Навирел

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства НАВИРЕЛ (NAVIREL)

Состав:

действующее вещество: винорелбин (в виде винорелбина тартрата);

1 мл концентрата содержит винорелбина (в виде винорелбина тартрата) 10 мг;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или бледно-желтый прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие лекарственные средства, алкалоиды барвинка. Код АТХ L01C A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Винорелбин — вещество с противоопухолевой активностью из группы алкалоидов барвинка, однако, в отличие от всех других алкалоидов барвинка, в винорелбине остаток катарантину подвергается структурной модификации. Винорелбин на молекулярном уровне влияет на динамическое равновесие тубулина в системе микротрубочек клетки.

Механизм действия.

Винорелбин препятствует полимеризации тубулина и преимущественно связывается с митотическими микротрубочками, влияя на аксональные микротрубочки только при высоких концентрациях. Спирализация тубулина происходит в меньшей степени, чем при применении винкристина. Винорелбин блокирует митоз на фазе G2-M, что приводит к гибели клетки в интерфазе или при следующем митозе.

Дети.

Безопасность и эффективность винорелбина у детей не установлены. Клинические данные, полученные на II стадии двух неконтролируемых исследований с применением винорелбина внутривенно в дозе от 30 до 33,75 мг/м² D1 и D8 каждые 3 недели или один раз в неделю в течение 6 недель каждые 8 недель у 33 и 46 пациентов с рецидивирующими солидными опухолями, включая рабдомиосаркому, другие виды сарком мягких тканей, саркому Юинга, липосаркому, синовиальную саркому, фибросаркому, рак центральной нервной системы, остеосаркому, нейробластому, не продемонстрировали клинически значимой активности препарата. Профиль токсичности был схожим с таковым у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

Распределение.

Активный компонент широко распределяется в организме с объемом распределения в пределах 25,4–40,1 л/кг. Проникновение винорелбина в ткани легких является значительным, соотношение концентрации ткань/плазма в исследовании с применением хирургической биопсии составило более 300. Связывание с белками плазмы умеренное (13,5 %), однако связывание с тромбоцитами выражено (78 %). Линейная фармакокинетика наблюдалась при внутривенном введении винорелбина в дозах до 45 мг/м².

Биотрансформация.

Винорелбин метаболизируется в основном под действием CYP3A4 цитохрома Р450. Все метаболиты были идентифицированы, и все они оказались неактивными, за исключением 4-О-дезацетилвинорелбина, который является основным метаболитом в крови.

Выведение.

После внутривенной болюсной инъекции или инфузии концентрация винорелбина в плазме крови характеризуется трехэкспоненциальной кривой элиминации. Конечная фаза элиминации отражает продолжительный период полувыведения, который составляет более 40 часов. Для винорелбина характерен высокий уровень общего клиренса (0,97–1,26 л/ч/кг).

Выведение почками низкое (< 20 % дозы). Низкие концентрации дезацетилвинорелбина были определены у людей, однако в основном винорелбин обнаруживается в моче в неизмененном виде. Выделение активного вещества происходит преимущественно через желчные пути и состоит из метаболитов и преимущественно из неизмененного винорелбина.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Влияние дисфункции почек на распределение винорелбина не изучалось, однако из-за низкого почечного клиренса нет оснований для снижения дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

У пациентов с метастазами в печень изменения средних показателей клиренса винорелбина наблюдались только при поражении более 75 % печени.

У 6 онкологических больных со средней степенью дисфункции печени (уровень билирубина не более чем в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и уровни трансаминаз не более чем в 5 раз выше ВГН), получавших винорелбин в дозах до 25 мг/м² поверхности тела, а также у 8 онкологических пациентов с тяжелой дисфункцией печени (уровень билирубина более чем в 2 раза выше ВГН и уровни трансаминаз более чем в 5 раз выше ВГН), получавших винорелбин в дозах до 20 мг/м² поверхности тела, средний общий клиренс винорелбина был сопоставим с клиренсом у пациентов с нормальной функцией печени. Однако эти данные могут быть нерепрезентативными для пациентов со сниженной способностью выводить действующее вещество через печень, поэтому в качестве меры предосторожности рекомендуется систематически контролировать гематологические показатели у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста.

