Naglazim®
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Naglazyme®
Composición:
Principio activo: galsulfasa;
1 ml de solución contiene 1 mg de galsulfasa;
1 vial contiene 5 mg de galsulfasa;
Excipientes: cloruro de sodio; dihidrogenofosfato de sodio, monohidrato; hidrogenofosfato de sodio, heptahidrato; polisorbato 80; agua para preparaciones inyectables.
Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.
Principales propiedades físico-químicas: líquido de transparente a ligeramente opalescente, incoloro a amarillo pálido.
Grupo farmacoterapéutico. Otros agentes que actúan sobre el sistema digestivo y los procesos metabólicos. Enzimas. Código ATC A16AB08.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
La deficiencia de ciertas enzimas lisosomales necesarias para el catabolismo de los glucosaminoglucanos (GAG) provoca un trastorno de acumulación de mucopolisacáridos. El mucopolisacaridosis tipo VI (MPS VI) es una enfermedad heterogénea y multisistémica caracterizada por la deficiencia de la N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa, una hidrolasa lisosomal que cataliza la hidrólisis del fragmento sulfatado del glucosaminoglucano dermatansulfato. La actividad reducida o ausente de la N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa conduce a la acumulación de dermatansulfato en células de diversos tipos y tejidos.
La base del tratamiento con enzimas de reemplazo radica en la restauración de un nivel de actividad enzimática suficiente para hidrolizar el sustrato acumulado y prevenir su acumulación adicional.
La galsulfasa purificada, forma recombinante de la N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa humana, es una glucoproteína con una masa molecular aproximada de 56 kDa. Tras la escisión del extremo N-terminal, la galsulfasa consta de 495 aminoácidos. La molécula contiene 6 sitios de modificación oligosacárida N-ligada. Tras la administración intravenosa, la galsulfasa se elimina rápidamente de la circulación sanguínea y es captada por las células, dirigiéndose a los lisosomas, probablemente mediante receptores de manosa-6-fosfato.
Tres estudios clínicos de Naglazyme® se centraron en la evaluación de las manifestaciones sistémicas del mucopolisacaridosis tipo VI (MPS VI), tales como resistencia, movilidad articular, dolor articular y rigidez, obstrucción de las vías respiratorias superiores, motricidad fina de las manos y agudeza visual.
La seguridad y eficacia del uso de Naglazyme® se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 3, que incluyó a 39 pacientes con mucopolisacaridosis tipo VI (MPS VI) de edades comprendidas entre 5 y 29 años. La mayoría de los pacientes presentaban baja estatura, resistencia reducida y síntomas del aparato locomotor. Los pacientes incluidos en el estudio eran capaces, en el momento basal, de caminar más de 5 metros pero menos de 250 metros en la prueba de caminata de 6 minutos, o menos de 400 metros en 12 minutos.
Durante un total de 24 semanas, los pacientes recibieron semanalmente 1 mg/kg de galsulfasa o placebo. El criterio principal de eficacia fue la distancia recorrida en 12 minutos en la semana 24 en comparación con la distancia basal. Los criterios secundarios de eficacia fueron el número de escalones subidos en 3 minutos y la excreción urinaria de glucosaminoglucanos (GAG) en los pacientes del grupo de tratamiento en comparación con el grupo placebo en la semana 24. Posteriormente, 38 pacientes fueron incluidos en un estudio de extensión abierto, en el que recibieron semanalmente 1 mg/kg de galsulfasa.
Después de 24 semanas de tratamiento, los pacientes que recibieron Naglazyme® mostraron una mejora en la distancia recorrida en 12 minutos de 92 ± 40 m en comparación con el grupo placebo (p = 0,025). En el grupo de tratamiento, se observó una mejora en la prueba de subida de escaleras de 3 minutos de 5,7 escalones por minuto en comparación con el grupo placebo. Tras 24 semanas de tratamiento, en comparación con el grupo placebo, los pacientes del grupo de tratamiento también mostraron una reducción media en la excreción urinaria de glucosaminoglucanos de 238 ± 17,8 μg/mg de creatinina (± error estándar [EE]). En el grupo tratado con Naglazyme®, los niveles de glucosaminoglucanos (GAG) se acercaron al rango normal para la edad.
