Надропарин-фармекс

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства НАДРОПАРИН-ФАРМЕКС (NADROPARIN-PHARMEX)

Состав:

действующее вещество: надропарин кальция;

1 мл раствора содержит 9500 МЕ анти-Ха надропарина кальция;

1 предварительно наполненный шприц 0,3 мл содержит 2850 МЕ анти-Ха надропарина кальция;

1 предварительно наполненный шприц 0,4 мл содержит 3800 МЕ анти-Ха надропарина кальция;

1 предварительно наполненный шприц 0,6 мл содержит 5700 МЕ анти-Ха надропарина кальция;

1 предварительно наполненный шприц 0,8 мл содержит 7600 МЕ анти-Ха надропарина кальция;

вспомогательные вещества: раствор гидроксида кальция и/или соляная кислота разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слабоопалесцирующий, бесцветный или желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антитромботические средства. Группа гепарина. Надропарин. Код АТХ В01А В06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Надропарин — низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации стандартного гепарина. Представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой 4300 дальтон. Надропарин проявляет высокий уровень связывания с белком плазмы — антитромбином III. Такая аффинность обусловливает ускоренное ингибирование фактора Ха, что вносит основной вклад в высокую антикоагулянтную активность надропарина. Другими механизмами антикоагулянтного действия надропарина являются стимуляция ингибитора тканевого фактора, активация фибринолиза за счёт прямого высвобождения тканевого активатора плазминогена из эндотелиальных клеток, а также модификация реологических параметров крови (снижение вязкости крови и увеличение текучести мембран тромбоцитов и гранулоцитов). Надропарин характеризуется высоким соотношением анти-Ха- и анти-IIа-активности. Соотношение этих видов активности для надропарина составляет 2,5–4. Препарат оказывает немедленное и продолжительное антикоагулянтное действие. По сравнению с нефракционированным гепарином надропарин в меньшей степени влияет на функцию и агрегацию тромбоцитов и практически не влияет на первичный гемостаз. В профилактических дозах надропарин не оказывает существенного влияния на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). В терапевтических дозах надропарин может удлинять АЧТВ в 1,4 раза по сравнению с контрольным значением. Это удлинение отражает остаточную антитромбиновую активность надропарина.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства определяются по уровню анти-Ха-факторной активности плазмы крови.

Биодоступность

После подкожного введения происходит быстрая абсорбция, биодоступность составляет почти 100 %. Максимальный уровень активности в плазме наблюдается между третьим и четвёртым часом после введения, если надропарин применяют дважды в сутки. При однократном применении в сутки пик концентрации отмечается между четвёртым и шестым часом после введения.

Метаболизм

Метаболизм происходит преимущественно в печени (десульфатирование, полимеризация).

Распределение

После подкожного введения период полувыведения анти-Ха-активности низкомолекулярных гепаринов длиннее, чем у нефракционированных гепаринов, и составляет около 3–4 часов. Что касается анти-IIа-активности, она снижается в плазме быстрее, чем анти-Ха-активность низкомолекулярных гепаринов.

Выведение

Выводится преимущественно путём почечной экскреции, метаболизируется в незначительной степени.

После подкожного введения период полувыведения составляет приблизительно 3,5 часа. Однако анти-Ха-активность сохраняется не менее 18 часов после инъекции надропарина в дозе 1900 анти-Ха МЕ.

Группы риска

Пациенты пожилого возраста

У лиц пожилого возраста функция почек физиологически снижена, поэтому выведение препарата замедляется. Это не влияет на дозировку и режим введения при профилактической терапии, если функция почек у таких пациентов остаётся в допустимых пределах, то есть снижение функции незначительное. Перед началом лечения НМГ у пациентов в возрасте старше 75 лет необходимо систематически оценивать функцию почек по формуле Кокрофта–Голта (см. раздел «Особенности применения»). Следует учитывать возможность развития почечной недостаточности у этой группы пациентов и соответствующим образом корректировать дозу препарата.

Нарушение функции почек

В ходе исследований фармакокинетических параметров надропарина при его внутривенном введении пациентам с различной степенью почечной недостаточности была показана корреляция между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина (КК).

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 36–43 мл/мин) средняя площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) и период полувыведения увеличивались на 52 % и 39 % соответственно по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. У этих пациентов средний плазменный клиренс надропарина снижался до 63 % от нормы. Отмечалась значительная индивидуальная вариабельность.

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК 10–20 мл/мин) AUC и период полувыведения увеличивались на 95 % и 112 % соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Плазменный клиренс у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью снижался до 50 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Противопоказания.