Исследование винорелбина у пациентов пожилого возраста (≥ 70 лет) с немелкоклеточным раком легкого, проводившееся производителем инновационного препарата, показало, что возраст не влияет на фармакокинетику винорелбина. Однако, поскольку пациенты пожилого возраста ослаблены, увеличение дозы винорелбина необходимо проводить с осторожностью.

Клинические характеристики.

Показания.

• В качестве монотерапии для пациентов с метастатическим раком молочной железы (IV стадия), после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины или таксаны, либо если такая химиотерапия не подходит для лечения.
• Немелкоклеточный рак легкого III, IV стадии.

Противопоказания.

• Известная гиперчувствительность к винорельбину, другим алкалоидам барвинка или к любому компоненту препарата.
• Количество нейтрофилов < 1500/мм³, тяжелая текущая или недавно перенесенная инфекция (в течение последних 2 недель).
• Количество тромбоцитов < 100000/мм³.
• Тяжелая печеночная недостаточность, не связанная с опухолевым процессом.
• Совместное применение с вакциной против желтой лихорадки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Не допускается интратекальное введение препарата.
• Препарат не назначается пациенткам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные контрацептивные средства.
• Беременность (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
• Лактация (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Особые меры предосторожности.

Очень важно избегать контакта лекарственного средства с глазами: при распылении под давлением существует риск тяжелого раздражения и даже образования язв роговицы. В случае попадания препарата в глаза их необходимо немедленно тщательно промыть 0,9 % раствором хлорида натрия. После приготовления раствора любую поверхность, контактировавшую с лекарственным средством, необходимо протереть, а руки и лицо — вымыть.

Приготовление и введение винорельбина должен осуществлять только опытный персонал. Необходимо использовать защитные очки, одноразовые перчатки, маску и одежду. При проливе раствора его следует собрать, а место — протереть.

Отсутствуют несовместимости между винорельбином, 10 мг/мл, концентратом для раствора для инфузий, и флаконом из нейтрального стекла, системой из ПВХ, системой с винилацетатом или инфузионным набором с ПВХ трубками.

Рекомендуется вводить винорельбин путем инфузии в течение 6–10 минут после разведения в 20–50 мл 9 мг/мл (0,9 %) раствора хлорида натрия для инъекций или в 5 % (мас./об.) растворе глюкозы для инъекций. Необходимо соблюдать продолжительность периферической инфузии от 6 до 10 минут, поскольку риск раздражения вен возрастает при увеличении времени инфузии.

После введения раствора винорельбина вену следует тщательно промыть от остатков препарата, введя не менее 250 мл 9 мг/мл (0,9 %) раствора хлорида натрия.

Винорельбин следует вводить только внутривенно: очень важно убедиться, что канюля точно расположена в вене, прежде чем начинать введение винорельбина. Если во время введения лекарственное средство попадает в окружающие ткани, может возникнуть значительное местное раздражение. В этом случае следует прекратить введение, промыть вену 9 мг/мл (0,9 %) раствором хлорида натрия, а оставшуюся дозу ввести в другую вену.

Кроме того, опубликованные данные подтверждают целесообразность применения гиалуронидазы и сухого тепла при экстравазации. Рекомендуется консультация пластического хирурга на ранних стадиях некроза или компартмент-синдрома, постоянной или прогрессирующей боли или неэффективности консервативного лечения.

Неиспользованный лекарственный препарат необходимо уничтожить в соответствии со стандартными больничными процедурами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

Из-за повышенного риска тромбоза при онкологических заболеваниях пациентам часто назначают антикоагулянты. Учитывая высокую индивидуальную вариабельность коагуляционной способности в ходе заболевания, а также возможное взаимодействие между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевыми препаратами, необходимо чаще контролировать МНО (международное нормализованное отношение).

Одновременное применение не рекомендуется.

Препарат не рекомендуется применять в комбинации с живыми аттенуированными вакцинами из-за потенциального риска развития системного, возможно, неизлечимого заболевания. Этот риск повышен у пациентов с иммунодефицитом вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они доступны (например, против полиомиелита).

Одновременное применение противопоказано.

