Nebilet® Plus 5/12,5

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NEBILET® PLUS 5/12,5 (NEBILET® PLUS 5/12.5)

Composición:

Principios activos: nebivolol, hidroclorotiazida;

Cada comprimido recubierto con película contiene nebivolol (en forma de clorhidrato de nebivolol) 5 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg;

Excipientes: polisorbato 80, hipromelosa, lactosa monohidrato, almidón de maíz, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento: hipromelosa, celulosa microcristalina, estearato de macrogol, dióxido de titanio (E 171), ácido carmínico (E 120).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características fisicoquímicas principales: comprimidos casi rosados, redondos, ligeramente biconvexos, recubiertos con película, con la impresión «5/12,5» en un lado y una muesca en el otro. La muesca está destinada únicamente para partir el comprimido con el fin de facilitar la deglución, y no para dividir el comprimido en dosis iguales.

Grupo farmacoterapéutico.

Bloqueadores selectivos de los receptores beta-adrenérgicos combinados con diuréticos tiacídicos.

Código ATC C07B B12.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Nebilet® Plus 5/12,5 es una combinación de nebivolol, un antagonista selectivo de los receptores beta, e hidroclorotiazida, un diurético tiazídico. La combinación de estos ingredientes tiene un efecto antihipertensivo aditivo y reduce la presión arterial en mayor grado que cada componente por separado.

Nebivolol es un racemato compuesto por dos enantiómeros: el nebivolol SRRR (D-nebivolol) y el nebivolol RSSS (L-nebivolol). Combina dos propiedades farmacológicas:

• Nebivolol es un bloqueador competitivo y selectivo de los receptores β1-adrenérgicos: este efecto lo ejerce el enantiómero SRRR (enantiómero D);
• Tiene propiedades vasodilatadoras leves mediadas por la interacción con la L-arginina/óxido nítrico.

Tras la administración única y repetida de nebivolol, se reduce la frecuencia cardíaca y la presión arterial en reposo y durante el ejercicio, tanto en pacientes con presión arterial normal como en pacientes con hipertensión arterial. El efecto antihipertensivo se mantiene durante el tratamiento prolongado.

En dosis terapéuticas, el nebivolol carece de antagonismo α-adrenérgico.

Durante el tratamiento a corto y largo plazo con nebivolol en pacientes con hipertensión arterial, se reduce la resistencia vascular sistémica. A pesar de la reducción de la frecuencia cardíaca, la disminución del gasto cardíaco en reposo y durante el ejercicio puede estar limitada por el aumento del volumen sistólico. La relevancia clínica de esta diferencia hemodinámica en comparación con la observada con otros bloqueadores β1-adrenérgicos aún no está suficientemente estudiada.

En pacientes con hipertensión arterial, el nebivolol mejora la respuesta vascular al acetilcolina mediada por el óxido nítrico; en pacientes con disfunción endotelial, esta respuesta está disminuida.

En experimentos in vitro y in vivo en animales, se ha demostrado que el nebivolol carece de actividad simpaticomimética intrínseca.

En experimentos in vitro y in vivo en animales, se ha demostrado que, en dosis farmacológicas, el nebivolol no posee actividad estabilizadora de membranas.

En voluntarios sanos, el nebivolol no ejerce un efecto significativo sobre la capacidad de tolerar cargas físicas máximas ni sobre la resistencia.

Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. Las tiazidas actúan sobre los mecanismos tubulares renales de reabsorción de electrolitos, aumentando directamente la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente iguales. El efecto diurético de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática y estimula la secreción de aldosterona, lo que conduce a un aumento en la pérdida urinaria de potasio y bicarbonato y a una disminución del nivel sérico de potasio. Tras la administración de hidroclorotiazida, el diuresis comienza aproximadamente a las 2 horas, el pico del efecto se alcanza a las 4 horas aproximadamente después de la ingestión y la duración del efecto es de aproximadamente 6–12 horas.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM). Los datos disponibles de estudios epidemiológicos han mostrado una asociación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el desarrollo de CPNM. Un estudio incluyó a 71533 pacientes con carcinoma basocelular (CBC) y 8629 pacientes con carcinoma de células escamosas (CCE), comparados con 1430833 y 172462 participantes en los grupos control, respectivamente. El uso de altas dosis de hidroclorotiazida (dosis acumulada ≥ 50000 mg) se asoció con una odds ratio ajustada (ORa) de 1,29 (intervalo de confianza del 95 % [IC 95 %]: 1,23–1,35) para CBC y de 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) para CCE. Se observó una relación clara entre la dosis acumulada y la respuesta tanto para CBC como para CCE. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer del labio (CCE) y el uso de hidroclorotiazida: 633 pacientes con cáncer del labio se compararon con 63067 participantes del grupo control mediante una estrategia de muestreo ajustada por riesgo. Se demostró una relación dosis-respuesta: la ORa fue de 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6), aumentando hasta una ORa de 3,9 (3,0–4,9) con dosis altas (~25000 mg) y hasta una ORa de 7,7 (5,7–10,5) con la dosis acumulada más alta (~100000 mg) (ver también la sección «Precauciones de uso»).

Farmacocinética.

La administración conjunta de nebivolol e hidroclorotiazida no afecta la biodisponibilidad de cada uno de los principios activos. La tableta combinada es bioequivalente a la administración conjunta de los componentes por separado.

Nebivolol.

Absorción.

Tras la administración oral, ambos enantiómeros del nebivolol se absorben rápidamente. La comida no influye en la absorción del nebivolol; este puede administrarse independientemente de las comidas.

La biodisponibilidad del nebivolol administrado por vía oral es del 12 % en promedio en pacientes con metabolismo rápido y casi completa en pacientes con metabolismo lento. En estado de equilibrio y con dosis equivalentes, la concentración máxima de nebivolol inalterado en plasma es aproximadamente 23 veces mayor en pacientes con metabolismo lento que en pacientes con metabolismo rápido. Sin embargo, si se consideran el fármaco inalterado y sus metabolitos activos, la diferencia en las concentraciones máximas en plasma es de 1,3–1,4 veces. Debido a la diferencia en la velocidad del metabolismo, la dosificación de nebivolol debe ajustarse siempre según las necesidades individuales del paciente: en este sentido, los pacientes con metabolismo lento pueden requerir dosis más bajas.

La concentración en plasma, que oscila entre 1 y 30 mg, es proporcional a la dosis. La edad del paciente no influye en la farmacocinética del nebivolol.

Distri­bución.

En plasma, ambos enantiómeros del nebivolol se unen principalmente a la albúmina. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es del 98,1 % para el SRRR-nebivolol y del 97,9 % para el RSSS-nebivolol.

Biotransformación.

El nebivolol se metaboliza ampliamente, en parte a metabolitos hidroxilados activos. El metabolismo del nebivolol incluye hidroxilación alifática y aromática, N-dealquilación y glucuronidación; además, se forman glucurónidos de los metabolitos hidroxilados. El metabolismo del nebivolol mediante hidroxilación aromática depende del polimorfismo genético oxidativo CYP2D6.

Eliminación.

En pacientes con metabolismo rápido, el periodo de semieliminación de los enantiómeros del nebivolol es de aproximadamente 10 horas. En pacientes con metabolismo lento, es 3–5 veces más largo. En pacientes con metabolismo rápido, los niveles plasmáticos del enantiómero RSSS son ligeramente superiores a los del enantiómero SRRR. Esta diferencia aumenta en pacientes con metabolismo lento. En pacientes con metabolismo rápido, el periodo de semieliminación de los metabolitos hidroxilados de ambos enantiómeros es de aproximadamente 24 horas, y en pacientes con metabolismo lento se prolonga casi al doble.

Los niveles en equilibrio en plasma se alcanzan en la mayoría de los pacientes (con metabolismo rápido) en 24 horas para el nebivolol y en varios días para los metabolitos hidroxilados.

Aproximadamente una semana después de la administración, el 38 % de la dosis se excreta por orina y el 48 % por heces. La excreción de nebivolol inalterado por orina es inferior al 0,5 % de la dosis.

Hidroclorotiazida.

Absorción.