Надропарин противопоказан в случае:

• повышенной чувствительности к надропарину кальция или к любому другому компоненту препарата, или к гепарину, или к другим низкомолекулярным гепаринам;
• анамнеза тяжелой гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) типа II, вызванной нефракционированным или низкомолекулярным гепарином, или любой другой тромбоцитопении, обусловленной применением надропарина;
• эпизодов кровотечения или склонности к кровотечениям, связанных с нарушениями гемостаза (диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови может быть исключением из этого правила, если не связано с лечением гепарином);
• органических поражений с риском кровотечения (например, язва желудка или двенадцатиперстной кишки в активной фазе);
• острого нарушения мозгового кровообращения геморрагического типа;
• тяжелого нарушения функции почек (определённого по клиренсу креатинина < 30 мл/мин по формуле Кокрофта–Голта) при терапевтических дозах для лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболических состояний, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q, за исключением применения при гемодиализе;
• эпидуральной или спинальной анестезии, если НМГ применяется для лечения;
• диабетической или геморрагической ретинопатии;
• острого инфекционного эндокардита (за исключением определённых эмболигенных кардиопатий);
• применения пациентам детского возраста (до 18 лет).

В терапевтических дозах этот лекарственный препарат в целом не рекомендуется в следующих случаях:

• острые периоды обширного острого нарушения мозгового кровообращения ишемического типа с нарушением сознания или без него; если нарушение мозгового кровообращения имеет эмболический генез, необходимо подождать 72 часа перед применением препарата; однако эффективность НМГ в терапевтических дозах на сегодняшний день не установлена независимо от причины, объёма поражения и клинической тяжести ишемического инсульта;
• применение надропарина в целом не рекомендуется пациентам с лёгкой или умеренной степенью нарушения функции почек; однако если его применение считается необходимым в этих случаях, следует учитывать:
  • если врач считает целесообразным снижение дозы для пациентов с лёгкой или умеренной степенью нарушения функции почек с учётом индивидуальных факторов риска кровотечений и тромбоэмболических осложнений (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин), дозу следует снизить на 25–33 %;
  • снижение дозы не требуется для пациентов с лёгкой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин).

Также этот лекарственный препарат в терапевтических дозах в целом не рекомендуется любым пациентам, независимо от возраста, в комбинации со следующими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

• ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для обезболивания, снижения температуры и устранения воспаления;
• нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (при системном применении);
• декстраном 40 (при парентеральном введении).

В профилактических дозах надропарин в целом не рекомендуется в следующих случаях:

• тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин по формуле Кокрофта–Голта); однако если его применение считается необходимым в данной ситуации, а также если с учётом индивидуальных факторов риска возникновения кровотечений или тромбоэмболических осложнений снижение дозы признано лечащим врачом адекватным, дозу следует снизить на 25–33 % (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»);
• внутричерепное кровоизлияние — в первые 24 часа.

Также этот лекарственный препарат в профилактических дозах в целом не рекомендуется пациентам в возрасте старше 65 лет в комбинации со следующими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

• ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для обезболивания, снижения температуры и устранения воспаления;
• НПВП (при системном применении);
• декстраном 40 (при парентеральном введении).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Некоторые лекарственные средства и группы препаратов повышают риск развития гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от наличия сопутствующих факторов риска.

Такой риск возрастает при применении в комбинации с перечисленными выше лекарственными средствами.

Комбинации, которые не рекомендуются

Применение НМГ в терапевтических дозах пациентам в возрасте до 65 лет и применение НМГ в любых дозах пациентам пожилого возраста (> 65 лет)

При комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для обезболивания, с другими салицилатами, противовоспалительными препаратами (НПВП и глюкокортикостероидами для системного применения) и антиагрегантами (абциксимабом, ацетилсалициловой кислотой в антиагрегантных дозах по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапростом, клопидогрелем, эптифибатидом, илопростом, тиклопидином, тирофибаном) повышается риск кровотечения (подавление функции тромбоцитов и повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта салицилатами и НПВП).

В этом случае можно применять обезболивающие и жаропонижающие средства, не содержащие салицилатов (например, парацетамол).

В клинических исследованиях при лечении нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без патологического зубца Q надропарин применяли в комбинации с аспирином в дозе до 325 мг в сутки. Если комбинация с НПВП неизбежна, рекомендуется тщательный клинический мониторинг.

При комбинации с декстраном 40 (парентерально) повышается риск кровотечения (подавление функции тромбоцитов декстраном 40).

Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности при применении

Следует с осторожностью применять надропарин пациентам, получающим пероральные антикоагулянты, поскольку такая комбинация приводит к потенцированию антикоагулянтного действия.