В период лечения винорельбином противопоказано применение вакцины против желтой лихорадки. Фенитоин: не рекомендуется применять винорельбин в сочетании с фенитоином из-за риска усиления судорог вследствие снижения абсорбции фенитоина в ЖКТ, а также риска усиления токсических эффектов или снижения эффективности винорельбина вследствие усиления печеночного метаболизма, вызванного фенитоином.

Одновременное применение, требующее осторожности.

Циклоспорин, такролимус: при применении винорельбина в комбинации с циклоспорином или такролимусом следует учитывать возможность чрезмерного иммуносупрессивного действия с риском развития лимфопролиферации.

Взаимодействия, характерные для алкалоида барвинка. Одновременное применение не рекомендуется.

Итраконазол не рекомендуется назначать одновременно с винорельбином из-за риска усиления нейротоксических эффектов вследствие снижения печеночного метаболизма.

Совместное применение, требующее осторожности.

Совместное применение алкалоидов барвинка и митомицина С повышает риск развития бронхоспазма и одышки. В отдельных случаях, особенно при применении в комбинации с митомицином, наблюдалась интерстициальная пневмония.

Винорельбин является субстратом Р-гликопротеина, поэтому его одновременное назначение с ингибиторами (например, верапамилом, циклоспорином, хинидином) или индукторами этого транспортного белка может влиять на концентрацию винорельбина.

Взаимодействия, характерные для винорельбина.

При комбинированном применении винорельбина и других препаратов с известной миелотоксичностью может усиливаться подавление функции костного мозга.

Поскольку метаболизм винорельбина в основном опосредован CYP3A4, совместное применение с сильными ингибиторами этого изофермента (например, итраконазолом, кетоконазолом, кларитромицином, эритромицином и ритонавиром) может повышать концентрацию винорельбина в крови, а совместное применение с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином и зверобоем) может снижать концентрацию винорельбина в крови.

Применение винорельбина в комбинации с цисплатином (очень распространенная комбинация) не влияет на фармакокинетические свойства. Однако вероятность развития гранулоцитопении при применении комбинации винорельбина с цисплатином выше, чем при монотерапии винорельбином.

В I фазе клинического исследования при внутривенном применении винорельбина и лапатиниба наблюдалось увеличение частоты случаев нейтропении степени ¾. В этом исследовании рекомендованная доза винорельбина (внутривенно) по трехнедельной схеме лечения составляла 22,5 мг/м² в 1-й день и на 8-й день в сочетании с ежедневной дозой лапатиниба 1000 мг. Такой тип комбинации следует применять с осторожностью.

Особенности применения.

Винорелбин следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Винорелбин можно вводить только внутривенно после соответствующего разведения! Интратекальное введение может быть опасным для жизни! После введения винорелбина необходимо всегда вводить 0,9 % раствор натрия хлорида для промывания вены.

Винорелбин необходимо вводить внутривенно очень осторожно. Перед началом инфузии винорелбина крайне важно убедиться, что канюля точно расположена в вене.

Экстравазация винорелбина во время внутривенного введения может вызвать выраженное местное раздражение. В этом случае инфузию необходимо немедленно прекратить, промыть вену 0,9 % раствором натрия хлорида и ввести оставшуюся дозу в другую вену. Кроме того, опубликованные данные подтверждают целесообразность применения гиалуронидазы и сухого тепла при экстравазации. Рекомендуется консультация пластического хирурга на ранних стадиях некроза или компартмент-синдрома, постоянной или прогрессирующей боли или неэффективности консервативного лечения.

Лечение необходимо начинать с тщательной проверки гематологических показателей (определение уровня гемоглобина, количества лейкоцитов, гранулоцитов и тромбоцитов перед каждым новым введением). Основным дозолимитирующим побочным эффектом при лечении винорелбином является нейтропения. Она имеет некумулятивный характер. Минимальное количество нейтрофилов наблюдается через 7–14 дней после введения препарата, после чего показатели быстро нормализуются в течение 5–7 дней. При количестве нейтрофилов < 1500/мм³ и/или количестве тромбоцитов < 100000/мм³ лечение необходимо отложить до восстановления их уровня, и за состоянием пациента необходимо вести наблюдение. Применение препарата откладывается на 1 неделю почти в 35 % случаев лечения.

Если у пациента наблюдаются симптомы подозреваемой инфекции, необходимо немедленно провести тщательное обследование.

