Nebilet® Plus 5/12,5

CONFERMATA

Ordinanza del Ministero della Salute

dell'Ucraina

06.2021 № 1290

Certificato di registrazione

№ UA/15245/01/01

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NEBILET® PLUS 5/12,5 (NEBILET® PLUS 5/12.5)

Composizione:

Principi attivi: nebivololo, idroclorotiazide;

1 compressa rivestita con film contiene nebivololo (in forma di nebivololo cloridrato) 5 mg e idroclorotiazide 12,5 mg;

Eccipienti: polisorbato 80, ipromellosa, lattosio monoidrato, amido di mais, sodio croscarmellosa, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Rivestimento filmogeno: ipromellosa, cellulosa microcristallina, stearato di macrogol, biossido di titanio (E 171), acido carminico (E 120).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse quasi rosa, rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, con impresso «5/12,5» su un lato e una linea sull'altro. La linea di divisione è destinata esclusivamente alla scissione della compressa per facilitarne la deglutizione, e non per dividere la compressa in dosi uguali.

Categoria farmacoterapeutica.

Blocanti selettivi dei recettori beta-adrenergici con diuretici tiazidici.

Codice ATC C07B B12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Nebilet® Plus 5/12,5 è una combinazione di nebivololo, un antagonista selettivo dei recettori beta, e idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. La combinazione di questi ingredienti ha un effetto antipertensivo additivo e riduce la pressione arteriosa in misura maggiore rispetto ai singoli componenti.

Nebivololo è un racemato costituito da due enantiomeri: nebivololo SRRR (D-nebivololo) e nebivololo RSSS (L-nebivololo). Presenta due proprietà farmacologiche:

• nebivololo è un bloccante competitivo e selettivo dei recettori β1-adrenergici: questo effetto è attribuibile all'enantiomero SRRR (enantiomero D);
• possiede lievi proprietà vasodilatatorie dovute all'interazione con L-arginina/ossido di azoto.

Con l'assunzione singola e ripetuta, il nebivololo riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa a riposo e sotto sforzo, sia nei pazienti con pressione arteriosa normale che in quelli con ipertensione arteriosa. L'effetto antipertensivo si mantiene anche con un trattamento prolungato.

Alle dosi terapeutiche, il nebivololo è privo di antagonismo α-adrenergico.

Durante il trattamento a breve e a lungo termine con nebivololo nei pazienti con ipertensione arteriosa si riduce la resistenza vascolare sistemica. Nonostante la riduzione della frequenza cardiaca, la riduzione della gittata cardiaca a riposo e sotto sforzo può essere limitata da un aumento del volume sistolico. Il significato clinico di questa differenza emodinamica rispetto ad altri bloccanti dei recettori β1-adrenergici non è ancora completamente chiarito.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, il nebivololo aumenta la risposta vascolare all'acetilcolina mediata dal monossido di azoto; nei pazienti con disfunzione endoteliale questa risposta è ridotta.

Studi in vitro e in vivo sugli animali hanno dimostrato che il nebivololo non possiede attività simpaticomimetica intrinseca.

Studi in vitro e in vivo sugli animali hanno dimostrato che, alle dosi farmacologiche, il nebivololo non possiede attività di stabilizzazione della membrana.

In volontari sani, il nebivololo non ha un effetto significativo sulla capacità di tollerare sforzi fisici massimali o sulla resistenza.

Idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. I tiazidici agiscono sui meccanismi tubulari renali del riassorbimento degli elettroliti, aumentando direttamente l'escrezione di sodio e cloruro in quantità approssimativamente uguali. L'azione diuretica dell'idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività della renina plasmatica e incrementa la secrezione di aldosterone, con conseguente aumento delle perdite urinarie di potassio e bicarbonato e riduzione dei livelli sierici di potassio. L'effetto diuretico dell'idroclorotiazide inizia circa 2 ore dopo l'assunzione, raggiunge il picco circa 4 ore dopo e dura da 6 a 12 ore.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP). I dati epidemiologici disponibili hanno evidenziato un'associazione tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e lo sviluppo di CNMP. Uno studio ha coinvolto 71.533 pazienti con carcinoma basocellulare (CBC) e 8.629 con carcinoma a cellule squamose (CCS), confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 partecipanti ai gruppi di controllo. L'uso di alte dosi di idroclorotiazide (dose cumulativa ≥ 50.000 mg) è stato associato a un rapporto di odds aggiustato (RO) di 1,29 (intervallo di confidenza [IC] 95%: 1,23–1,35) per il CBC e di 3,98 (IC 95%: 3,68–4,31) per il CCS. È stata osservata una chiara relazione dose-risposta sia per il CBC che per il CCS. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra il carcinoma del labbro (CCS) e l'idroclorotiazide: 633 pazienti con carcinoma del labbro sono stati confrontati con 63.067 partecipanti al gruppo di controllo mediante una strategia di campionamento aggiustata per il rischio. È stata dimostrata una relazione dose-risposta: il RO aggiustato era di 2,1 (IC 95%: 1,7–2,6), aumentando a 3,9 (3,0–4,9) con dosi elevate (~ 25.000 mg) e a 7,7 (5,7–10,5) con la dose cumulativa più alta (~ 100.000 mg) (vedere anche la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmacocinetica.