При замене гепарина пероральным антикоагулянтом необходимо усилить клинический мониторинг и продолжать терапию надропарином до стабилизации МНО (международного нормализованного отношения) на целевом уровне.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Одновременное применение препаратов, влияющих на гемостаз на разных уровнях, повышает риск возникновения кровотечения. Поэтому, независимо от возраста пациента, необходимо учитывать риск комбинации НМГ в профилактических дозах с пероральными антикоагулянтами, антиагрегантами (абциксимабом, НПВП, ацетилсалициловой кислотой в любых дозах, клопидогрелем, эптифибатидом, илопростом, тиклопидином, тирофибаном) и тромболитическими средствами путём проведения клинического и, если возможно, биологического мониторинга.

Нитроглицерин
Внутривенное введение нитроглицерина может подавлять антикоагулянтное действие гепарина, что не может быть исключено и для надропарина.

Особенности применения.

Хотя концентрацию различных препаратов, содержащих НМГ, выражают в международных единицах анти-Ха, их эффективность не ограничивается только анти-Ха-активностью. Поэтому опасно заменять один НМГ другим НМГ или другим типом синтетических полисахаридов, применяя один и тот же режим дозирования, поскольку для каждого из этих лекарственных средств существует схема применения, проверенная в ходе специальных клинических исследований. Таким образом, следует соблюдать дополнительные меры безопасности и конкретные инструкции по применению каждого лекарственного средства.

Риск кровотечения

Крайне важно соблюдать рекомендованный режим лечения (схему дозирования и продолжительность лечения). В противном случае могут возникать кровотечения, особенно у пациентов с факторами риска (пожилой возраст, почечная недостаточность и т.д.).

В частности, тяжелые кровотечения наблюдались:

• у пожилых пациентов, особенно из-за ухудшения функции почек, связанного с возрастом;
• при нарушении функции почек;
• у пациентов с массой тела менее 40 кг;
• если продолжительность лечения превышала рекомендованную среднюю продолжительность (10 дней);
• если не соблюдались рекомендованные терапевтические параметры (включая продолжительность лечения и коррекцию лечебной дозы в зависимости от массы тела);
• при применении в комбинации с лекарственными средствами, которые повышают риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для всех пожилых пациентов и/или с нарушением функции почек, а также при продолжительности лечения более 10 дней необходим специальный мониторинг.

Для выявления кумуляции в некоторых случаях можно использовать измерение анти-Ха-активности (см. «Биологический мониторинг»).

Риск гепарининдуцированной тромбоцитопении

Поскольку существует риск развития гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ), в течение всего курса лечения препаратом следует регулярно контролировать количество тромбоцитов.

Сообщалось о единичных случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, которая может сопровождаться артериальным или венозным тромбозом.

Вероятность такого диагноза следует учитывать при наличии следующих факторов:

• тромбоцитопения;
• любое значительное снижение уровня тромбоцитов (на 30–50 % по сравнению с исходным уровнем) и/или количество тромбоцитов < 150 000/мм³ (или 150 × 10⁹/л);
• развитие тромбоза во время лечения (флебит, легочная эмболия, острая ишемия нижних конечностей или даже инфаркт миокарда или ишемический инсульт);
• ухудшение ранее существовавшего тромбоза в ходе курса лечения;
• диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

В таких случаях существует высокая вероятность развития ГИТ, поэтому следует немедленно проверить уровень тромбоцитов. Лечение надропарином следует прекратить.

Применение у детей

В связи с недостаточностью данных применение НМГ детям не рекомендуется.

Функция почек

Надропарин выводится преимущественно почками, что приводит к повышению экспозиции надропарина у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек повышен риск возникновения кровотечения, поэтому их следует лечить с осторожностью.

Решение о целесообразности снижения дозы у пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 50 мл/мин должно основываться на клинической оценке лечащим врачом индивидуальных факторов риска пациента в отношении развития кровотечения по сравнению с риском тромбоэмболии.

Перед началом лечения НМГ необходимо оценить функцию почек, особенно у пациентов в возрасте старше 75 лет, рассчитав клиренс креатинина (КК) по формуле Кокрофта–Голта с использованием актуальных показателей массы тела пациента.

Для мужчин: КК = (140 – возраст) × масса тела / (0,814 × креатинин сыворотки), где возраст выражается в годах, масса тела — в килограммах, а креатинин сыворотки — в мкмоль/л.

Эту формулу корректируют для женщин, умножая результат на 0,85. Если креатинин выражен в мг/мл, полученное значение следует умножить на 8,8.