En un estudio adicional aleatorizado de fase 4 con dos niveles de dosis participaron 4 pacientes con mucopolisacaridosis tipo VI (MPS VI) menores de 1 año de edad, que recibieron 1 o 2 mg/kg/semana durante 53-153 semanas.
A pesar del número muy reducido de pacientes incluidos en el estudio, se pueden extraer las siguientes conclusiones.
El tratamiento con Naglazyme® mostró mejoría o ausencia de empeoramiento respecto a la dismorfia facial. No previene la progresión de la displasia esquelética ni el desarrollo de hernias, ni tampoco previene la progresión de la opacidad corneal. Las tasas de crecimiento se mantuvieron normales durante este período limitado de observación. En los cuatro pacientes se observó mejoría de la audición en al menos un oído. Los niveles urinarios de glucosaminoglucanos (GAG) disminuyeron más del 70 %, lo que concuerda con los resultados observados en pacientes de mayor edad.
Farmacocinética.
La farmacocinética de la galsulfasa se evaluó en 13 pacientes con mucopolisacaridosis tipo VI (MPS VI) que recibieron 1 mg/kg de galsulfasa mediante infusión de 4 horas. Tras 24 semanas de tratamiento, la concentración máxima media (± error estándar [EE]) en plasma (Cmax) fue de 2357 (± 1560) ng/ml y el área media (± EE) bajo la curva de concentración-tiempo (AUC0-T) fue de 5860 (± 4184) h × ng/ml. El volumen medio de distribución (Vz) fue de 316 (± 752) ml/kg y el aclaramiento plasmático medio (CL) fue de 7,9 (± 14,7) ml/min/kg. El periodo medio de semivida (t1/2) fue de 22,8 (± 10,7) h en la semana 24.
Los parámetros farmacocinéticos en los pacientes incluidos en el estudio de fase 1 permanecieron estables durante un período prolongado (al menos hasta la semana 194).
La galsulfasa es una proteína que sufre degradación metabólica mediante hidrólisis de péptidos. Por lo tanto, no se espera que la alteración de la función hepática tenga un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la galsulfasa. Se considera que la excreción de la galsulfasa por vía renal es insignificante (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Características clínicas.
Indicaciones.
Naglazim® se utiliza para la terapia enzimática sustitutiva a largo plazo en pacientes con diagnóstico confirmado de mucopolisacaridosis tipo VI (MPS VI; deficiencia de N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa; síndrome de Maroteaux-Lamy) (véase la sección «Farmacodinámica»).
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad grave o potencialmente mortal al principio activo o a cualquiera de los excipientes que no pueda corregirse.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
No se han realizado estudios de interacción con otros medicamentos.
Características de aplicación.
Seguimiento
Con el fin de mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, el nombre y número de lote del medicamento administrado deben registrarse claramente en la documentación médica del paciente.
Uso en pacientes con alteraciones del tracto respiratorio
Debe tenerse precaución al administrar Naglazim® a pacientes con alteraciones del tracto respiratorio, limitando o controlando cuidadosamente el uso de antihistamínicos y otros medicamentos sedantes. En los casos clínicos pertinentes, debe considerarse la necesidad de aplicar presión positiva en las vías respiratorias durante el sueño o la realización de una traqueostomía.
En pacientes con fiebre aguda o enfermedad respiratoria, puede ser necesario posponer la infusión de Naglazim®.
Uso en pacientes con reacciones a la infusión
En pacientes que han recibido Naglazim®, se han observado reacciones a la infusión, definidas como cualquier reacción adversa durante la infusión o hasta el final del día posterior a la misma (ver sección «Reacciones adversas»).