L'assunzione concomitante di nebivololo e idroclorotiazide non influenza la biodisponibilità di ciascuna sostanza attiva. La compressa combinata è bioequivalente all'assunzione concomitante dei singoli componenti.

Nebivololo.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, entrambi gli enantiomeri del nebivololo vengono rapidamente assorbiti. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento del nebivololo; quest'ultimo può essere assunto indipendentemente dai pasti.

La biodisponibilità del nebivololo per via orale è mediamente del 12% nei pazienti con metabolismo rapido ed è quasi completa nei pazienti con metabolismo lento. A stato stazionario e a dosi equivalenti, la concentrazione plasmatica massima di nebivololo invariato è circa 23 volte più alta nei pazienti con metabolismo lento rispetto a quelli con metabolismo rapido. Tuttavia, considerando il farmaco invariato e i metaboliti attivi, la differenza nelle concentrazioni massime plasmatiche è di 1,3–1,4 volte. A causa della differenza nella velocità di metabolismo, il dosaggio del nebivololo deve sempre essere stabilito in base alle esigenze individuali del paziente: in tal senso, i pazienti con metabolismo lento possono richiedere dosi più basse.

Le concentrazioni plasmatiche, comprese tra 1 e 30 mg, sono proporzionali alla dose. L'età del paziente non influenza la farmacocinetica del nebivololo.

Distribuzione.

Nel plasma, entrambi gli enantiomeri del nebivololo si legano principalmente all'albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è del 98,1% per il nebivololo SRRR e del 97,9% per il nebivololo RSSS.

Biotrasformazione.

Il nebivololo è ampiamente metabolizzato, in parte a metaboliti idrossilati attivi. Il metabolismo avviene attraverso idrossilazione alifatica e aromatica, N-dealchilazione e glucuronidazione; inoltre, si formano glucuronidi dei metaboliti idrossilati. Il metabolismo del nebivololo tramite idrossilazione aromatica dipende dal polimorfismo genetico ossidativo CYP2D6.

Eliminazione.

Nei pazienti con metabolismo rapido, l'emivita degli enantiomeri del nebivololo è di circa 10 ore. Nei pazienti con metabolismo lento, è 3–5 volte più lunga. Nei pazienti con metabolismo rapido, i livelli plasmatici dell'enantiomero RSSS sono leggermente più elevati rispetto a quelli dell'enantiomero SRRR. Nei pazienti con metabolismo lento, questa differenza aumenta. Nei pazienti con metabolismo rapido, l'emivita dei metaboliti idrossilati di entrambi gli enantiomeri è mediamente di 24 ore, mentre nei pazienti con metabolismo lento si prolunga quasi del doppio.

I livelli plasmatici di equilibrio vengono raggiunti entro 24 ore nella maggior parte dei pazienti (con metabolismo rapido) per il nebivololo e dopo alcuni giorni per i metaboliti idrossilati.

Entro una settimana dall'assunzione, il 38% della dose viene eliminato con le urine e il 48% con le feci. L'eliminazione di nebivololo invariato con le urine è inferiore allo 0,5% della dose.

Idroclorotiazide.

Assorbimento.

L'idroclorotiazide viene ben assorbito (dal 65 al 75%) dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche sono linearmente proporzionali alla dose assunta. L'assorbimento dell'idroclorotiazide dipende dal tempo di transito intestinale: aumenta quando il transito è lento, ad esempio quando assunto con il cibo. Monitorando i livelli plasmatici per almeno 24 ore, l'emivita plasmatica è variata da 5,6 a 14,8 ore, mentre le concentrazioni massime plasmatiche sono state raggiunte entro 1–5 ore dall'assunzione.

Distribuzione.

L'idroclorotiazide si lega alle proteine plasmatiche per il 68% e il suo volume di distribuzione reale è compreso tra 0,83 e 1,14 l/kg. L'idroclorotiazide attraversa la placenta, ma non la barriera ematoencefalica.

Biotrasformazione.

Il metabolismo dell'idroclorotiazide è molto basso. Quasi tutta l'idroclorotiazide viene eliminata invariata con le urine.

Eliminazione.

L'idroclorotiazide viene eliminata principalmente attraverso i reni. Entro 3–6 ore dall'assunzione orale, oltre il 95% dell'idroclorotiazide viene ritrovato nelle urine in forma invariata. Nei pazienti con malattia renale, la concentrazione plasmatica di idroclorotiazide è aumentata e l'emivita è prolungata.