La hidroclorotiazida se absorbe bien (entre 65 y 75 %) tras la administración oral. Las concentraciones en plasma dependen linealmente de la dosis administrada. La absorción de hidroclorotiazida depende del tiempo de tránsito intestinal: aumenta cuando el tránsito es lento, por ejemplo, al administrarse con alimentos. Tras el seguimiento de los niveles plasmáticos durante al menos 24 horas, el periodo de semieliminación en plasma varió entre 5,6 y 14,8 horas, y las concentraciones máximas en plasma se alcanzaron entre 1 y 5 horas tras la administración.

Distri­bución.

La hidroclorotiazida se une a las proteínas plasmáticas en un 68 %, y su volumen aparente de distribución oscila entre 0,83 y 1,14 l/kg. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta, pero no la barrera hematoencefálica.

Biotransformación.

El metabolismo de la hidroclorotiazida es muy bajo. Casi toda la hidroclorotiazida se excreta por orina sin cambios.

Eliminación.

La hidroclorotiazida se elimina principalmente por los riñones. Entre 3 y 6 horas tras la administración oral, más del 95 % de la hidroclorotiazida se encuentra en la orina sin cambios. En pacientes con enfermedad renal, la concentración plasmática de hidroclorotiazida está elevada y el periodo de semieliminación se prolonga.

Datos preclínicos de seguridad.

Los datos preclínicos de seguridad de la combinación de nebivolol e hidroclorotiazida no han revelado riesgos especiales para el ser humano. Esto se ha determinado a partir de estudios tradicionales de seguridad farmacológica, toxicidad tras administración repetida, genotoxicidad y potencial carcinogénico de los componentes individuales.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión esencial.

El medicamento de combinación fija Nebilet® Plus 5/12,5 está indicado en pacientes cuya presión arterial esté adecuadamente controlada con la administración conjunta de 5 mg de nebivolol y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición»;
• hipersensibilidad a otras sustancias derivadas de las sulfonamidas (ya que la hidroclorotiazida es un derivado de las sulfonamidas);
• insuficiencia hepática o alteración de la función hepática;
• anuria, insuficiencia renal grave (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min);
• insuficiencia cardíaca aguda, shock cardiogénico o episodios de insuficiencia cardíaca descompensada que requieran administración intravenosa de fármacos con efecto inotrópico positivo;
• síndrome del seno enfermo, incluyendo bloqueo sinoauricular;
• bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado (sin marcapasos implantado);
• bradicardia (frecuencia cardíaca inferior a 60 latidos/min antes del inicio del tratamiento);
• hipotensión arterial (presión arterial sistólica inferior a 90 mm Hg);
• alteraciones graves de la circulación periférica;
• broncoespasmo y asma bronquial en antecedentes;
• feocromocitoma no tratado;
• acidosis metabólica;
• hipopotasemia resistente, hipercalcemia, hiponatremia e hiperuricemia sintomática.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacodinámicas.

Nebivolol.

Las interacciones descritas a continuación son aplicables a los antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos en general.

Combinaciones no recomendadas.

Antiarrítmicos de clase I (quinidina, hidroquinidina, cibenzolina, flecainida, disopiramida, lidocaína, mexiletina, propafenona). Puede aumentar el efecto sobre el tiempo de conducción auriculoventricular y el efecto inotrópico negativo (véase la sección «Precauciones de uso»).

Bloqueadores del canal de calcio tipo verapamilo/diltiazem. Efecto negativo sobre la contractilidad y la conducción auriculoventricular. La administración intravenosa de verapamilo a pacientes tratados con betabloqueadores puede provocar hipotensión grave y bloqueo auriculoventricular (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antih hipertensivos de acción central (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina). La administración concomitante de antihipertensivos de acción central puede empeorar la insuficiencia cardíaca debido a la disminución del tono simpático central (disminución de la frecuencia cardíaca y del gasto cardíaco, vasodilatación) (véase la sección «Precauciones de uso»). La interrupción repentina, especialmente antes de suspender el tratamiento con betabloqueadores, puede aumentar el riesgo de hipertensión «rebote».

Combinaciones que deben emplearse con precaución.

Antiarrítmicos de clase III (amiodarona). Puede potenciarse el efecto sobre el tiempo de conducción auriculoventricular.

