Nadroparyna-Farmex

INSTRUKCJA dot. stosowania leku NADROPARIN-FARMEX (NADROPARIN-PHARMEX)

Skład:

substancja czynna: nadroparyna wapniowa;

1 ml roztworu zawiera 9500 j. anty-Xa nadroparyny wapniowej;

1 wstępnie wypełniony strzykawka 0,3 ml zawiera 2850 j. anty-Xa nadroparyny wapniowej;

1 wstępnie wypełniony strzykawka 0,4 ml zawiera 3800 j. anty-Xa nadroparyny wapniowej;

1 wstępnie wypełniony strzykawka 0,6 ml zawiera 5700 j. anty-Xa nadroparyny wapniowej;

1 wstępnie wypełniony strzykawka 0,8 ml zawiera 7600 j. anty-Xa nadroparyny wapniowej;

substancje pomocnicze: roztwór wodorotlenku wapnia i/lub kwas chlorowodorowy rozcieńniony, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty lub lekko opalescencyjny, bezbarwny lub żółtawy roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwpłytkowe. Grupa heparyny. Nadroparyna. Kod ATC B01A B06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Nadroparyna – niskocząsteczkowy heparyna (NCH), opracowana poprzez depolimeryzację standardowej heparyny. Stanowi glikozaminoglikan o średniej masie cząsteczkowej 4300 daltonów. Nadroparyna wykazuje wysoki poziom wiązania z białkiem osocza – antytrombiną III. Takie powinowactwo powoduje przyspieszoną inhibicję czynnika Xa, co stanowi główny wkład w wysoką aktywność przeciwzakrzepową nadroparyny. Innymi mechanizmami aktywności przeciwzakrzepowej nadroparyny są stymulacja inhibitora drogi czynnika tkankowego, aktywacja fibrynolizy poprzez bezpośrednie uwalnianie tkankowego aktywatora plazminogenu z komórek śródbłonka, modyfikacja parametrów hemoreologicznych (zmniejszenie lepkości krwi oraz zwiększenie płynności błon płytek krwi i granulocytów). Nadroparyna charakteryzuje się wysokim stosunkiem aktywności przeciwczytelnika Xa do aktywności przeciwczytelnika IIa lub aktywności przeciwzakrzepowej. Stosunek tych rodzajów aktywności dla nadroparyny wynosi 2,5–4. Wywiera natychmiastowe i przedłużone działanie przeciwzakrzepowe. W porównaniu z heparyną niemodyfikowaną nadroparyna w mniejszym stopniu wpływa na funkcję i agregację płytek krwi oraz bardzo słabo wpływa na pierwotny hemostazę. W dawkach profilaktycznych nadroparyna nie wywiera istotnego wpływu na czas częściowego tromboplastynowego (APTT). W dawkach terapeutycznych nadroparyna może wydłużać APTT o 1,4 raza w porównaniu z czasem kontrolnym. To wydłużenie odzwierciedla pozostałą aktywność antytrombinową nadroparyny.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne określane są poprzez pomiar aktywności anty-Xa w osoczu krwi.

Bio dostępność

Po podaniu podskórnie następuje szybkie wchłanianie, osiągające niemal 100%; maksymalny poziom aktywności w osoczu obserwuje się między trzecią a czwartą godziną po podaniu, jeśli nadroparyna jest podawana 2 razy dziennie. Jeśli nadroparyna jest stosowana raz na dobę, ten szczyt obserwuje się między czwartą a szóstą godziną po podaniu.

Metabolizm

Metabolizm odbywa się głównie w wątrobie (desulfatacja, polimeryzacja).

Rozkład

Po podaniu podskórnie okres półtrwania aktywności anty-Xa w niskocząsteczkowych heparynach jest dłuższy niż w heparynach niemodyfikowanych. Okres ten wynosi około 3–4 godziny. W odniesieniu do aktywności anty-IIa, zmniejsza się ona szybciej w osoczu niż aktywność anty-Xa niskocząsteczkowych heparyn.