Dati preclinici di sicurezza.

I dati preclinici di sicurezza della combinazione di nebivololo e idroclorotiazide non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo, sulla base di studi tradizionali di sicurezza farmacologica, tossicità da somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno dei singoli componenti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Il medicinale con combinazione fissa Nebilet® Plus 5/12,5 è indicato nei pazienti in cui la pressione arteriosa è adeguatamente controllata con l'associazione di 5 mg di nebivololo e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione»;

• Ipersensibilità ad altre sostanze derivate dai sulfamidi (poiché l'idroclorotiazide è un derivato dei sulfamidi);

• Insufficienza epatica o compromissione della funzionalità epatica;

• Anuria, grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min);

• Insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno o episodi di scompenso cardiaco decompensato che richiedono somministrazione endovenosa di farmaci con effetto inotropo positivo;

• Sindrome da bradicardia sinusale, inclusa la blocco sino-atriale;

• Blocco atrioventricolare di secondo e terzo grado (senza pacemaker impiantato);

• Bradicardia (prima dell'inizio del trattamento, frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti/min);

• Ipotensione arteriosa (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg);

• Gravi disturbi della circolazione periferica;

• Broncospasmo e asma bronchiale in anamnesi;

• Feocromocitoma non trattato;

• Acidosi metabolica;

• Ipotensione resistente, ipercalcemia, iponatriemia e iperuricemia sintomatica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche.

Nebivololo.

Le interazioni elencate di seguito riguardano i beta-bloccanti in generale.

Combinazioni non raccomandate.

Farmaci antiaritmici di classe I (chinidina, idrochinidina, cibenzolina, flecainaide, disopiramide, lidocaina, mexiletina, propafenone). Possibile potenziamento dell'effetto sul tempo di conduzione atrioventricolare e aumento dell'effetto inotropo negativo (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Bloccanti dei canali del calcio di tipo verapamil/diltiazem. Effetto negativo sulla contrattilità e sulla conduzione atrioventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil in pazienti in trattamento con beta-bloccanti può causare grave ipotensione e blocco atrioventricolare (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Farmaci antipertensivi ad azione centrale (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina). L'uso concomitante di farmaci antipertensivi ad azione centrale può peggiorare l'insufficienza cardiaca a causa della riduzione del tono simpatico centrale (diminuzione della frequenza cardiaca, del getto cardiaco e vasodilatazione) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). L'interruzione improvvisa, specialmente prima della sospensione del trattamento con beta-bloccanti, può aumentare il rischio di ipertensione da rimbalzo.

Combinazioni da usare con cautela.

Farmaci antiaritmici di classe III (amiodarone). Possibile potenziamento dell'effetto sul tempo di conduzione atrioventricolare.

Anestetici volatili alogenati. L'uso concomitante di beta-bloccanti e anestetici può attenuare la tachicardia riflessa e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Come regola generale, si deve evitare l'interruzione improvvisa del trattamento con beta-bloccanti. È necessario informare l'anestesista se il paziente sta assumendo Nebilet® Plus 5/12,5.

Insulina e farmaci antidiabetici orali. Sebbene il nebivololo non influenzi i livelli di glucosio, l'uso concomitante può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (palpitazioni, tachicardia). L'associazione di beta-bloccanti con derivati delle sulfoniluree può aumentare il rischio di ipoglicemia grave (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Baclofene (farmaco antispastico), amifostina (farmaco adiuvante nel trattamento antitumorale). L'uso concomitante con farmaci antipertensivi può ridurre significativamente la pressione arteriosa; pertanto, la dose del farmaco antipertensivo deve essere adeguatamente corretta.

Combinazioni da considerare.

Digitossine. L'uso concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrioventricolare. Gli studi clinici con nebivololo non hanno evidenziato manifestazioni cliniche di interazione. Il nebivololo non influenza la cinetica della digossina.

Antagonisti del calcio di tipo diidropiridinico (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina). L'uso concomitante può aumentare il rischio di ipotensione arteriosa; non si può escludere un aumento del rischio di ulteriore peggioramento della funzione di pompa ventricolare in pazienti con insufficienza cardiaca.

Farmaci antipsicotici, antidepressivi (triciclici, barbiturici e fenotiazine). L'uso concomitante può potenziare l'effetto ipotensivo dei beta-bloccanti (effetto additivo).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Non influenzano l'effetto ipotensivo del nebivololo.

Simpatomimetici. L'uso concomitante può antagonizzare l'effetto dei beta-bloccanti. I farmaci simpatomimetici possono indurre un'attività alfa-adrenergica non contrastata, sia con effetti alfa che beta-adrenergici (rischio di ipertensione arteriosa, bradicardia grave e blocco cardiaco).

Idroclorotiazide.

Possibili interazioni legate all'idroclorotiazide.

L'uso concomitante non è raccomandato.