Anestésicos volátiles halogenados. La administración concomitante de betabloqueadores y anestésicos puede suprimir la taquicardia refleja y aumentar el riesgo de hipotensión arterial (véase la sección «Precauciones de uso»). Como regla general, debe evitarse la interrupción repentina del tratamiento con betabloqueadores. Es necesario informar al anestesista si el paciente está recibiendo Nebilet® Plus 5/12,5.

Insulina y antidiabéticos orales. Aunque el nebivolol no afecta al nivel de glucosa, la administración concomitante puede enmascarar ciertos síntomas de hipoglucemia (palpitaciones, taquicardia). La administración concomitante de betabloqueadores con derivados de las sulfonilureas puede aumentar el riesgo de hipoglucemia grave (véase la sección «Precauciones de uso»).

Baclofeno (relajante muscular), amifostina (agente protector en el tratamiento oncológico). La administración concomitante con antihipertensivos puede reducir significativamente la presión arterial, por lo que debe ajustarse adecuadamente la dosis del antihipertensivo.

Combinaciones que deben tenerse en cuenta.

Glucósidos digitálicos. La administración concomitante puede aumentar el tiempo de conducción auriculoventricular. Los estudios clínicos con nebivolol no han demostrado manifestaciones clínicas de interacción. El nebivolol no afecta a la cinética de la digoxina.

Antagonistas del calcio de tipo dihidropiridínico (amlodipino, felodipino, lacidipino, nifedipino, nicardipino, nimodipino, nitrendipino). La administr游戏副本

Características de uso.

Todas las advertencias relativas a cada componente por separado, indicadas a continuación, también deben aplicarse al medicamento con combinación fija Nebilet® Plus 5/12,5. Véase también la sección «Reacciones adversas».

Nebevolol.

Las advertencias y precauciones indicadas a continuación se refieren a los bloqueadores beta-adrenérgicos en general.

Anestesia. La continuación del bloqueo beta reduce el riesgo de arritmias durante la inducción anestésica y la intubación. Si el bloqueo beta debe interrumpirse antes de una intervención quirúrgica, el tratamiento con bloqueadores beta-adrenérgicos debe suspenderse al menos 24 horas antes.

Debe tenerse precaución con ciertos anestésicos que causan depresión miocárdica.

Las reacciones vagales pueden prevenirse mediante la administración intravenosa de atropina.

Alteraciones cardiovasculares. En general, los bloqueadores beta-adrenérgicos no deben administrarse a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) no tratada, a menos que su estado haya sido estabilizado previamente.

En pacientes con enfermedad coronaria, la suspensión del tratamiento con bloqueadores beta-adrenérgicos debe hacerse de forma gradual, durante un período de 1 a 2 semanas. Si es necesario, debe iniciarse simultáneamente un tratamiento sustitutivo para prevenir la exacerbación de la angina de pecho.

Los antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos pueden provocar bradicardia: si la frecuencia cardíaca desciende por debajo de 50-55 latidos por minuto en reposo y/o si el paciente presenta síntomas de bradicardia, la dosis debe reducirse.

Los antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos deben administrarse con precaución:

• a pacientes con trastornos de la circulación periférica (enfermedad de Raynaud o síndrome de claudicación intermitente), ya que pueden empeorar estos trastornos;
• a pacientes con bloqueo auriculoventricular de primer grado, debido al efecto negativo de los bloqueadores beta sobre el tiempo de conducción;
• a pacientes con angina de Prinzmetal, debido al espasmo coronario provocado por la activación de los receptores alfa tras el bloqueo de los receptores beta: los bloqueadores beta-adrenérgicos pueden aumentar la frecuencia y duración de los episodios de angina.

En general, no se recomienda la combinación de nebevolol con bloqueadores de los canales del calcio tipo verapamilo y diltiazem, con antiarrítmicos de clase I ni con antihhipertensivos de acción central. Para información detallada, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Alteraciones metabólicas/endoctrinas. El nebevolol no afecta los niveles de glucosa en pacientes diabéticos. Sin embargo, debe tenerse precaución en pacientes con diabetes, ya que el nebevolol puede enmascarar ciertos síntomas de hipoglucemia (taquicardia, palpitaciones).

