Наглазим®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Наглазим® (Naglazyme®)

Состав:

действующее вещество: галсулфаза;

1 мл раствора содержит 1 мг галсулфазы;

1 флакон содержит 5 мг галсулфазы;

вспомогательные вещества: натрия хлорид; натрия дигидрофосфат, моногидрат; натрия гидрофосфат, гептагидрат; полисорбат 80; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от прозрачной до слегка опалесцирующей жидкости от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Другие средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Ферменты. Код АТХ A16A B08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дефицит определённых лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводит к нарушению накопления мукополисахаридов. Мукополисахаридоз VI типа (МПС VI) — это гетерогенное и мультисистемное заболевание, характеризующееся дефицитом N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы, лизосомальной гидролазы, катализирующей гидролиз сульфатного фрагмента гликозаминогликана дерматансульфата. Сниженная или отсутствующая активность N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы приводит к накоплению дерматансульфата в клетках различных типов и тканях.

Обоснование заместительной ферментной терапии заключается в восстановлении уровня ферментативной активности, достаточного для гидролиза накопившегося субстрата, и предотвращении дальнейшего накопления.

Очищенная галсулфаза, рекомбинантная форма N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы человека, представляет собой гликопротеин с молекулярной массой около 56 кДа. После отщепления N-конца галсулфаза состоит из 495 аминокислот. Молекула содержит 6 N-связанных олигосахаридных модификационных участков. После внутривенного введения галсулфаза быстро выводится из кровотока и захватывается клетками с локализацией в лизосомах, вероятнее всего, с участием маннозо-6-фосфатных рецепторов.

Три клинических исследования Наглазима® были сосредоточены на оценке системных проявлений мукополисахаридоза VI типа (МПС VI), таких как выносливость, подвижность суставов, боли в суставах и ригидность, обструкция верхних дыхательных путей, мелкая моторика рук и острота зрения.

Безопасность и эффективность применения Наглазима® оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы с участием 39 пациентов с мукополисахаридозом VI типа (МПС VI) в возрасте от 5 до 29 лет. Большинство пациентов имели низкий рост, нарушение выносливости и симптомы со стороны опорно-двигательного аппарата. В исследование включали пациентов, которые на исходном уровне могли пройти более 5 метров, но менее 250 м за 6 минут в 12-минутном тесте ходьбы или менее 400 м за 12 минут.

Еженедельно в течение 24 недель пациенты получали 1 мг/кг галсулфазы или плацебо. Основным конечным показателем эффективности было количество пройденных за 12 минут метров на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем. Вторичными конечными показателями эффективности были количество пройденных за 3 минуты ступенек и экскреция мочевых гликозаминогликанов (ГАГ) у пациентов в группе лечения по сравнению с группой плацебо на 24-й неделе. Впоследствии 38 пациентов были включены в открытое расширенное исследование, в котором они еженедельно получали по 1 мг/кг галсулфазы.

После 24 недель лечения у пациентов, получавших Наглазим®, отмечалось улучшение пройденного за 12 минут расстояния на 92 ± 40 м по сравнению с группой плацебо (р = 0,025). У пациентов группы лечения наблюдалось улучшение в 3-минутном тесте подъёма по лестнице на 5,7 ступенек в минуту по сравнению с группой плацебо. После 24 недель лечения у пациентов группы лечения по сравнению с группой плацебо также наблюдалось среднее снижение экскреции мочевого гликозаминогликана на 238 ± 17,8 мкг/мг креатинина (± стандартная ошибка (СО)). В группе лечения Наглазимом® уровни гликозаминогликанов (ГАГ) приблизились к нормальному возрастному диапазону.

В дополнительном рандомизированном исследовании IV фазы с двумя уровнями дозировок участвовали 4 пациента с мукополисахаридозом VI типа (МПС VI) в возрасте до 1 года, которые получали 1 или 2 мг/кг/неделю в течение 53–153 недель.

Несмотря на очень небольшое количество пациентов, участвовавших в исследовании, можно сделать следующие выводы.