Litio. I tiazidici riducono il clearance renale del litio; pertanto, l'associazione con idroclorotiazide aumenta il rischio di tossicità del litio. L'uso del medicinale Nebilet® Plus 5/12,5 in combinazione con litio non è raccomandato. Se l'associazione è considerata necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Farmaci che influenzano i livelli di potassio. L'effetto ipokaliemizzante dell'idroclorotiazide può essere potenziato dall'uso concomitante di altri farmaci associati a perdita di potassio e ipokaliemia (ad esempio altri diuretici kalemurici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, anfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dell'acido salicilico). Pertanto, tale associazione non è raccomandata.

Uso concomitante che richiede cautela.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). I FANS (ad esempio acido acetilsalicilico (> 3 g/die), inibitori della COX-2 e FANS non selettivi) possono ridurre l'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici.

Salicicati. In caso di somministrazione di alte dosi di salicilati, l'idroclorotiazide può potenziarne l'effetto tossico sul sistema nervoso centrale.

Calcio. I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della ridotta escrezione. Se necessario prescrivere integratori di calcio, si raccomanda di monitorare i livelli sierici di calcio e di adeguarli di conseguenza.

Digitossine. L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia indotte dai tiazidici possono favorire l'insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale.

Farmaci influenzati da variazioni dei livelli sierici di potassio. Si raccomanda un monitoraggio periodico del potassio sierico e dell'ECG quando Nebilet® Plus 5/12,5 viene usato con farmaci influenzati da variazioni dei livelli sierici di potassio (ad esempio digitossine e farmaci antiaritmici) e con i seguenti farmaci che possono indurre torsades de pointes (tachicardia ventricolare): (inclusi alcuni farmaci antiaritmici), poiché l'ipokaliemia rappresenta un fattore favorevole per torsades de pointes (tachicardia ventricolare):

• Farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• Farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• Alcuni antipsicotici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, tiacemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• Altri (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina endovenosa).

Relassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina). L'idroclorotiazide può potenziare l'effetto dei relassanti muscolari non depolarizzanti.

Farmaci antidiabetici (orali e insulina). Il trattamento con tiazidici può influire sulla tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose del farmaco antidiabetico (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Metformina. La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica, indotta da possibile compromissione della funzionalità renale legata all'uso di idroclorotiazide.

Beta-bloccanti e diazossido. I tiazidici possono potenziare l'effetto iperglicemizzante dei beta-bloccanti (diversi dal nebivololo) e del diazossido.

Amine pressorie (ad esempio noradrenalina). L'effetto delle amine pressorie può essere ridotto.

Farmaci usati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone, allopurinolo). Potrebbe essere necessaria una correzione della dose dei farmaci che riducono il livello di acido urico, poiché l'idroclorotiazide può aumentare il livello sierico di acido urico. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L'associazione con tiazidici può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Amantadina. I tiazidici possono aumentare il rischio di effetti indesiderati indotti dall'amantadina.

Salicilati. In caso di somministrazione di alte dosi di salicilati, l'idroclorotiazide può potenziarne l'effetto tossico sul sistema nervoso centrale.

Ciclosporina. Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze tipo gotta.

Sostanze di contrasto contenenti iodio. In caso di disidratazione indotta dal diuretico, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di iodio. Prima della somministrazione, si deve effettuare una reidratazione del paziente.

Possibili interazioni dovute sia al nebivololo che all'idroclorotiazide.

Uso concomitante da considerare.

Altri farmaci antipertensivi. Il trattamento concomitante con altri farmaci antipertensivi può determinare effetti ipotensivi additivi o potenziamento dell'azione.

Antipsicotici, antidepressivi triciclici, barbiturici, farmaci narcotici e alcol. L'uso concomitante del medicinale Nebilet® Plus 5/12,5 con questi farmaci può potenziare l'effetto ipotensivo e/o causare ipotensione posturale.

Interazioni farmacocinetiche.

Nebivololo.

Poiché nel metabolismo del nebivololo è coinvolto l'isoenzima CYP2D6, l'uso concomitante con sostanze che inibiscono questo enzima, in particolare paroxetina, fluoxetina, tiotixene e chinidina, può portare a un aumento dei livelli plasmatici di nebivololo con conseguente rischio aumentato di bradicardia eccessiva ed effetti indesiderati.

L'uso concomitante di cimetidina aumenta i livelli plasmatici di nebivololo senza modificare l'effetto clinico. L'associazione con ranitidina non influenza la farmacocinetica del nebivololo. Se Nebilet® Plus 5/12,5 viene assunto con i pasti e l'antiacido tra i pasti, entrambi i farmaci possono essere somministrati.

L'associazione di nebivololo con nicardipina aumenta leggermente i livelli plasmatici di entrambi i farmaci senza modificare l'effetto clinico. L'uso concomitante di alcol, furosemide o idroclorotiazide non influenza la farmacocinetica del nebivololo. Il nebivololo non influenza la farmacocinetica e la farmacodinamica della warfarina.