При тяжелом нарушении функции почек (КК < 30 мл/мин) применение НМГ для лечения противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Биологический мониторинг

Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, получающих НМГ и находящихся под угрозой развития ГИТ (или ГИТ II типа)

Для оптимального выявления ГИТ мониторинг следует проводить следующим образом:

• При хирургическом вмешательстве или недавней травме (в течение последних 3 месяцев): учитывая частоту ГИТ > 0,1 % или даже > 1 % в хирургии и травматологии, необходим систематический биологический мониторинг всех пациентов независимо от того, получают ли они препарат для профилактики или лечения. Он включает контроль уровня тромбоцитов:
• перед началом лечения НМГ или не позднее чем в первые 24 часа после начала лечения;
• затем дважды в неделю в течение одного месяца (период максимального риска);
• затем один раз в неделю до завершения лечения при пролонгированной терапии.
• При отсутствии недавнего хирургического вмешательства или травмы (в течение последних 3 месяцев): систематический биологический мониторинг необходим как при профилактике, так и при лечении, с соблюдением тех же инструкций, что и для оперативных вмешательств и травм (см. выше), у пациентов:
• с анамнезом применения нефракционированного гепарина или НМГ в течение последних 6 месяцев, учитывая частоту ГИТ > 0,1 % или даже > 1 %;
• с серьезными сопутствующими заболеваниями, учитывая потенциальную тяжесть ГИТ у этих пациентов.

В других случаях, учитывая более низкую частоту ГИТ (< 0,1 %), частота контроля уровня тромбоцитов может быть снижена до:

• одного подсчета количества тромбоцитов в начале лечения или не позднее чем в первые 24 часа после начала лечения;
• подсчета количества тромбоцитов при наличии любых клинических признаков, указывающих на ГИТ (любые новые случаи артериального и/или венозного тромбоэмболизма, любые болезненные повреждения кожи в месте инъекции, любые случаи аллергии или анафилактоидных реакций во время лечения); пациенту следует сообщить о возможности таких случаев и необходимости при необходимости обратиться к своему врачу;
• следует заподозрить ГИТ, если количество тромбоцитов < 150 000/мм³ (или 150 × 10⁹/л) и/или если относительное снижение количества тромбоцитов составляет приблизительно 50 % или даже 30 % от количества до начала лечения;
• снижение дозы не требуется для пациентов с легким нарушением функции почек (КК ≥ 50 мл/мин).

Эффекты ГИТ, вероятно, имеют иммуноаллергическую природу, о них сообщают преимущественно между 5-м и 21-м днем лечения при терапии гепарином впервые (с максимальной частотой примерно на 10-й день). Однако она может возникать и значительно раньше, если в анамнезе есть связанная с гепарином тромбоцитопения, а также были сообщения об отдельных случаях после 21-го дня.

При необходимости можно рассмотреть возможность лечения надропарином, если в анамнезе была тромбоцитопения (кроме ГИТ II типа), возникавшая на фоне применения гепарина (нефракционированного или низкомолекулярного). В таких случаях необходимы тщательное клиническое наблюдение и оценка количества тромбоцитов не менее одного раза в день. При возникновении тромбоцитопении лечение следует немедленно прекратить.

При появлении тромбоцитопении при применении гепарина (как стандартного, так и низкомолекулярного) следует рассмотреть замену гепарина антитромботическими препаратами другого класса. Если такой антитромботический препарат недоступен, можно рассмотреть замену другим препаратом группы НМГ, если применение гепарина необходимо. В таких случаях количество тромбоцитов следует проверять не реже одного раза в день и прекратить лечение как можно раньше, поскольку описаны случаи продолжения начальной тромбоцитопении после замены препарата.

Именно поэтому перед началом лечения следует тщательно расспросить пациента о любых предыдущих случаях.

Манифестация ГИТ всегда является неотложным состоянием и требует специализированной помощи.

Любое значительное снижение количества тромбоцитов (на 30–50 % от исходного значения) следует рассматривать как предвестник того, что этот показатель может достичь критического уровня. При выявлении снижения количества тромбоцитов необходимо обязательно принять следующие меры:

1. Немедленно определить количество тромбоцитов.
2. Прекратить лечение гепарином, если снижение количества тромбоцитов подтверждено и даже прогрессирует по результатам исследования и отсутствуют другие очевидные причины.

Образец крови следует поместить в цитратную пробирку для проведения исследований агрегации тромбоцитов in vitro и иммунологических анализов. Однако в таких ситуациях неотложные меры, которые необходимо принять, не основаны на результатах исследований агрегации тромбоцитов in vitro или иммунологических анализов, поскольку такие анализы проводят на постоянной основе только специализированные лаборатории и результаты можно получить в лучшем случае только через несколько часов. Тем не менее такие анализы необходимо сделать для помощи в диагностике данного осложнения, поскольку продолжение терапии гепарином связано с повышенным риском тромбоза.

1. Провести профилактику или лечение тромботических осложнений ГИТ.