Лечение Наглазимом® демонстрирует улучшение или отсутствие ухудшения по показателям дисморфизма лица. Оно не предотвращает прогрессирование дисплазии скелета и развитие грыж, а также не предотвращает прогрессирование помутнения роговицы. Темпы роста оставались нормальными в течение данного ограниченного периода наблюдения. У всех четырёх пациентов улучшение слуха было отмечено по меньшей мере в одном ухе. Уровни мочевых гликозаминогликанов (ГАГ) снизились более чем на 70 %, что согласуется с результатами у пациентов старшего возраста.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика галсулфазы оценивалась у 13 пациентов с мукополисахаридозом VI типа (МПС VI), которые получали 1 мг/кг галсулфазы в виде 4-часовой инфузии. После 24 недель лечения средняя (± стандартная ошибка (СО)) максимальная концентрация в плазме (Cmax) составляла 2357 (± 1560) нг/мл, а средняя (± СО) площадь под кривой «концентрация – время» (AUC0-T) — 5860 (± 4184) ч × нг/мл. Средний (± СО) объём распределения (Vz) составлял 316 (± 752) мл/кг, а средний (± СО) плазменный клиренс (CL) — 7,9 (± 14,7) мл/мин/кг. Средний (± СО) период полувыведения (t1/2) составлял 22,8 (±10,7) ч на 24-й неделе.

Фармакокинетические параметры у пациентов, включённых в исследование I фазы, оставались стабильными в течение длительного времени (по крайней мере до 194 недель).

Галсулфаза — это белок, подвергающийся метаболической деградации путём гидролиза пептидов. Следовательно, клинически значимое влияние нарушения функции печени на фармакокинетику галсулфазы не ожидается. Выведение галсулфазы почками путём экскреции считается незначительным (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Наглазим® применяют для длительной ферментной заместительной терапии пациентов с подтвержденным диагнозом мукополисахаридоза типа VI (МПС VI; недостаточность N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы; синдром Марото – Лами) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Тяжелая или угрожающая жизни повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, не поддающаяся коррекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия с лекарственными средствами не проводились.

Особенности применения.

Отслеживание

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств название и серийный номер вводимого препарата должны быть четко зафиксированы в медицинской документации пациента.

Применение пациентам с нарушениями дыхательных путей

При применении Наглазима® пациентам с нарушениями дыхательных путей следует соблюдать осторожность, ограничить или тщательно контролировать применение антигистаминных и других седативных лекарственных средств. В соответствующих клинических случаях следует рассмотреть необходимость применения положительного давления в дыхательных путях во сне, а также трахеостомии.

Пациентам с острым лихорадочным состоянием или респираторным заболеванием, возможно, потребуется отложить введение инфузии Наглазима®.

Применение пациентам с инфузионными реакциями

У пациентов, получавших Наглазим®, наблюдались инфузионные реакции, определяемые как любые нежелательные реакции во время инфузии или до конца дня после инфузии (см. раздел «Побочные реакции»).

По данным клинических исследований Наглазима®, в течение 4–8 недель после начала лечения у большинства пациентов ожидается образование антител IgG к галсулфазе.

В клинических исследованиях Наглазима® инфузионные реакции, как правило, корректировались путем приостановки или замедления скорости инфузии и (предварительного) введения пациенту антигистаминных средств и/или жаропонижающих средств (парацетамол), что позволяет пациенту продолжить лечение.

В связи с ограниченным опытом возобновления лечения после длительного перерыва следует соблюдать осторожность из-за теоретически возможного увеличения риска возникновения реакций повышенной чувствительности.

Для минимизации возможного возникновения инфузионных реакций при введении Наглазима® пациентам рекомендуется предварительное введение антигистаминных средств с жаропонижающими средствами или без них примерно за 30–60 минут до начала инфузии.

При легкой или умеренной инфузионной реакции следует рассмотреть вопрос о необходимости введения антигистаминных средств и парацетамола и/или снижения скорости инфузии до половины от скорости, при которой возникла реакция.

При отдельной тяжелой инфузионной реакции инфузию следует прекратить до исчезновения симптомов, а также рассмотреть необходимость введения антигистаминных средств и парацетамола. Инфузионное введение можно возобновить, уменьшив скорость инфузии до 50–25 % от скорости, при которой возникла реакция.

При рецидивирующей умеренной инфузионной реакции или повторном введении после отдельной тяжелой инфузионной реакции следует рассмотреть вопрос о необходимости предварительного применения медикаментозной терапии (антигистаминных средств, парацетамола и/или кортикостероидов) и снижения скорости инфузии до 50–25 % от скорости, при которой возникла предыдущая реакция.