Idroclorotiazide.

L'assorbimento dell'idroclorotiazide è alterato in presenza di resine a scambio anionico (ad esempio resine di colestiramina e colestipolo).

Farmaci citotossici. Nell'uso concomitante di idroclorotiazide e farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, fluorouracile, metotrexato) si deve prevedere un aumento della tossicità sul midollo osseo (in particolare sviluppo di granulocitopenia).

Caratteristiche particolari di impiego.

Tutte le precauzioni relative a ciascun componente singolarmente, come indicato di seguito, devono essere applicate anche al medicinale con associazione fissa Nebilet® Plus 5/12,5. Vedere anche la sezione «Effetti indesiderati».

Nebivololo.

Le precauzioni e le misure precauzionali indicate di seguito riguardano i bloccanti dei recettori beta-adrenergici in generale.

Anestesia. La prosecuzione del blocco beta riduce il rischio di aritmie durante l'induzione dell'anestesia e l'intubazione. Se il blocco beta viene interrotto in preparazione a un intervento chirurgico, il bloccante dei recettori beta-adrenergici deve essere sospeso almeno 24 ore prima.

Occorre prestare cautela con alcuni anestetici che causano depressione miocardica.

È possibile proteggere il paziente dalle reazioni vagali mediante somministrazione endovenosa di atropina.

Disturbi cardiovascolari. In generale, i bloccanti dei recettori beta-adrenergici non devono essere somministrati a pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (ICC) non trattata, a meno che il loro stato non sia stato stabilizzato.

Nei pazienti con cardiopatia ischemica, la terapia con bloccanti dei recettori beta-adrenergici deve essere interrotta gradualmente, cioè nell'arco di 1-2 settimane. Se necessario, contemporaneamente si deve iniziare una terapia sostitutiva per prevenire l'aggravamento della sindrome anginosa.

Gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici possono causare bradicardia: se la frequenza cardiaca scende al di sotto di 50-55 battiti/min a riposo e/o se il paziente presenta sintomi indicativi di bradicardia, la dose deve essere ridotta.

Gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici devono essere utilizzati con cautela:

• nei pazienti con disturbi della circolazione periferica (malattia di Raynaud o sindrome della claudicatio intermittens), poiché potrebbe verificarsi un peggioramento di tali disturbi;
• nei pazienti con blocco atrioventricolare di primo grado a causa dell'effetto negativo dei beta-bloccanti sul tempo di conduzione;
• nei pazienti con angina di Prinzmetal a causa dello spasmo delle arterie coronarie indotto dall'attivazione dei recettori alfa in seguito al blocco dei recettori beta: i bloccanti dei recettori beta-adrenergici possono aumentare la frequenza e la durata degli episodi anginosi.

In generale, non è raccomandata la combinazione di nebivololo con bloccanti dei canali del calcio di tipo verapamil e diltiazem, con farmaci antiaritmici di classe I e con agenti antipertensivi ad azione centrale; per informazioni dettagliate, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Disturbi metabolici/endocrini. Il nebivololo non influenza i livelli di glucosio nei diabetici. Tuttavia, è necessaria cautela nei pazienti con diabete mellito, poiché il nebivololo può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (tachicardia, palpitazioni).

I beta-bloccanti, quando somministrati contemporaneamente a derivati delle sulfoniluree, possono aumentare ulteriormente il rischio di ipoglicemia grave. Ai pazienti con diabete mellito deve essere raccomandato un accurato controllo della glicemia (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I bloccanti dei recettori beta-adrenergici possono mascherare i sintomi di tachicardia nell'ipertiroidismo. L'interruzione improvvisa può accentuare i sintomi.

Disturbi respiratori. Nei pazienti con malattie polmonari ostruttive croniche, gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici devono essere utilizzati con cautela, poiché l'ostruzione delle vie aeree può peggiorare.

Altri. Nei pazienti con anamnesi di psoriasi, gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici devono essere utilizzati solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici possono aumentare la sensibilità agli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche.

Idroclorotiazide.

Disturbi renali. Il massimo beneficio dall'uso dei diuretici tiazidici può essere ottenuto solo in assenza di alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con malattia renale, le tiazidi possono aggravare l'azotemia. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa possono verificarsi effetti cumulativi di questa sostanza attiva. In caso di peggioramento evidente della funzionalità renale, manifestato da un aumento dell'azoto non proteico, è necessaria una rivalutazione accurata della terapia per decidere se sospendere il diuretico.

Effetti metabolici ed endocrini. La terapia con tiazidi può alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario regolare la dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Durante la terapia con tiazidi può manifestarsi un diabete mellito latente.

La terapia con diuretici tiazidici è associata ad un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi. La terapia con tiazidi può accelerare l'iperuricemia e/o la gotta in alcuni pazienti.