Если продолжение антикоагулянтной терапии считается необходимым, следует заменить гепарин на антитромботический препарат другого класса — данапароид натрия или лепирудин, — назначенный в профилактических или терапевтических дозах соответственно.

При замене гепарина антагонистом витамина К (АВК) последний следует назначать только после нормализации уровня тромбоцитов, в противном случае существует риск обострения тромботического эффекта.

Замена гепарина АВК

• Необходимо усилить клинический и биологический мониторинг (протромбиновое время, выраженное в МНО) для контроля эффекта АВК.
• Из-за наличия латентного периода перед развитием полноценного эффекта АВК следует продолжать применение гепарина в эквивалентных дозах настолько долго, насколько это необходимо для поддержания МНО, определенного двумя последовательными анализами, в целевом диапазоне.

Анализ анти-Ха-активности

Большинство клинических исследований, подтвердивших эффективность НМГ, были проведены с применением доз, рассчитанных по массе тела пациента, и без особого лабораторного мониторинга, и, следовательно, польза биологического мониторинга как метода контроля для оценки эффективности НМГ не установлена. Однако лабораторный мониторинг, основанный на определении анти-Ха-активности, может быть полезен для контроля риска кровотечения в некоторых клинических ситуациях, часто связанных с повышенным риском передозировки.

Эти ситуации возникают преимущественно при наличии показаний к терапевтическому применению НМГ вследствие введения препарата в соответствующих дозах, а также в случае:

• нарушения функции почек от легкого до умеренного (клиренс, определенный по формуле Кокрофта–Голта, составляет приблизительно от 30 до 60 мл/мин): как известно, в отличие от нефракционированного гепарина, НМГ преимущественно выводится почками, следовательно, любая почечная недостаточность может привести к относительной передозировке; в то же время при тяжелом нарушении функции почек противопоказано применение НМГ в терапевтических дозах;
• масса тела пациента отличается от нормальной (сниженная масса или даже кахексия, ожирение);
• кровотечение неустановленной этиологии.

И наоборот, лабораторный мониторинг не рекомендуется при применении профилактических доз, если лечение НМГ соответствует рекомендованным терапевтическим параметрам (особенно в отношении продолжительности терапии), и во время гемодиализа.

Для выявления возможной кумуляции после повторного применения следует брать образцы крови во время максимальной активности лекарственного средства (согласно имеющимся данным), то есть:

• примерно через 4 часа после 3-го введения, если препарат вводят подкожно дважды в сутки;
• примерно через 4 часа после 2-го введения, если препарат вводят подкожно один раз в сутки.

Повторный анализ анти-Ха-активности для измерения уровня гепарина в крови (например, каждые 2–3 дня) следует рассматривать в каждом конкретном случае в зависимости от результатов предыдущего анализа и обдумывать возможные изменения дозы НМГ.

Каждый из НМГ и каждая схема лечения обеспечивают различные уровни анти-Ха-активности.

Например, для надропарина, согласно имеющимся данным, средние значения (± стандартное отклонение) активности, наблюдаемые через 4 часа:

• при разовой дозе 83 МЕ/кг при применении дважды в сутки — 1,01 ± 0,18 МЕ,
• при разовой дозе 166 МЕ/кг при применении один раз в сутки — 1,34 ± 0,15 МЕ.

Эти средние значения были получены в клинических исследованиях при определении анти-Ха-активности хромогенным (амидолитическим) методом.

Активированный частичный тромбопластиновый время (АЧТВ)

Некоторые НМГ могут вызывать умеренное удлинение АЧТВ. Поскольку этот эффект не имеет доказанной клинической значимости, любой мониторинг лечения на основе этого анализа неэффективен.

Проведение спинальной/эпидуральной анестезии при профилактическом применении НМГ.

Так же, как и при применении других антикоагулянтов, сообщалось о редких случаях спинальных гематом, приводивших к длительному или необратимому параличу, при применении НМГ во время спинальной или эпидуральной анестезии.

Риск возникновения спинальных или эпидуральных гематом, очевидно, выше при установлении эпидуральных катетеров или при одновременном применении других препаратов, которые могут влиять на гемостаз, например НПВС, антиагрегантных препаратов или других антикоагулянтов. Также риск возрастает при повторных люмбальных пункциях и при травматизации во время проведения люмбальной пункции.

Следовательно, решение о совместном назначении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтной терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуального соотношения польза/риск в следующих случаях:

• у пациентов, которые уже получают антикоагулянты, следует тщательно обдумать пользу нейроаксиальной блокады по сравнению с риском;
• у пациентов с запланированными неэкстренными оперативными вмешательствами с проведением нейроаксиальной блокады следует тщательно обдумать пользу антикоагулянтной терапии по сравнению с риском.