Как и при внутривенном введении любого белкового лекарственного средства, возможны тяжелые реакции повышенной чувствительности аллергического типа. При возникновении таких реакций рекомендуется немедленно прекратить введение Наглазима® и начать соответствующее медикаментозное лечение. Следует соблюдать современные медицинские стандарты оказания неотложной помощи. Пациенты с аллергическими реакциями во время инфузии Наглазима® требуют осторожности при повторных введениях; во время проведения инфузий должна быть обеспечена готовность соответствующим образом подготовленного персонала и оборудования для оказания неотложной реанимационной помощи (включая введение адреналина). Тяжелые или потенциально угрожающие жизни реакции повышенной чувствительности являются противопоказанием к повторному введению, если реакция повышенной чувствительности не поддается коррекции (см. также раздел «Противопоказания»).

Компрессия спинного мозга или его шейного отдела

Компрессия спинного мозга или его шейного отдела (КСМ), вызывающая миелопатию, является известным и серьезным осложнением мукополисахаридоза VI типа (МПС VI). В пострегистрационный период у некоторых пациентов, получавших Наглазим®, появлялась или усугублялась КСМ, что приводило к необходимости проведения декомпрессионной хирургии. Пациенты нуждаются в наблюдении с целью выявления симптомов КСМ (включая боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и получения соответствующей клинической помощи.

Риск острой кардиореспираторной недостаточности

Следует соблюдать осторожность при введении Наглазима® пациентам, чувствительным к перегрузке жидкостью, таким как пациенты с массой тела 20 кг или менее, пациенты с острыми заболеваниями дыхательных путей или пациенты со сниженной функцией сердца и/или дыхательных путей, поскольку может наблюдаться застойная сердечная недостаточность. Во время инфузии Наглазима® пациенту следует обеспечить соответствующую медицинскую поддержку и мониторинг, а некоторым пациентам может потребоваться более длительное наблюдение, которое должно основываться на индивидуальных потребностях пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованные реакции

При применении Наглазима® наблюдались иммунокомплексные реакции типа III, включая мембранозный гломерулонефрит. Если наблюдается иммунокомплексная реакция, введение Наглазима® рекомендуется прекратить и начать соответствующее медикаментозное лечение. Следует рассмотреть риски и преимущества повторного введения Наглазима® после возникновения иммуноопосредованной реакции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Диета с ограниченным потреблением натрия

Наглазим® содержит 0,8 ммоль (18,4 мг) натрия в одном флаконе и вводится в растворе натрия хлорида 9 мг/мл для инъекций. Это следует учитывать при лечении пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Нет клинических данных о применении препарата Наглазим® у беременных женщин. Исследования на животных не указывают на прямое или опосредованное вредное влияние на беременность или эмбриофетальное развитие. Наглазим® не следует применять беременным женщинам, за исключением тех случаев, когда лечение необходимо.

Грудное вскармливание

Отсутствует информация о выделении галсулфазы с грудным молоком, поэтому следует прекратить грудное вскармливание во время лечения Наглазимом®.

Фертильность

Исследования репродуктивной функции, проведенные на животных, не выявили нарушений фертильности или вредного влияния на эмбрион или плод при применении Наглазима® в дозах до 3 мг/кг/сут.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Как и при наличии других лизосомальных генетических нарушений, крайне важно, особенно при тяжелых формах, начинать лечение как можно раньше, до появления необратимых клинических проявлений заболевания.

Лечение препаратом Наглазим® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с мукополисахаридозом VI типа (МПС VI) или другими наследственными метаболическими заболеваниями. Наглазим® следует вводить в соответствующих клинических условиях при наличии реанимационного оборудования для оказания неотложной медицинской помощи.

Дозировка

Рекомендуемая доза галсулфазы составляет 1 мг/кг массы тела один раз в неделю в виде внутривенной инфузии в течение 4 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность применения Наглазима® у пациентов в возрасте старше 65 лет не установлены, и рекомендации по альтернативной схеме дозирования для этих пациентов отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек и печени

Безопасность и эффективность применения Наглазима® у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не установлены (см. раздел «Фармакокинетика»), и рекомендации по альтернативной схеме дозирования для этих пациентов отсутствуют.