Los bloqueadores beta, cuando se administran conjuntamente con derivados de las sulfonilureas, pueden aumentar aún más el riesgo de hipoglucemia grave. A los pacientes con diabetes se les debe recomendar un control riguroso de la glucemia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los bloqueadores beta-adrenérgicos pueden enmascarar los síntomas de taquicardia en el hipertiroidismo. La suspensión repentina del tratamiento puede agravar los síntomas.

Alteraciones respiratorias. Los antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos deben administrarse con precaución a pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, ya que la obstrucción de las vías respiratorias puede empeorar.

Otros. Los antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos deben administrarse a pacientes con antecedentes de psoriasis solo tras una evaluación cuidadosa de su conveniencia.

Los antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos pueden aumentar la sensibilidad a alérgenos y la gravedad de las reacciones anafilácticas.

Hidroclorotiazida.

Alteraciones renales. El beneficio máximo del uso de diuréticos tiazídicos se espera únicamente en ausencia de alteraciones de la función renal. En pacientes con enfermedad renal, las tiazidas pueden agravar la azotemia. En pacientes con función renal alterada, puede producirse acumulación de este principio activo. Si se observa un empeoramiento progresivo de la función renal, evidenciado por un aumento del nitrógeno no proteico, se debe reevaluar cuidadosamente la terapia para considerar la suspensión del diurético.

Efectos metabólicos y endocrinos. El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de insulina o de hipoglucemiantes orales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Durante el tratamiento con tiazidas, puede manifestarse una diabetes mellitus latente.

El tratamiento con diuréticos tiazídicos se asocia con un aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos. La terapia con tiazidas puede acelerar la hiperuricemia y/o la gota en algunos pacientes.

Alteraciones del equilibrio electrolítico. Al igual que en cualquier paciente que reciba tratamiento con diuréticos, se debe realizar periódicamente la determinación de electrolitos en suero.

Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden provocar alteraciones del equilibrio hídrico o electrolítico (hipokalemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Las señales de advertencia de alteraciones del equilibrio hídrico o electrolítico incluyen sequedad bucal, sed, debilidad, letargo, somnolencia, agitación, dolor o calambres musculares, fatiga muscular, hipotensión arterial, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas o vómitos.

El riesgo de hipokalemia es más alto en pacientes con cirrosis hepática, en aquellos con diuresis rápida, en pacientes con ingesta oral insuficiente de electrolitos y en aquellos que reciben tratamiento concomitante con corticosteroides o ACTH (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El riesgo de hipokalemia es especialmente alto en pacientes con síndrome de QT prolongado, congénito o inducido. La hipokalemia aumenta la cardiotoxicidad de los glucósidos digitálicos y el riesgo de arritmias cardíacas. En pacientes con riesgo de hipokalemia, se recomienda un monitoreo más frecuente del potasio plasmático, comenzando desde la primera semana del tratamiento.

En condiciones climáticas cálidas, en pacientes propensos a edemas puede ocurrir hiponatremia dilucional. La deficiencia de cloro suele ser leve y generalmente no requiere tratamiento.

Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y pueden provocar un aumento ocasional y leve del calcio sérico en ausencia de alteraciones metabólicas del calcio confirmadas. Una hipercalcemia significativa puede ser un signo de hipertiroidismo encubierto. Antes de realizar análisis de función paratiroidea, debe suspenderse el uso de tiazidas.

Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Lupus eritematoso sistémico. Se han notificado casos de exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de tiazidas.

Pruebas antidopaje. La hidroclorotiazida contenida en este medicamento puede dar lugar a un resultado positivo en las pruebas antidopaje.

Otro. Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad en pacientes con antecedentes de alergia o asma bronquial, o sin ellos.

Rara vez se han notificado reacciones de fotosensibilidad asociadas con diuréticos tiazídicos (véase la sección «Reacciones adversas»). Si durante el tratamiento aparecen reacciones de fotosensibilidad, se recomienda suspender la terapia. Si se considera necesario reanudar el tratamiento, se recomienda proteger las áreas afectadas de la luz solar o de la luz ultravioleta artificial.