Случаи интерстициального поражения лёгких наблюдались чаще среди японцев. Поэтому этой специфической популяции следует уделять особое внимание.

При наличии значимого поражения печени дозу необходимо снизить: рекомендуется осторожность, обязательно требуется тщательный контроль гематологических параметров.

При поражении почек коррекция дозы не требуется из-за низкого уровня почечной экскреции.

Винорелбин не следует назначать одновременно с лучевой терапией, если зона облучения включает печень.

Потентные ингибиторы или индукторы CYP3A4 следует применять с осторожностью из-за риска изменения концентрации винорелбина.

Этот лекарственный препарат не рекомендуется применять в комбинации с итраконазолом (как и все алкалоиды барвинка) и фенитоином (как и все цитотоксические средства).

Этот препарат противопоказано применять в комбинации с вакциной против жёлтой лихорадки; его совместное применение с другими живыми аттенуированными вакцинами не рекомендуется.

Для предотвращения бронхоспазма, особенно при одновременном применении с митомицином С, необходимо принять соответствующие профилактические меры. Пациентов, получающих лечение амбулаторно, необходимо проинформировать о необходимости обращения к врачу при появлении одышки.

Сообщалось о лёгочной токсичности, включая тяжёлый острый бронхоспазм, интерстициальный пневмонит или острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), возникающие при внутривенном введении винорелбина (см. раздел «Побочные реакции»). Среднее время до развития ОРДС после применения винорелбина составляло одну неделю (от 3 до 8 дней). Инфузию необходимо немедленно прекратить, если у пациента развивается необъяснимая одышка или появляются какие-либо признаки лёгочной токсичности.

Случаи интерстициального поражения лёгких наблюдались чаще среди японцев. Поэтому этой специфической популяции следует уделять особое внимание.

Рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности при лечении пациентов с анамнезом ишемической болезни сердца.

Особенно важно избегать контакта лекарственного средства с глазами: при распылении под давлением существует риск тяжёлого раздражения и даже образования язвы роговицы. При попадании препарата в глаза их необходимо немедленно тщательно промыть 0,9 % раствором натрия хлорида.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данных о применении винорелбина у беременных женщин недостаточно. Исследования на животных показали эмбриотоксическое и тератогенное действие препарата. С учётом результатов исследований на животных и фармакологического действия винорелбина, предполагается, что препарат может вызывать пороки развития плода при применении во время беременности.

Винорелбин противопоказан в период беременности. Женщины должны избегать беременности во время лечения винорелбином.

При наличии у беременной пациентки жизненных показаний к лечению винорелбином необходимо провести медицинскую оценку риска вредного воздействия винорелбина на ребёнка.

Если женщина забеременеет во время лечения, необходимо провести генетическую консультацию.

Женщины репродуктивного возраста.

Винорелбин противопоказан в период беременности и обладает генотоксическим потенциалом, поэтому женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективную контрацепцию в течение всего периода лечения и не менее 7 месяцев после его окончания, а при наступлении беременности немедленно сообщить об этом врачу.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли винорелбин в грудное молоко человека. В исследованиях на животных экскреция винорелбина с грудным молоком не изучалась. Поскольку риск для ребёнка при грудном вскармливании не может быть исключён, необходимо прекратить кормление грудью до начала лечения винорелбином.

Влияние на фертильность.

Мужчинам, получающим лечение винорелбином, рекомендуется не зачинать ребёнка во время лечения и не менее 4 месяцев после его окончания.

Поскольку лечение винорелбином может вызвать необратимое бесплодие, мужчинам, планирующим стать отцами в будущем, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и другими механизмами не изучалась, однако на основании фармакодинамических свойств винорелбина можно сделать вывод, что препарат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее пациентам, получающим лечение винорелбином, необходимо соблюдать осторожность с учётом некоторых побочных эффектов препарата.

Способ применения и дозы.

Строго для внутривенного применения после соответствующего разведения.

Интратекальное введение винорелбина может быть опасным для жизни.

Винорелбин обычно следует вводить в дозе 25–30 мг/м² площади тела 1 раз в неделю. При применении в комбинации с другими цитостатическими средствами точную дозу винорелбина следует определять в соответствии с протоколом лечения.