Инструкции по применению препарата

Способ применения

Начальную скорость инфузии регулируют таким образом, чтобы примерно 2,5 % от общего объема раствора было введено в течение первого часа, а оставшийся объем (примерно 97,5 %) вводили в течение последующих 3 часов.

Каждый флакон Наглазима® предназначен только для одноразового использования. Концентрат для раствора для инфузий необходимо развести в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий с использованием асептического метода. Рекомендуется вводить разведенный раствор Наглазима® пациентам с использованием системы для инфузий, оснащенной встроенным фильтром 0,2 мкм.

Приготовление инфузионного раствора Наглазима® (следует использовать асептический метод)

В зависимости от массы тела конкретного пациента необходимо определить количество флаконов для разведения и заранее, примерно за 20 минут, извлечь их из холодильника, чтобы флаконы достигли комнатной температуры.

Перед разведением каждый флакон необходимо проверить на наличие механических включений и изменение цвета препарата. Раствор должен быть от прозрачного до слегка опалесцирующего, от бесцветного до бледно-желтого цвета и свободным от видимых частиц.

Из инфузионного пакета объемом 250 мл следует удалить и утилизировать объем раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий, равный общему объему Наглазима®, который необходимо добавить. Для пациентов, склонных к перегрузке жидкостью, с массой тела менее 20 кг, следует рассмотреть применение инфузионных пакетов объемом 100 мл; в этом случае скорость инфузии (мл/мин) должна быть снижена таким образом, чтобы общая продолжительность инфузии составляла не менее 4 часов. При использовании пакетов объемом 100 мл объем Наглазима® можно добавлять непосредственно в инфузионный пакет.

Наглазим® следует медленно добавлять к раствору натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий.

Перед инфузией раствор следует осторожно перемешать.

Перед применением необходимо визуально проверить раствор на наличие механических включений. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы, не содержащие видимых частиц.

Разведенные растворы: химическая и физическая стабильность при использовании была подтверждена в течение срока до 4 дней при комнатной температуре (23–27 °C).

С точки зрения микробиологической безопасности Наглазим® следует использовать сразу. Если препарат не используется сразу, пользователь несет ответственность за сроки и условия хранения; как правило, препарат следует хранить не более 24 часов при температуре 2–8 °C, а затем до 24 часов при комнатной температуре (23–27 °C) в течение периода введения.

Любой неиспользованный препарат или отходы подлежат утилизации в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Обоснование особенностей применения Наглазима® у детей отсутствует. Имеющиеся на сегодня данные приведены в разделе «Фармакодинамика».

Передозировка.

Некоторые пациенты при превышении скорости инфузии получали общую дозу Наглазима®, вдвое превышающую рекомендованную, без видимых побочных эффектов.

Побочные реакции.

В связи с небольшим количеством участников клинических исследований данные всех исследований Наглазима® о побочных реакциях были объединены и рассмотрены в одном анализе данных клинических исследований по безопасности.

У всех пациентов, получавших Наглазим® (59 из 59), отмечалась по меньшей мере одна побочная реакция. У большинства (42 из 59; 71 %) пациентов отмечалась по меньшей мере одна нежелательная побочная реакция. Наиболее частыми нежелательными реакциями были лихорадка, сыпь, зуд, крапивница, озноб, тошнота, головная боль, боль в животе, рвота и одышка. Серьезные побочные реакции включали отек гортани, апноэ, лихорадку, крапивницу, нарушения дыхания, ангионевротический отек, астму и анафилактоидную реакцию.

Инфузионные реакции, определяемые как побочные реакции, возникающие во время инфузии Наглазима® или до окончания дня, в который вводили препарат, наблюдались у 33 (56 %) из 59 пациентов, получавших Наглазим® в пяти клинических исследованиях. Инфузионные реакции наблюдались с 1-й по 146-ю неделю терапии Наглазимом® и возникали при многократных инфузионных введениях, хотя и не всегда в течение последовательных недель. Очень частыми симптомами этих инфузионных реакций были лихорадка, озноб, сыпь, крапивница и одышка. Частыми симптомами инфузионных реакций были зуд, рвота, боль в животе, тошнота, гипертензия, головная боль, боль в грудной клетке, эритема, кашель, гипотензия, ангионевротический отек, нарушения дыхания, тремор, конъюнктивит, недомогание, бронхоспазм и боль в суставах.