Если необходимо предоперационное лечение НМГ (длительный постельный режим, травма) и была проведена тщательная оценка пользы локорегиональной спинальной анестезии или эпидуральной анестезии или люмбальной пункции, следует соблюдать интервал времени между последней инъекцией надропарина и введением или удалением катетера или иглы, применяемых при спинальной или эпидуральной анестезии, который должен составлять не менее 12 часов для профилактических доз и 24 часа для терапевтических доз, учитывая характеристики препарата и профиль риска пациента.

Для пациентов с нарушением функции почек могут рассматриваться более длительные интервалы.

Почти во всех случаях профилактическое лечение НМГ можно начинать через 6–8 часов после окончания процедуры или удаления катетера при тщательном неврологическом мониторинге.

Повторное введение надропарина следует отложить до завершения хирургического вмешательства.

Следует с высокой периодичностью осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет возникновения симптомов неврологического дефицита, таких как боль в спине, нарушения чувствительности или подвижности (онемение или слабость в ногах), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. При выявлении неврологического поражения необходимо неотложное лечение.

Медицинский персонал должен быть подготовлен к выявлению таких симптомов. Следует предупредить пациентов о необходимости немедленно сообщать своему врачу о возникновении любых из этих симптомов.

При подозрении на наличие спинальной гематомы необходимо начать неотложную диагностику и лечение, включая декомпрессию спинного мозга.

При возникновении значимого или очевидного кровотечения во время введения катетера перед началом или возобновлением терапии гепарином следует провести тщательную оценку пользы/риска.

Следует уделять повышенное внимание при одновременном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз (т.е. НПВС, аспирина).

Ситуации, сопровождающиеся определенным риском

Следует усилить мониторинг при лечении в следующих случаях в связи с повышенным риском кровотечения:

• нарушение функции печени;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• язвы желудочно-кишечного тракта или любые другие органические поражения со склонностью к кровотечению в анамнезе;
• хориоретинальные сосудистые заболевания;
• период после операций на головном и спинном мозге, на глазах;
• гиперкалиемия;
• следует взвесить все «за» и «против» при выполнении люмбальной пункции, учитывая риск интраспинального кровотечения. Если возможно, люмбальную пункцию следует отложить.

Гиперкалиемия

Гепарин может подавлять секрецию альдостерона и приводить к гиперкалиемии. Это отмечалось преимущественно у пациентов с повышенным уровнем калия в крови и у пациентов с факторами риска (сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, ранее выявленный метаболический ацидоз или лечение препаратами, которые могут повышать уровень калия, например ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и НПВС).

Риск гиперкалиемии возрастает с увеличением продолжительности лечения, но обычно это обратимо. При пролонгированном лечении следует контролировать уровень калия у пациентов с факторами риска.

Салицилаты, НПВС и ингибиторы агрегации тромбоцитов

Для профилактики или лечения венозных тромбоэмболических осложнений и для профилактики свертывания крови во время гемодиализа сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты, других салицилатов, нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов агрегации тромбоцитов не рекомендуется, поскольку они могут увеличивать риск кровотечения. Если применение такой комбинации избежать невозможно, следует проводить тщательное клиническое наблюдение и контроль лабораторных показателей. В ходе клинических исследований при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ надропарин применяли в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сут.

Некроз кожи

Очень редко сообщалось о случаях развития некроза кожи. Этому предшествовали появление пурпуры или инфильтрированных болезненных эритематозных элементов с общими симптомами или без них. В таких случаях лечение следует немедленно прекратить.

Аллергия на латекс

Защитный колпачок на игле предварительно наполненного шприца содержит латексную резину, которая может вызывать тяжелые аллергические реакции у лиц, чувствительных к латексу.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Исследования на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффекта надропарина.

Профилактическое применение в первом триместре беременности и лечение

На сегодня клинических данных недостаточно для оценки возможного тератогенного или фетотоксического эффекта надропарина при применении в профилактических дозах в течение первого триместра беременности, а также в терапевтических дозах в течение всей беременности.

Следовательно, в качестве меры предосторожности профилактические дозы надропарина не следует применять в течение первого триместра беременности, а терапевтические дозы — в течение всего периода беременности.

Профилактическое применение во втором и третьем триместрах беременности

На сегодня в клинической практике при применении надропарина ограниченной группе беременных пациенток (второй и третий триместры) не выявлено никаких свидетельств специфических пороков развития и фетотоксических эффектов. Однако необходимы дальнейшие исследования для оценки последствий воздействия препарата при условиях, указанных выше.

Следовательно, применение надропарина в профилактических дозах во втором и третьем триместрах беременности не следует рассматривать, кроме случаев, когда терапевтическая польза превышает возможный риск.