Yodo ligado a proteínas. Las tiazidas pueden reducir los niveles de yodo ligado a proteínas sin evidencia de alteración tiroidea.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM). En dos estudios epidemiológicos basados en datos del registro nacional danés de cáncer, se observó que con el aumento de la dosis acumulada de hidroclorotiazida, aumenta el riesgo de desarrollar CPNM (carcinoma basocelular [CBC] y carcinoma de células escamosas [CCE]). Los efectos fotosensibilizantes de la hidroclorotiazida podrían ser un mecanismo posible en el desarrollo del CPNM.

A los pacientes que toman hidroclorotiazida se les debe informar sobre el riesgo de desarrollar CPNM y se les debe recomendar revisar regularmente su piel en busca de nuevas lesiones y notificar inmediatamente cualquier lesión sospechosa. Con el fin de minimizar el riesgo de cáncer de piel, se recomiendan medidas preventivas como limitar la exposición a la luz solar y a la radiación UV y proteger adecuadamente la piel en caso de exposición. Las lesiones cutáneas sospechosas deben evaluarse inmediatamente, incluyendo estudios histológicos mediante biopsia. En pacientes con antecedentes de CPNM, puede considerarse la reevaluación del uso de hidroclorotiazida (véase también la sección «Reacciones adversas»).

Efusión coroidea, miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado. Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa efusión coroidea con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de pérdida de agudeza visual o dolor ocular y, por lo general, aparecen en cuestión de horas o semanas tras el inicio del tratamiento.

El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede conducir a pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal consiste en suspender inmediatamente el medicamento. Si la presión intraocular permanece sin control, puede ser necesaria una intervención médica o quirúrgica. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Toxicidad respiratoria aguda. Tras la administración de hidroclorotiazida se han notificado casos muy raros y graves de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la ingestión de hidroclorotiazida. Los síntomas iniciales incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, debe suspenderse el uso del medicamento Nebilet® Plus 5/12,5 y se debe iniciar un tratamiento adecuado. La hidroclorotiazida no debe administrarse a pacientes que hayan tenido previamente SDRA tras su ingestión.

Combinación nebevolol/hidroclorotiazida.

Además de las advertencias relativas a los componentes individuales, la siguiente declaración se refiere específicamente al medicamento Nebilet® Plus 5/12,5.

Intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa. Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas congénitos raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg)/comprimido recubierto con película, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen datos suficientes sobre el uso del medicamento Nebilet® Plus 5/12,5 en mujeres embarazadas. Los estudios en animales con los dos componentes por separado son insuficientes para determinar el efecto de la combinación de nebevolol e hidroclorotiazida sobre la función reproductiva (véanse los datos preclínicos de seguridad).

Nebevolol.

No existen datos suficientes sobre el uso de nebevolol en mujeres embarazadas para identificar un posible efecto negativo. Sin embargo, el nebevolol tiene efectos farmacológicos que podrían tener consecuencias peligrosas sobre el embarazo y/o el feto/recién nacido. En general, los bloqueadores beta-adrenérgicos reducen la perfusión placentaria, lo que se asocia con retardo del crecimiento, muerte fetal, aborto espontáneo o parto prematuro. En el feto/recién nacido pueden ocurrir efectos adversos (por ejemplo, hipoglucemia y bradicardia). Si el tratamiento con bloqueadores beta-adrenérgicos es necesario, se recomienda el uso de bloqueadores beta1-selectivos.

El nebevolol no debe administrarse durante el embarazo sin una necesidad clara. Si se considera necesario el tratamiento con nebevolol, debe controlarse el flujo sanguíneo uteroplacentario y el crecimiento fetal. Si hay riesgo para el embarazo o el feto, debe considerarse un tratamiento alternativo. Es necesario un monitoreo cuidadoso del recién nacido. Se deben esperar síntomas de hipoglucemia y bradicardia durante los primeros 3 días.

Hidroclorotiazida.

La experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo es limitada, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales son insuficientes.

La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Debido al mecanismo farmacológico de acción de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede empeorar la perfusión feto-placentaria y provocar en el feto y el lactante efectos como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.