Побочные реакции, информация о которых приведена ниже, классифицированы по органам и системам (MedDRA) и по частоте возникновения. По частоте возникновения побочные реакции разделены на следующие категории: очень часто — реакции с частотой ≥ 1/10; часто — реакции с частотой от ≥ 1/100 до < 1/10. Учитывая небольшую популяцию пациентов, побочные реакции, возникавшие у одного пациента, классифицированы как часто встречающиеся. В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения их тяжести. Частота побочных реакций, зарегистрированных в пострегистрационный период, определена как «неизвестная частота» (частоту невозможно определить по имеющимся данным).

В целом в ходе всех клинических исследований наблюдался один случай апноэ во сне.

Со стороны иммунной системы: неизвестная частота — анафилаксия, шок.

Инфекции и инвазии: очень часто — фарингит¹, гастроэнтерит¹.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — арефлексия¹, головная боль; часто — тремор; неизвестная частота — парестезия.

Со стороны органов зрения: очень часто — конъюнктивит¹, помутнение роговицы¹.

Кардиологические нарушения: неизвестная частота — брадикардия, тахикардия, цианоз.

Со стороны органов слуха и равновесия: очень часто — боль в ухе¹, нарушение слуха¹.

Со стороны сосудистой системы: очень часто — гипертензия¹; часто — гипотензия; неизвестная частота — бледность.

Респираторные, торакальные и средостенные нарушения: очень часто — одышка¹, заложенность носа¹; часто — апноэ¹, кашель, нарушения дыхания, астма, бронхоспазм; неизвестная частота — отек гортани, гипоксия, тахипноэ.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — боль в животе¹, пупочная грыжа¹, рвота, тошнота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — ангионевротический отек¹, сыпь¹, крапивница, зуд; часто — эритема.

Системные нарушения и осложнения в месте введения: очень часто — боль¹, боль в грудной клетке¹, озноб¹, недомогание¹, лихорадка.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в суставах.

Примечания:

¹ Реакции, которые отмечались чаще в активной группе плацебо-контролируемого исследования, чем в группе плацебо; частота определялась у 39 пациентов слепого исследования III фазы.

Другие реакции с известной частотой регистрировались у 59 пациентов, получавших Наглазим® во всех пяти клинических исследованиях.

Реакции с неизвестной частотой регистрировались в пострегистрационный период.

У четырех пациентов в возрасте до 1 года общий профиль безопасности более высокой дозы (2 мг/кг/неделю) не имел клинически значимых отличий от профиля рекомендованной дозы 1 мг/кг/неделю и соответствовал профилю безопасности Наглазима® у детей старшего возраста.

Иммуногенность

Из 59 пациентов, получавших Наглазим® в клинических исследованиях, 54 были протестированы на наличие антител IgG. У 53 из 54 пациентов (98 %) тест на наличие антител IgG к галсулфазе был положительным.

Комплексный анализ антител на основе данных трех клинических исследований был проведен у 48 пациентов.

Хотя у большей части пациентов с высоким общим титром антител отмечались повторные инфузионные реакции, титр антител к галсулфазе не позволяет прогнозировать их частоту и тяжесть. Кроме того, развитие антител не является прогностическим признаком снижения эффективности, хотя пациенты с ограниченным ответом по параметрам выносливости или мочевых гликозаминогликанов (ГАГ) имеют тенденцию к более высоким пиковым антигалсулфазным титрам, чем пациенты с хорошим ответом.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре 2 °C – 8 °C.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузии.

Упаковка.

По 5 мл в флаконе, закупоренном пробкой и обжатом алюминиевым колпачком с полипропиленовым диском типа «flip-off». По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

БиоМарин Интернешнл Лимитед

(контроль качества готового лекарственного средства, маркировка, вторичная упаковка, ответственный за выпуск серии).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шанбалли, Рингаскидди, Ко. Корк, Ирландия.

Заявитель. БиоМарин Интернешнл Лимитед.

Местонахождение заявителя. Шанбалли, Рингаскидди, Ко. Корк, Ирландия.