Según datos obtenidos en estudios clínicos con Naglazim®, se espera que la mayoría de los pacientes desarrollen anticuerpos IgG contra galsulfasa durante las primeras 4-8 semanas de tratamiento.
En los estudios clínicos con Naglazim®, las reacciones a la infusión generalmente se manejaron mediante la interrupción o reducción de la velocidad de infusión y/o la administración previa de antihistamínicos y/o medicamentos antipiréticos (paracetamol), lo que permitió a los pacientes continuar con el tratamiento.
Debido a la experiencia limitada en la reanudación del tratamiento tras una interrupción prolongada, debe tenerse precaución por el riesgo teórico de aumento en la probabilidad de reacciones de hipersensibilidad.
Para minimizar la posibilidad de reacciones a la infusión durante la administración de Naglazim®, se recomienda administrar antihistamínicos con o sin medicamentos antipiréticos aproximadamente entre 30 y 60 minutos antes del inicio de la infusión.
En caso de reacción leve o moderada a la infusión, debe considerarse la administración de antihistamínicos y paracetamol y/o la reducción de la velocidad de infusión a la mitad de la velocidad a la que se produjo la reacción.
En caso de una reacción grave a la infusión, la infusión debe interrumpirse hasta la desaparición de los síntomas, y debe considerarse la administración de antihistamínicos y paracetamol. La infusión puede reiniciarse reduciendo la velocidad al 50-25 % de la velocidad a la que se produjo la reacción.
En caso de reacciones moderadas recurrentes o reinicio tras una reacción grave única, debe considerarse la necesidad de tratamiento previo con medicamentos (antihistamínicos, paracetamol y/o corticosteroides) y reducir la velocidad de infusión al 50-25 % de la velocidad a la que ocurrió la reacción previa.
Como con cualquier medicamento proteico administrado por vía intravenosa, pueden ocurrir reacciones graves de hipersensibilidad de tipo alérgico. En caso de tales reacciones, se recomienda interrumpir inmediatamente la administración de Naglazim® e iniciar el tratamiento médico adecuado. Se deben seguir las normas médicas actuales para la asistencia de emergencia. Los pacientes que presenten reacciones alérgicas durante la infusión de Naglazim® requieren precaución en futuras administraciones; durante la infusión debe estar disponible personal adecuadamente capacitado y equipo para proporcionar soporte de reanimación de emergencia (incluida la administración de adrenalina). Las reacciones graves o potencialmente mortales de hipersensibilidad constituyen contraindicación para la administración repetida, si la reacción de hipersensibilidad no puede corregirse (ver también sección «Contraindicaciones»).
Compresión de la médula espinal o de su región cervical
La compresión de la médula espinal o de su región cervical (CMC), que causa mielopatía, es una complicación conocida y grave del mucopolisacaridosis tipo VI (MPS VI). Durante el período poscomercialización, algunos pacientes que recibieron Naglazim® desarrollaron o empeoraron la CMC, lo que llevó a la necesidad de cirugía descompresiva. Los pacientes deben ser vigilados para detectar signos y síntomas de CMC (incluyendo dolor de espalda, parálisis de las extremidades por debajo del nivel de compresión, incontinencia urinaria y fecal) y recibir la asistencia clínica adecuada.
Riesgo de insuficiencia cardiorespiratoria aguda
Debe tenerse precaución al administrar Naglazim® a pacientes susceptibles a la sobrecarga de líquidos, como pacientes con peso corporal de 20 kg o menos, pacientes con enfermedades respiratorias agudas o pacientes con función cardíaca y/o respiratoria comprometida, ya que puede presentarse insuficiencia cardíaca congestiva. Durante la infusión de Naglazim® debe proporcionarse apoyo médico y monitoreo adecuados, y algunos pacientes pueden requerir un período de observación más prolongado, basado en las necesidades individuales del paciente (ver sección «Posología y forma de administración»).