La hidroclorotiazida no debe usarse en edema gestacional, hipertensión gestacional o toxemia tardía del embarazo debido al riesgo de reducción del volumen plasmático y de hipoperfusión placentaria, sin beneficio terapéutico sobre la evolución de la enfermedad.

La hidroclorotiazida no debe usarse en la hipertensión esencial en mujeres embarazadas, excepto en situaciones excepcionales cuando no pueden usarse otros tratamientos.

Lactancia.

No se sabe si el nebevolol se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han demostrado que el nebevolol se excreta en la leche materna. La mayoría de los bloqueadores beta, especialmente compuestos lipofílicos como el nebevolol y sus metabolitos activos, penetran en la leche materna, aunque en diferente grado.

La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna humana en pequeñas cantidades. Dosis altas de tiazidas que causan diuresis intensa pueden suprimir la producción de leche.

No se recomienda el uso del medicamento Nebilet® Plus 5/12,5 durante la lactancia. Si Nebilet® Plus 5/12,5 se utiliza durante la lactancia, la dosis debe ser la mínima posible.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento antihipertensivo pueden presentarse ocasionalmente mareos y fatiga.

Vía de administración y dosis.

Régimen de dosificación.

Adultos. Nebilet® Plus 5/12,5 está indicado en pacientes en los que la presión arterial está adecuadamente controlada con la administración conjunta de 5 mg de nebivolol y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

La dosis es de una tableta (5 mg/12,5 mg) al día, preferiblemente a la misma hora cada día.

Pacientes con insuficiencia renal. Nebilet® Plus 5/12,5 está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (véanse también las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia hepática. La experiencia con el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática o alteración de la función hepática es limitada; por lo tanto, el uso del medicamento Nebilet® Plus 5/12,5 está contraindicado en estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada. Debido a la experiencia limitada con el medicamento en pacientes de 75 años o más, su uso requiere precaución y un control riguroso.

Vía de administración.

Vía oral.

Las tabletas pueden tomarse durante las comidas.

Niños.

No se han estudiado la eficacia y la seguridad del medicamento Nebilet® Plus 5/12,5 en niños y adolescentes (menores de 18 años). No hay datos disponibles. Por lo tanto, no se recomienda su uso en niños y adolescentes.

Sobredosis.

Síntomas.

No existen datos sobre sobredosis con nebivolol. Los síntomas de sobredosis con betabloqueantes incluyen bradicardia, hipotensión arterial, broncoespasmo e insuficiencia cardíaca aguda.

La sobredosis con hidroclorotiazida puede provocar agotamiento electrolítico (hipokalemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación debido a un exceso de diuresis. Los signos y síntomas más comunes de sobredosis con hidroclorotiazida son náuseas y somnolencia. La hipokalemia puede provocar calambres musculares y/o arritmias cardíacas, especialmente si se están tomando simultáneamente digitálicos o ciertos antiarrítmicos.

Tratamiento.

En caso de sobredosis o hipersensibilidad, el paciente debe ser vigilado estrictamente en condiciones de terapia intensiva. Se debe controlar el nivel de glucosa en sangre. Es necesario realizar un monitoreo frecuente de los electrolitos séricos y de la creatinina. La absorción de cualquier resto del medicamento aún presente en el tracto gastrointestinal puede prevenirse mediante lavado gástrico, administración de carbón activado y un agente purgante. Puede ser necesaria ventilación artificial. La bradicardia o reacciones vagales intensas deben tratarse con la administración de atropina o metilatropina.

La hipotensión arterial y el shock deben tratarse con la administración de plasma o sustitutos del plasma, y, si es necesario, con catecolaminas. Se deben corregir los desequilibrios electrolíticos. Los efectos de los betabloqueantes pueden contrarrestarse mediante la administración intravenosa lenta de clorhidrato de isoproterenol, comenzando con una dosis de 5 mcg/minuto, o de dobutamina, comenzando con una dosis de 2,5 mcg/minuto, hasta obtener el efecto deseado. En casos graves y resistentes al tratamiento, el isoproterenol puede combinarse con dopamina. Si tampoco se logra el efecto deseado, puede considerarse la administración intravenosa de 50–100 mcg/kg de glucagón. Si es necesario, la inyección debe repetirse dentro de la primera hora, y posteriormente (si es necesario) se puede realizar una infusión intravenosa de glucagón a 70 mcg/kg/hora. En casos extremadamente graves de bradicardia resistente al tratamiento, puede implantarse un marcapasos artificial.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas se indican por separado para cada principio activo.