Если запланировано проведение эпидуральной анестезии, следует временно прекратить, если возможно, профилактическое применение гепарина не менее чем за 12 часов до анестезии.

Кормление грудью

Данные о выделении надропарина с грудным молоком ограничены. Однако всасывание надропарина в желудочно-кишечном тракте у новорожденного теоретически маловероятно, поэтому лечение надропарином не противопоказано при кормлении грудью.

Фертильность

Нет клинических исследований влияния надропарина на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных о влиянии надропарина на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Следует обратить особое внимание на специфические дозовые рекомендации по применению каждого отдельного препарата группы низкомолекулярных гепаринов, поскольку различные единицы измерения (единицы или миллиграммы) используются для определения доз этих препаратов, поэтому надропарин нельзя применять как замену другому низкомолекулярному гепарину в ходе одного курса лечения.

Требуются особая осторожность и соблюдение конкретных инструкций по применению для каждой лекарственной формы надропарина.

Надропарин-Фармекс не предназначен для внутримышечного введения.

Поскольку существует риск развития ГИТ, необходим контроль количества тромбоцитов во время лечения надропарином.

Техника подкожного введения.

Не следует удалять пузырёк воздуха из шприца перед инъекцией.

Надропарин вводят путём подкожной инъекции, желательно, чтобы пациент при этом находился в положении лёжа. Препарат вводят в подкожную ткань переднелатеральной и заднелатеральной стенок живота, поочерёдно справа и слева.

Следует полностью ввести иглу перпендикулярно, а не под другим углом, в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцами исполнителя. Складку кожи следует удерживать в течение выполнения инъекции.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ

Рекомендуется применение надропарина подкожно 2 раза в сутки (каждые 12 часов) в комбинации с аспирином (рекомендуемая доза — 75–325 мг внутрь после минимальной начальной ударной дозы 160 мг).

Начальную дозу вводят в виде внутривенной болюсной инъекции, последующие дозы вводят подкожно. Расчёт дозы основан на массе тела пациента из расчёта 86 МЕ анти-Ха/кг.

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет около 6 дней до клинической стабилизации пациента, расчёт дозы основан на массе тела пациента, как указано в таблице (см. таблицу 1).

Таблица 1

Масса тела (кг)	Объем препарата Надропарин-Фармекс на одну инъекцию
	Начальная болюсная внутривенная инъекция	Подкожные инъекции (каждые 12 часов)
< 50 50–59 60–69 70–79 80–89 90–99 ≥ 100	0,4 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,8 мл 0,9 мл 1,0 мл	0,4 мл 0,5 мл 0,6 мл 0,7 мл 0,8 мл 0,9 мл 1,0 мл

В случае необходимости проведения тромболитической терапии при отсутствии клинических данных о совместном применении надропарина и тромболитиков рекомендуется прервать лечение надропарином и лечить пациента по обычной схеме.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Снижение дозы не требуется для пациентов с легким нарушением функции почек (КК ≥ 50 мл/мин).

Умеренное и тяжелое нарушение функции почек сопровождается повышением экспозиции надропарина. У этих пациентов повышен риск развития тромбоэмболии и кровотечений.

Если врач считает целесообразным снижение дозы для пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин) с учетом индивидуальных факторов риска возникновения кровотечений и тромбоэмболических осложнений, дозу следует снизить на 25–33 %.

Надропарин противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

Исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Дети

Надропарин-Фармекс не рекомендуется для лечения детей, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата.

Передозировка

Случайная передозировка при подкожном введении высоких доз НМГ может привести к геморрагическим осложнениям. Необходимо определить количество тромбоцитов и другие показатели коагуляции. Незначительные кровотечения очень редко требуют специфического лечения; обычно достаточно уменьшения дозы или отсрочки введения следующей дозы надропарина.

При тяжелых кровотечениях иногда показано применение протамина сульфата с учетом следующего:

• протамин в значительной степени нейтрализует антикоагулянтный эффект надропарина, однако некоторая анти-Ха-активность сохраняется;
• эффективность протамина значительно ниже, чем зарегистрированная при передозировке нефракционированным гепарином;
• перед назначением протамина сульфата следует тщательно оценить соотношение польза/риск с учетом его побочных эффектов (в частности, анафилактический шок).

В таком случае нейтрализацию проводят медленной внутривенной инъекцией протамина (сульфата или гидрохлорида).

Требуемая доза протамина зависит от:

• введенной дозы гепарина (100 антигепариновых единиц протамина нейтрализуют активность 100 МЕ анти-Ха НМГ);
• времени, прошедшего после инъекции гепарина, с учетом которого дозу антидота можно снизить.