Reacciones inmuno-mediadas
Con el uso de Naglazim® se han observado reacciones de tipo inmunocomplejo tipo III, incluyendo glomerulonefritis membranosa. Si se observa una reacción de tipo inmunocomplejo, se recomienda interrumpir la administración de Naglazim® e iniciar el tratamiento médico adecuado. Deben evaluarse los riesgos y beneficios de la readministración de Naglazim® tras una reacción inmuno-mediada (ver sección «Posología y forma de administración»).
Dieta con restricción de sodio
Naglazim® contiene 0,8 mmol (18,4 mg) de sodio por vial y se administra en una solución de cloruro de sodio 9 mg/ml para inyección. Esto debe tenerse en cuenta al tratar a pacientes que siguen una dieta con control del contenido de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
No existen datos clínicos sobre el uso de Naglazim® en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo o el desarrollo embrionario-fetal. Naglazim® no debe administrarse a mujeres embarazadas, salvo cuando el tratamiento sea absolutamente necesario.
Lactancia
No existe información sobre la excreción de galsulfasa en la leche materna; por tanto, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con Naglazim®.
Fertilidad
Los estudios sobre función reproductiva realizados en animales no revelaron alteraciones de la fertilidad ni efectos perjudiciales sobre el embrión o feto tras la administración de Naglazim® en dosis de hasta 3 mg/kg/día.
Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre el efecto de Naglazim® sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Como en el caso de otros trastornos genéticos lisosomales, es extremadamente importante, especialmente en formas graves, iniciar el tratamiento lo antes posible, antes de la aparición de manifestaciones clínicas irreversibles de la enfermedad.
El tratamiento con Naglazim® debe realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con mucopolisacaridosis tipo VI (MPS VI) u otros trastornos metabólicos hereditarios. Naglazim® debe administrarse en condiciones clínicas adecuadas y con disponibilidad de equipos de reanimación para la atención de emergencias médicas.
Dosificación
La dosis recomendada de galsulfasa es de 1 mg/kg de peso corporal una vez por semana, en forma de infusión intravenosa durante 4 horas.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada
No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de Naglazim® en pacientes mayores de 65 años, y no existen recomendaciones sobre un esquema de dosificación alternativo para estos pacientes.
Pacientes con alteración de la función renal o hepática
No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de Naglazim® en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver sección «Farmacocinética»), y no existen recomendaciones sobre un esquema de dosificación alternativo para estos pacientes.
Instrucciones para la administración del medicamento
Vía de administración
La velocidad inicial de infusión debe ajustarse de modo que aproximadamente el 2,5 % del volumen total de la solución se administre durante la primera hora, y el volumen restante (aproximadamente el 97,5 %) se administre durante las siguientes 3 horas.
Cada vial de Naglazim® está destinado únicamente para uso individual. El concentrado para solución para infusión debe diluirse en solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión, utilizando una técnica aséptica. Se recomienda administrar la solución diluida de Naglazim® a los pacientes mediante un sistema de infusión equipado con un filtro integrado de 0,2 μm.
Preparación de la solución para infusión de Naglazim® (debe utilizarse técnica aséptica)
En función del peso corporal del paciente, debe determinarse el número de viales necesarios para la dilución, que deben retirarse previamente del refrigerador, aproximadamente 20 minutos antes, para que alcancen la temperatura ambiente.
Antes de la dilución, cada vial debe inspeccionarse visualmente en busca de inclusiones mecánicas y cambios de color del medicamento. La solución debe ser transparente o ligeramente opalescente, incolora o de color amarillo pálido, y libre de partículas visibles.