Nebivolol.

Las reacciones adversas observadas con la monoterapia de nebivolol, que en su mayoría fueron de intensidad leve a moderada, se muestran en la tabla siguiente según órganos y sistemas y frecuencia de aparición.

También se han notificado las siguientes reacciones adversas provocadas por algunos betabloqueantes: alucinaciones, psicosis, desorientación, enfriamiento/cianosis de las extremidades, síndrome de Raynaud, sequedad ocular y toxicidad para la mucosa ocular del tipo provocado por practolol.

Hidroclorotiazida.

Cuando se utiliza hidroclorotiazida como monoterapia, se han notificado las siguientes reacciones adversas.

Neoplasias benignas, malignas e indeeterminadas (incluidos quistes y pólipos):
frecuencia desconocida: cáncer de piel no melanoma (CPNM) (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas).

CPNM: según los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha detectado una relación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el CPNM (véanse también las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinamia»).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: leucopenia, neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, supresión de la médula ósea.

Alteraciones del sistema inmunitario: reacción anafiláctica.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición: anorexia, deshidratación, gota, diabetes mellitus, alcalosis metabólica, hiperuricemia, alteraciones del equilibrio electrolítico (incluyendo hiponatremia, hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocloremia, hipercalcemia), hiperglucemia, hiperamilasemia.

Alteraciones psiquiátricas: apatía, estado de desorientación, depresión, nerviosismo, excitación, trastornos del sueño.

Alteraciones del sistema nervioso: convulsiones, disminución del nivel de conciencia, coma, cefalea, vértigo, parestesia, parálisis.

Alteraciones oculares: frecuencia desconocida: derrame coroideo, miopía aguda, glaucoma agudo de ángulo cerrado. Xantopsia, visión borrosa, miopía (agudización), disminución de la secreción lagrimal.

Alteraciones del oído y del laberinto: vértigo.

Alteraciones cardíacas: arritmias cardíacas, palpitaciones.

Alteraciones vasculares: hipotensión ortostática, trombosis, embolia, shock.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas: síndrome de dificultad respiratoria, neumonía, enfermedad pulmonar intersticial, edema pulmonar.

Frecuencia «muy rara»: síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones gastrointestinales: sequedad bucal, náuseas, vómitos, molestias gástricas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, obstrucción intestinal paralítica, flatulencia, sialoadenitis, pancreatitis.

Alteraciones hepatobiliares: ictericia colestásica, colecistitis.

Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos: prurito, púrpura, urticaria, reacción de fotosensibilidad, erupción cutánea, lupus eritematoso cutáneo, vasculitis necrotizante, necrólisis epidérmica tóxica.

Alteraciones músculo-esqueléticas, del tejido conjuntivo y de los huesos: espasmos musculares, mialgia.

Alteraciones renales y del sistema urinario: alteraciones renales, insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial, glucosuria.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: trastornos de la función eréctil.

Alteraciones generales y en el lugar de administración: astenia, pirexia, fatiga, polidipsia.

Pruebas de laboratorio: cambios en el electrocardiograma, aumento del nivel de colesterol en sangre, aumento del nivel de triglicéridos en sangre.

Notificación de reacciones adversas sospechadas.

La notificación de reacciones adversas sospechadas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales del sector sanitario deben notificar cualquier reacción adversa sospechada.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

No existen condiciones especiales de conservación. No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Blísters de 14 comprimidos recubiertos con película; 1 o 2 blísters en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

BERLIN-CHEMI AG.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Alemania.

Fabricante.

Menarini-von Heyden GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresde, Alemania.

Titular de la autorización de comercialización.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Dirección del titular de la autorización de comercialización.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburgo, Luxemburgo.

Fecha de la última revisión.