Винорелбин необходимо вводить путем медленного болюсного введения (6–10 минут) после разведения в 20–50 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) или раствора глюкозы 5 %. Необходимо соблюдать продолжительность периферической инфузии от 6 до 10 минут, поскольку риск раздражения вен повышается при увеличении времени инфузии. После введения винорелбина всегда необходимо вводить не менее 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для промывания вены.

Максимальная разовая доза составляет 35,4 мг/м² площади тела. Максимальная курсовая доза одного введения — 60 мг.

Коррекция дозы

Винорелбин в основном метаболизируется в печени; лишь 18,5 % дозы выводится с мочой. Отсутствуют проспективные исследования влияния нарушений метаболизма активного вещества на его фармакодинамику, которые позволили бы определить рекомендации по снижению дозы винорелбина у пациентов с нарушением функции печени или почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетические параметры винорелбина не изменяются у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Однако для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется снизить дозу препарата до 20 мг/м² площади тела и тщательно контролировать гематологические показатели.

Пациенты с почечной недостаточностью

С учетом незначительной почечной экскреции фармакокинетического обоснования для снижения дозы винорелбина у пациентов с нарушением функции почек не существует.

Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт не выявил существенных различий в ответе у пациентов пожилого возраста, хотя нельзя исключить повышенную чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику винорелбина.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены, поэтому он не рекомендуется для этой возрастной категории.

Передозировка.

Случаи непреднамеренной острой передозировки у людей могут приводить к гипоплазии костного мозга и иногда сопровождаются инфекцией, лихорадкой и паралитической непроходимостью кишечника. Поддерживающая терапия, например, переливание крови, назначение факторов роста или антибиотиков широкого спектра действия, как правило, начинается по решению врача. Антидот неизвестен.

Поскольку антидота, который можно было бы применить при передозировке внутривенно введенного винорелбина, не существует, в случае передозировки необходимо принять симптоматические меры, а именно:

• постоянный контроль основных жизненных функций и тщательное наблюдение за состоянием пациента;
• ежедневный контроль анализа крови для своевременного определения необходимости в переливании крови, факторе роста, а также для выявления потребности в неотложной помощи и минимизации риска инфекций;
• профилактика или лечение паралитической непроходимости кишечника;
• контроль функции сердечно-сосудистой системы и печени;
• при осложнениях, вызванных инфекцией, может потребоваться терапия антибиотиками широкого спектра действия.

Побочные реакции.

К наиболее распространенным нежелательным реакциям относятся: подавление функции костного мозга с нейтропенией, анемия, неврологические расстройства, желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся тошнотой, рвотой, стоматитом и запорами, транзиторное повышение биохимических показателей функции печени, алопеция, местный флебит.

Следует учитывать, что при комбинированной химиотерапии винорелбином с другими противопухолевыми лекарственными средствами указанные побочные реакции могут встречаться чаще и быть более тяжелыми, чем побочные реакции при монотерапии и после неё. Кроме того, необходимо учитывать дополнительные специфические побочные реакции других лекарственных средств.

Частота возникновения

Очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (не может быть оценено на основе имеющихся данных).

Детальная информация о побочных реакциях: реакции были описаны с использованием классификации ВОЗ (1-я степень – G I; 2-я степень – G II; 3-я степень – G III; 4-я степень – G IV; 1–4-я степени – G I–IV; 1–2-я степени – G I–II; 3–4-я степени – G III–IV).

О следующих дополнительных побочных реакциях сообщалось при применении пероральных препаратов винорелбина: нарушение вкуса, нарушение зрения, бессонница, дисфагия, увеличение массы тела, дизурия и другие симптомы со стороны мочеполовой системы.

Сообщение о нежелательных реакциях

Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет очень важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых нежелательных реакциях через национальные системы отчетности.

Срок годности. 3 года.

После разведения: химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 2–8 °C и 25 °C.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения. Продолжительность хранения не должна превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если растворение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике (2–8 ºC). Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Навирел, концентрат 10 мг/мл для приготовления раствора для инфузий, не следует разводить щелочными растворами (риск образования осадка) и смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. Во флаконах из стекла с резиновой пробкой, покрытой фторполимером, и алюминиевой крышкой, по 1 или 5 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Медак Гезельшафт фюр клинише Шпецциальпрепарате мбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.