Del bolsa de infusión de 250 ml debe extraerse y desecharse un volumen de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión equivalente al volumen total de Naglazim® que se va a añadir. Para pacientes con riesgo de sobrecarga de líquidos cuyo peso corporal sea inferior a 20 kg, debe considerarse el uso de bolsas de infusión de 100 ml; en este caso, la velocidad de infusión (ml/min) debe reducirse de modo que la duración total de la infusión no sea inferior a 4 horas. Cuando se utilicen bolsas de 100 ml, el volumen de Naglazim® puede añadirse directamente a la bolsa de infusión.
Naglazim® debe añadirse lentamente a la solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión.
Antes de la infusión, la solución debe mezclarse suavemente.
Antes de la administración, debe inspeccionarse visualmente la solución en busca de inclusiones mecánicas. Solo deben utilizarse soluciones transparentes, incoloras y libres de partículas visibles.
Soluciones diluidas: la estabilidad química y física durante su uso ha sido confirmada durante un período de hasta 4 días a temperatura ambiente (23–27 °C).
Desde el punto de vista de la seguridad microbiológica, Naglazim® debe utilizarse inmediatamente. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente, el usuario será responsable de los tiempos y condiciones de almacenamiento; generalmente, el medicamento debe conservarse no más de 24 horas a una temperatura de 2–8 °C, y luego hasta 24 horas a temperatura ambiente (23–27 °C) durante la administración.
Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Niños.
No existe justificación para las características especiales del uso de Naglazim® en niños. Los datos disponibles actualmente se presentan en la sección «Farmacodinámica».
Sobredosificación.
Algunos pacientes que recibieron una velocidad de infusión excesiva recibieron una dosis total de Naglazim® dos veces mayor que la recomendada, sin efectos adversos evidentes.
Reacciones adversas.
Debido al pequeño número de participantes en los estudios clínicos, los datos de todos los estudios de Naglazyme® sobre reacciones adversas se combinaron y se evaluaron en un único análisis de datos de estudios clínicos de seguridad.
En todos los pacientes que recibieron Naglazyme® (59 de 59), se notificó al menos una reacción adversa. En la mayoría (42 de 59; 71 %) se notificó al menos una reacción adversa no deseada. Las reacciones no deseadas más frecuentes fueron fiebre, erupción cutánea, prurito, urticaria, escalofríos, náuseas, cefalea, dolor abdominal, vómitos y disnea. Las reacciones adversas graves incluyeron edema de glotis, apnea, fiebre, urticaria, dificultad respiratoria, angioedema, asma y reacción anafilactoide.
Las reacciones relacionadas con la infusión, definidas como reacciones adversas que ocurren durante la infusión de Naglazyme® o antes del final del día en que se administró el medicamento, se observaron en 33 (56 %) de los 59 pacientes que recibieron Naglazyme® en cinco estudios clínicos. Las reacciones relacionadas con la infusión se observaron desde la semana 1 hasta la semana 146 del tratamiento con Naglazyme® y ocurrieron tras múltiples administraciones por infusión, aunque no siempre durante semanas consecutivas. Los síntomas muy frecuentes de estas reacciones relacionadas con la infusión fueron fiebre, escalofríos, erupción cutánea, urticaria y disnea. Los síntomas frecuentes de las reacciones relacionadas con la infusión fueron prurito, vómitos, dolor abdominal, náuseas, hipertensión, cefalea, dolor en el pecho, eritema, tos, hipotensión, angioedema, dificultad respiratoria, temblor, conjuntivitis, malestar general, broncoespasmo y dolor articular.
Las reacciones adversas cuya información se detalla a continuación se clasificaron por órganos y sistemas (MedDRA) y por frecuencia de aparición. Según la frecuencia de aparición, las reacciones adversas se dividieron en las siguientes categorías: muy frecuentes – reacciones con frecuencia ≥ 1/10; frecuentes – reacciones con frecuencia de ≥ 1/100 a < 1/10. Debido al pequeño tamaño de la población de pacientes, las reacciones adversas que ocurrieron en un solo paciente se clasificaron como frecuentes. Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. La frecuencia de las reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización se determinó como «frecuencia desconocida» (la frecuencia no puede determinarse con los datos disponibles).