Squilibrio elettrolitico. Come per qualsiasi paziente in trattamento con diuretici, è necessario effettuare periodicamente dosaggi degli elettroliti sierici.

Le tiazidi, compresa l'idroclorotiazide, possono causare squilibrio idrico o elettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni premonitori di squilibrio idrico o elettrolitico includono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolore o crampi muscolari, affaticamento muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito.

Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi rapida, nei pazienti con insufficiente assunzione orale di elettroliti e nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il rischio di ipokaliemia è particolarmente elevato nei pazienti con sindrome di allungamento del QT, congenita o indotta da farmaci. L'ipokaliemia aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi digitalici e il rischio di aritmie cardiache. Nei pazienti a rischio di ipokaliemia è indicato un monitoraggio più frequente del potassio plasmatico, a partire dalla prima settimana di inizio della terapia.

In condizioni di caldo, nei pazienti predisposti all'edema, può verificarsi iponatriemia da diluizione. La carenza di cloro è generalmente lieve e di solito non richiede trattamento.

Le tiazidi possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e possono causare un aumento occasionale e lieve del calcio sierico in assenza di alterazioni note del metabolismo del calcio. Un'ipercalcemia significativa può essere un segno di iperparatiroidismo occulto. Prima di effettuare un test per la funzionalità paratiroidea, l'uso di tiazidi deve essere interrotto.

È stato dimostrato che le tiazidi aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia.

Lupus eritematoso sistemico. È stato riportato che l'uso di tiazidi può causare l'aggravamento o l'attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Test antidoping. L'idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può causare un risultato positivo nei test antidoping.

Altro. Possono verificarsi reazioni di sensibilizzazione in pazienti con anamnesi di allergia o asma bronchiale o senza tale anamnesi.

Raramente, in relazione ai diuretici tiazidici, sono state riportate reazioni di fotosensibilità (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se durante il trattamento si verificano reazioni di fotosensibilità, si raccomanda di interrompere la terapia. Se si ritiene necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree interessate dall'esposizione alla luce solare o UV artificiale.

Iodio legato alle proteine. Le tiazidi possono ridurre i livelli di iodio legato alle proteine senza segni di alterazione della tiroide.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP). In due studi epidemiologici basati sui dati del registro oncologico nazionale danese, con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare CNMP (carcinoma basocellulare [CBC] e carcinoma a cellule squamose [CCS]). Gli effetti fotosensibilizzanti dell'idroclorotiazide potrebbero rappresentare un possibile meccanismo nello sviluppo del CNMP.

Ai pazienti che assumono idroclorotiazide deve essere comunicato il rischio di sviluppare CNMP e si deve raccomandare di esaminare regolarmente la propria pelle per la comparsa di nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi lesione sospetta. Al fine di minimizzare il rischio di cancro della pelle, ai pazienti si devono raccomandare misure preventive come limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi UV e adottare un'adeguata protezione in caso di esposizione. Le lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, compresi esami istologici su campioni ottenuti mediante biopsia. Nei pazienti con anamnesi di CNMP, potrebbe rendersi necessaria una rivalutazione dell'uso di idroclorotiazide (vedere anche la sezione «Effetti indesiderati»).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario. I medicinali contenenti sulfonamide o derivati della sulfonamide possono causare una reazione idiosincratica che determina effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e, di norma, si manifestano entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento.

Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del medicinale. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario un trattamento medico o chirurgico. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia alla sulfonamide o alla penicillina in anamnesi.

Tossicità respiratoria acuta. Dopo l'uso di idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa di solito entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l'uso del medicinale Nebilet® Plus 5/12,5 deve essere interrotto e deve essere istituito un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in precedenza hanno sviluppato ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Associazione nebivololo/idroclorotiazide.

Oltre alle precauzioni relative ai singoli componenti, la seguente affermazione riguarda direttamente il medicinale Nebilet® Plus 5/12,5.

Intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio. Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg)/compressa rivestita con film, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non vi sono dati sufficienti sull'uso del medicinale Nebilet® Plus 5/12,5 in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali sui due singoli componenti non sono sufficienti per stabilire l'effetto dell'associazione di nebivololo e idroclorotiazide sulla funzione riproduttiva (vedere i dati preclinici di sicurezza).

Nebivololo.

Per quanto riguarda l'uso di nebivololo in donne in gravidanza, non vi sono dati sufficienti per identificare un potenziale effetto negativo. Tuttavia, il nebivololo ha effetti farmacologici che possono esercitare un effetto dannoso sulla gravidanza e/o sul feto/neonato. In generale, i bloccanti dei recettori beta-adrenergici riducono la perfusione placentare, con conseguente ritardo della crescita, morte fetale intrauterina, aborto spontaneo o parto prematuro. Nel feto/neonato possono verificarsi effetti indesiderati (ad esempio ipoglicemia e bradicardia). Se il trattamento con bloccanti dei recettori beta-adrenergici è necessario, è preferibile utilizzare bloccanti selettivi dei recettori beta1-adrenergici.