Однако полностью нейтрализовать анти-Ха-активность невозможно.

Кроме того, из-за кинетики абсорбции НМГ такая нейтрализация может быть транзиторной, поэтому рассчитанную полную дозу протамина следует разделить на несколько инъекций (от 2 до 4), вводимых в течение 24 часов.

Прием НМГ внутрь, даже в больших дозах (такие случаи не зарегистрированы), теоретически не приводит к тяжелым последствиям, поскольку абсорбция препарата на уровне желудка и кишечника очень низкая.

Побочные реакции.

Ниже приведены побочные эффекты, классифицированные по органам и системам, а также по частоте возникновения. Применяется следующая классификация частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Кровь и лимфатическая система

Очень часто: кровотечения различной локализации, возникающие преимущественно при:

• сопутствующих факторах риска, таких как органические поражения с предрасположенностью к кровоточивости, определённые комбинации препаратов (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), пожилой возраст, нарушение функции почек, недостаточная масса тела;
• несоблюдении рекомендованного режима терапии, особенно в отношении продолжительности лечения и доз, рассчитанных на основе массы тела пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Интраспинальные гематомы могут возникать при применении НМГ во время спинальной анестезии, аналгезии или эпидуральной анестезии.

Редко:

• тромбоцитопения, существуют два типа тромбоцитопении:
• тип I встречается чаще — умеренное снижение уровня тромбоцитов > 100000/мм³, развивающееся рано (до 5-го дня терапии) и не требующее прекращения применения препарата;
• редкие случаи тяжёлой иммуноаллергической гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) типа II, которые иногда осложняются венозным или артериальным тромбозом; их частота ещё не установлена (см. раздел «Особенности применения»);
• тромбоцитоз (бессимптомное и обратимое повышение уровня тромбоцитов).

Очень редко: гиперэозинофилия, изолированная или сопровождающаяся кожными реакциями, обратимая при прекращении лечения.

Иммунная система

Очень редко: аллергические реакции немедленного типа (включая кожные реакции, ангионевротический отёк, бронхоспазм и даже анафилактический шок), которые в некоторых случаях могут требовать прекращения лечения.

Нервная система

Неизвестно: головная боль, мигрень.

Обмен веществ и нарушения со стороны пищеварения

Очень редко: обратимая гиперкалиемия, связанная с гепарининдуцированным подавлением альдостерона, главным образом у пациентов с факторами риска (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатобилиарная система

Часто: повышение уровня трансаминаз, обычно обратимое.

Репродуктивная система и молочные железы

Очень редко: приапизм.

Кожа и подкожная ткань

Редко: сыпь, крапивница, эритема, зуд.

Очень редко: некроз кожи, главным образом в месте введения.

Скелетная мускулатура и соединительная ткань

Нельзя исключить риск остеопороза, поскольку он возникает при длительном лечении нефракционированными гепаринами.

Общие нарушения и изменения в месте введения

Очень часто: гематома в месте введения.

Эти нарушения усиливаются, если не соблюдена надлежащая техника инъекции или при использовании инъекционных материалов, не отвечающих требованиям.

В отдельных случаях возможно появление плотных узелков, отражающих воспалительный процесс и не означающих скопление гепарина. Эти узелки обычно исчезают через несколько дней и не требуют прекращения лечения.

Часто: реакции в месте введения (включая воспаление, зуд, эритему).

Более редко сообщалось также о реакциях гиперчувствительности IV типа и реакциях гиперчувствительности замедленного типа, проявлявшихся в виде контактного экзема.

Редко: кальциноз в месте введения.

Кальциноз чаще возникает у пациентов с нарушением уровня кальция и фосфата, например, при хронической почечной недостаточности.

Очень редко: некроз кожи в месте введения.

Таким реакциям могут предшествовать пурпура или болезненные инфильтрированные эритематозные бляшки. Лечение следует немедленно прекратить.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях, которые могут быть связаны с применением препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения риск/польза применения лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы уведомлений.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не смешивать с другими препаратами.

Упаковка.

По 0,3 мл, по 0,4 мл, по 0,6 мл или по 0,8 мл препарата в предварительно наполненных шприцах, по 2 предварительно наполненных шприца в контурной ячейковой упаковке или блистере, по 5 контурных ячейковых упаковок или блистеров в картонной пачке; по 5 предварительно наполненных шприцев в контурной ячейковой упаковке или блистере, по 2 контурные ячейковые упаковки или блистера в картонной пачке; по 1 предварительно наполненному шприцу в контурной ячейковой упаковке или блистере, по 1 контурной ячейковой упаковке или блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «ФАРМЕКС ГРУП».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 08301, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, д. 100.