En general, durante todos los estudios clínicos se observó un caso de apnea del sueño.
Del sistema inmunitario: frecuencia desconocida – anafilaxia, shock.
Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – faringitis1, gastroenteritis1.
Alteraciones del sistema nervioso: muy frecuentes – arreflexia1, cefalea; frecuentes – temblor; frecuencia desconocida – parestesia.
Del órgano de la visión: muy frecuentes – conjuntivitis1, opacidad de la córnea1.
Alteraciones cardíacas: frecuencia desconocida – bradicardia, taquicardia, cianosis.
Del oído y del laberinto: muy frecuentes – dolor de oído1, alteración de la audición1.
Del sistema vascular: muy frecuentes – hipertensión1; frecuentes – hipotensión; frecuencia desconocida – palidez.
Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas: muy frecuentes – disnea1, congestión nasal1; frecuentes – apnea1, tos, dificultad respiratoria, asma, broncoespasmo; frecuencia desconocida – edema de glotis, hipoxia, taquipnea.
Del sistema gastrointestinal: muy frecuentes – dolor abdominal1, hernia umbilical1, vómitos, náuseas.
De la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes – angioedema1, erupción cutánea1, urticaria, prurito; frecuentes – eritema.
Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración: muy frecuentes – dolor1, dolor en el pecho1, escalofríos1, malestar general1, fiebre.
Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: muy frecuentes – dolor articular.
Notas:
1 Reacciones que se observaron con mayor frecuencia en el grupo activo del estudio controlado con placebo que en el grupo placebo; la frecuencia se determinó en 39 pacientes del estudio ciego de fase 3.
Otras reacciones con frecuencia conocida se notificaron en 59 pacientes que recibieron Naglazyme® en los cinco estudios clínicos.
Las reacciones con frecuencia desconocida se notificaron durante el período poscomercialización.
En cuatro pacientes menores de 1 año, el perfil general de seguridad de la dosis más alta (2 mg/kg/semana) no mostró diferencias clínicamente relevantes respecto al perfil de la dosis recomendada de 1 mg/kg/semana ni respecto al perfil de seguridad de Naglazyme® en niños de mayor edad.
Inmunogenicidad
De los 59 pacientes que recibieron Naglazyme® en estudios clínicos, 54 fueron evaluados para la presencia de anticuerpos IgG. 53 de los 54 pacientes (98 %) dieron positivo para la presencia de anticuerpos IgG contra galsulfasa.
Un análisis exhaustivo de los anticuerpos basado en datos de tres estudios clínicos se realizó en 48 pacientes.
Aunque en la mayoría de los pacientes con título total alto de anticuerpos se observaron reacciones relacionadas con la infusión repetidas veces, el título de anticuerpos contra galsulfasa no permite predecir su frecuencia ni gravedad. Además, el desarrollo de anticuerpos no es un indicador pronóstico de eficacia reducida, aunque los pacientes con respuesta limitada en parámetros de resistencia o de glucosaminoglucanos urinarios (GAG) tienden a tener títulos máximos de anticuerpos anti-galsulfasa más altos que los pacientes con buena respuesta.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo de validez. 3 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura de 2 °C – 8 °C.
No congelar.
Conservar en un lugar inaccesible para los niños.
Incompatibilidades.
Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para infusión.
Envase.
5 ml en un frasco de vidrio, tapado con un tapón y sellado con una tapa de aluminio con disco de polipropileno tipo «flip-off». 1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
BioMarin International Limited
(control de calidad del medicamento terminado, etiquetado, envasado secundario, responsable de la liberación del lote).
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork, Irlanda.
Solicitante. BioMarin International Limited.
Domicilio del solicitante. Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork, Irlanda.