Il nebivololo non deve essere somministrato durante la gravidanza senza una necessità urgente. Se il trattamento con nebivololo è considerato necessario, devono essere monitorati il flusso ematico uteroplacentare e la crescita fetale. In caso di effetti dannosi sulla gravidanza o sul feto, si deve considerare un trattamento alternativo. È necessario un accurato monitoraggio del neonato. Si devono prevedere sintomi di ipoglicemia e bradicardia nei primi 3 giorni.

Idroclorotiazide.

L'esperienza sull'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, in particolare durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti.

L'idroclorotiazide attraversa la placenta. A causa del meccanismo d'azione farmacologica dell'idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e il terzo trimestre può peggiorare la perfusione feto-placentare e causare effetti sul feto e sul neonato come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non deve essere somministrata in caso di edema gestazionale, ipertensione gestazionale o tossicosi tardiva della gravidanza a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare senza effetti benefici sul decorso della malattia.

L'idroclorotiazide non deve essere somministrata in caso di ipertensione essenziale in donne in gravidanza, eccetto in rare situazioni in cui non è possibile utilizzare un altro trattamento.

Allattamento.

Non è noto se il nebivololo venga escreto nel latte umano. Studi sugli animali hanno dimostrato che il nebivololo viene escreto nel latte materno. La maggior parte dei beta-bloccanti, in particolare composti lipofili come il nebivololo e i suoi metaboliti attivi, passano nel latte materno, sebbene in misura variabile.

L'idroclorotiazide viene escreta nel latte umano in piccole quantità. Dosaggi elevati di tiazidi che causano un'intensa diuresi possono inibire la produzione di latte.

L'uso del medicinale Nebilet® Plus 5/12,5 durante l'allattamento non è raccomandato. Se Nebilet® Plus 5/12,5 viene utilizzato durante l'allattamento, la dose deve essere la più bassa possibile.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari, si deve tenere presente che durante la terapia antipertensiva possono occasionalmente verificarsi capogiri e affaticamento.

Modalità e dosi di somministrazione.

Regime posologico.

Adulti. Nebilet® Plus 5/12,5 è indicato nei pazienti in cui la pressione arteriosa è adeguatamente controllata con la somministrazione concomitante di 5 mg di nebivololo e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Il dosaggio raccomandato è di una compressa (5 mg/12,5 mg) al giorno, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno.

Pazienti con insufficienza renale. Nebilet® Plus 5/12,5 è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere anche le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Pazienti con insufficienza epatica. L'esperienza nell'uso del medicinale in pazienti con insufficienza epatica o compromissione della funzionalità epatica è limitata; pertanto, l'uso di Nebilet® Plus 5/12,5 in tali pazienti è controindicato.

Pazienti anziani. A causa dell'esperienza limitata nell'uso del medicinale nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, il suo utilizzo richiede cautela e un attento monitoraggio.

Modalità di somministrazione.

Per via orale.

Le compresse possono essere assunte durante il pasto.

Bambini.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di Nebilet® Plus 5/12,5 nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) non sono state studiate. I dati non sono disponibili. Pertanto, l'uso nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Non vi sono dati disponibili riguardo al sovradosaggio con nebivololo. I sintomi del sovradosaggio con beta-bloccanti includono bradicardia, ipotensione arteriosa, broncospasmo e insufficienza cardiaca acuta.

Il sovradosaggio con idroclorotiazide può causare deplezione elettrolitica (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e disidratazione dovuta a diuresi eccessiva. I segni e sintomi più comuni del sovradosaggio con idroclorotiazide sono nausea e sonnolenza. L'ipokaliemia può causare crampi muscolari e/o aritmie cardiache, specialmente in caso di trattamento concomitante con glicosidi digitalici o certi antiaritmici.

Trattamento.

In caso di sovradosaggio o di ipersensibilità, il paziente deve essere strettamente monitorato in condizioni di terapia intensiva. È necessario controllare i livelli ematici di glucosio e monitorare frequentemente gli elettroliti sierici e la creatinina. L'assorbimento di qualsiasi residuo di farmaco ancora presente nel tratto gastrointestinale può essere prevenuto mediante lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo e un lassativo. Potrebbe rendersi necessaria la ventilazione artificiale. La bradicardia o le reazioni vagali massicce devono essere trattate con somministrazione di atropina o metilatropina.

