysypka, toczeń rumieniowaty skóry, nekrotyzujący zapalenie naczyń, toksyczne martwicze oddzielanie się nabłonka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: skurcze mięśni, mialgia.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: zaburzenia nerek, ostra niewydolność nerek, zapalenie nerek międzywątrobowe, glukozuria.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlecznych: zaburzenia funkcji erekcji.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: osłabienie, gorączka, zmęczenie, pragnienie.

Badania laboratoryjne: zmiany w elektrokardiogramie, podwyższenie poziomu cholesterolu we krwi, podwyższenie poziomu trójglicerydów we krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku odgrywa ważną rolę. Umożliwia to kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka związanego z lekiem. Osoby pracujące w opiece zdrowotnej powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymagane są specjalne warunki przechowywania. Nie stosować leku po upływie okresu ważności. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Blistery po 14 tabletów powlekanych powłoką filmową; po 1 lub 2 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

BERLIN-CHEMIE AG.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącego działalność.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Niemcy.

Producent.

Menarini-von Heyden GmbH.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącego działalność.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresden, Niemcy.

Wniosek.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Miejsce siedziby składającego wniosek.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luksemburg, Luksemburg.

Data ostatniego przeglądu.