L'ipotensione arteriosa e lo shock devono essere trattati con somministrazione di plasma o sostituti del plasma e, se necessario, con catecolammine. È necessario correggere gli squilibri elettrolitici. L'effetto dei beta-bloccanti può essere contrastato mediante somministrazione endovenosa lenta di cloridrato di isoprenalina, iniziando con un dosaggio di 5 mcg/min, oppure di dobutamina, iniziando con un dosaggio di 2,5 mcg/min, fino al raggiungimento dell'effetto desiderato. Nei casi gravi resistenti al trattamento, l'isoprenalina può essere associata alla dopamina. Se anche questo non produce l'effetto desiderato, si può considerare la somministrazione endovenosa di 50–100 mcg/kg di glucagone. Se necessario, l'iniezione deve essere ripetuta entro un'ora e, successivamente (se necessario), deve essere avviata un'infusione endovenosa di glucagone a 70 mcg/kg/ora. Nei casi estremamente gravi di bradicardia resistente al trattamento, può essere impiantato un pacemaker artificiale.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono riportati separatamente per ciascuna sostanza attiva.

Nebivololo.

Gli effetti indesiderati osservati con monoterapia a base di nebivololo, di cui è stata riportata l'insorgenza e che nella maggior parte dei casi erano di intensità da lieve a moderata, sono riportati nella tabella seguente per sistemi e organi e frequenza di comparsa.

Apparato	Spesso (≥ 1/100 – < 1/10)	Non spesso (≥ 1/1000 – ≤ 1/100)	Raramente (≤ 1/10000)	Sconosciuto
Disturbi del sistema immunitario				Angioedema, ipersensibilità
Disturbi psichiatrici		Incubi, depressione
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea, capogiri, pararestesia		Svenimento
Disturbi della vista		Disturbi della vista
Disturbi cardiaci		Bradichardia, insufficienza cardiaca, rallentamento della conduzione AV/blocco AV
Disturbi vascolari		Ipotensione arteriosa, aggravamento della claudicatio intermittens
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Dispnea	Broncospasmo
Disturbi gastrointestinali	Stitichezza, nausea, diarrea	Dismotilità, meteorismo, vomito
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito, eruzione eritematosa	Esacerbazione del psoriasi	Orticaria
Disturbi degli organi riproduttivi e delle mammelle		Impotenza
Disturbi sistemici e reazioni nel sito di somministrazione	Stanchezza, edema

Sono state segnalate anche le seguenti reazioni avverse causate da alcuni beta-bloccanti: allucinazioni, psicosi, disorientamento, freddolosità/cianosi degli arti, sindrome di Raynaud, secchezza oculare e tossicità per la mucosa oculare di tipo pratoclo.

Idroclorotiazide.

Nell’uso dell’idroclorotiazide come monoterapia sono state segnalate le seguenti reazioni avverse.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi): frequenza non nota: cancro non melanoma della pelle (CNMP) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose).

CNMP: sulla base dei dati disponibili degli studi epidemiologici è stato riscontrato un legame tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e il CNMP (vedere anche le sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, depressione del midollo osseo.

Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: anoressia, disidratazione, gotta, diabete mellito, alcalosi metabolica, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (inclusi iponatriemia, ipokaliemia, ipomagnesemia, ipocloremia, ipercalcemia), iperglicemia, iperamilasemia.

Disturbi psichiatrici: apatia, stato di disorientamento, depressione, nervosismo, eccitazione, disturbi del sonno.

Disturbi del sistema nervoso: crampi, riduzione del livello di coscienza, coma, cefalea, capogiri, parestesia, paralisi.

Disturbi della vista: frequenza non nota: essudato coroideale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso. Xantopsia, visione offuscata, miopia (peggioramento), riduzione della secrezione lacrimale.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: vertigini.

Disturbi cardiaci: aritmie cardiache, palpitazioni.

Disturbi vascolari: ipotensione ortostatica, trombosi, embolia, shock.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici: sindrome da distress respiratorio, polmonite, malattia polmonare interstiziale, edema polmonare.

Frequenza «molto raro»: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Disturbi gastrointestinali: secchezza orale, nausea, vomito, disagio gastrico, diarrea, stitichezza, dolore addominale, ostruzione intestinale paralitica, meteorismo, sialoadenite, pancreatite.

Disturbi epatobiliari: ittero colestatico, colecistite.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito, porpora, orticaria, reazione di fotosensibilità, eruzione cutanea, lupus eritematoso cutaneo, vasculite necrotizzante, necrolisi epidermica tossica.

Disturbi muscoloscheletrici, del tessuto connettivo e delle ossa: crampi muscolari, mialgia.

Disturbi renali e urinari: alterazioni renali, insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale, glucosuria.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: disturbi della funzione erettile.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: astenia, piressia, affaticamento, sete.

Esami di laboratorio: alterazioni nell’elettrocardiogramma, aumento del livello ematico di colesterolo, aumento del livello ematico di trigliceridi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Blister da 14 compresse rivestite con film; 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

BERLIN-CHEMIE AG.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlino, Germania.

Produttore.

Menarini - von Heyden GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresda, Germania.

Richiedente.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Sede del richiedente.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Lussemburgo, Lussemburgo.

Data dell’ultima revisione.