Wydalanie

Wydalanie następuje głównie drogą nerkową, nieznacznie zachodzi metabolizm.

Po podaniu podskórnej okres półtrwania wynosi około 3,5 godziny. Jednak aktywność anty-Xa utrzymuje się co najmniej przez 18 godzin po iniekcji nadroparyny w dawce 1900 anty-Xa JN.

Grupy ryzyka

Osoby starsze

U osób starszych funkcja nerek fizjologicznie obniża się, w związku z czym wydalanie leku zwalnia. Nie wpływa to na dawkowanie i schemat podawania w terapii profilaktycznej, o ile funkcja nerek u tych pacjentów pozostaje w dopuszczalnych granicach, tj. gdy obniżenie funkcji jest nieznaczne. Przed rozpoczęciem leczenia NCH u pacjentów w wieku powyżej 75 lat należy systematycznie ocenić funkcję nerek za pomocą wzoru Cockcroft–Gaulta (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Należy brać pod uwagę możliwość rozwoju niewydolności nerek u tej grupy pacjentów i odpowiednio korygować dawkę leku.

Naruszenia funkcji nerek

W trakcie badań parametrów farmakokinetycznych nadroparyny po jej dożylnej podaniu pacjentom z różnym stopniem niewydolności nerek wykazano korelację między kliresem nadroparyny a kliresem kreatyniny (KK).

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (KK 36–43 ml/min) średnie pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) oraz okres półtrwania zwiększały się odpowiednio o 52% i 39% w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U tych pacjentów średni klirens plazmatyczny nadroparyny zmniejszał się do 63% normy. Obserwowano dużą indywidualną zmienność.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (KK 10–20 ml/min) AUC i okres półtrwania zwiększały się odpowiednio o 95% i 112% w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Klirens plazmatyczny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek zmniejszał się do 50% w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i ostrego zawału mięśnia sercowego bez patologicznego zęba Q w EKG, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym.

Przeciwwskazania.

Nadroparyna jest przeciwwskazana w przypadku:

• podwyższonej wrażliwości na nadroparynę wapniową lub na którykolwiek inny składnik leku, heparynę lub inne heparyny niskocząsteczkowe;
• wywiadu ciężkiej trombocytopenii wywołanej heparyną (HIT) typu II, spowodowanej heparyną nierytowaną lub heparyną niskocząsteczkową, lub każdej innej trombocytopenii wywołanej stosowaniem nadroparyny;
• epizodów krwawień lub skłonności do krwawień związanych z zaburzeniami hemostazy (rozproszonego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi może być wyjątkiem od tej zasady, jeśli nie jest związane z leczeniem heparyną);
• uszkodzeń organicznych z ryzykiem krwawienia (np. wrzód żołądka w fazie aktywnej);
• ostrego udaru mózgu krwotocznego;
• ciężkiego zaburzenia funkcji nerek (określonego jako klirens kreatyniny < 30 ml/min wg wzoru Cockcroft–Gaulta) w dawkach terapeutycznych stosowanych w leczeniu zakrzepicy żył głębokich, zjawisk tromboembolicznych, niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez patologicznego zęba Q, z wyjątkiem zastosowania podczas hemodializy;
• zastosowania znieczulenia wewnątrzmiazgowego lub rdzeniowego, jeśli stosowane są NMG w celu leczenia;
• retinopatii cukrzycowej lub krwotocznej;
• ostrego zapalenia wsierdzia bakteryjnego (z wyjątkiem niektórych kardiopatii emboligenicznych);
• stosowania u pacjentów w wieku dziecięcym (do 18 roku życia).

W dawkach terapeutycznych ten lek ogólnie nie jest zalecany w następujących przypadkach:

• ostry okres rozległego ostrego udaru mózgu niedokrwiennego z lub bez zaburzeń świadomości; jeśli udar mózgu ma charakter emboliczny, należy odczekać 72 godziny przed podaniem leku; skuteczność NMG w dawkach terapeutycznych nie została jednak potwierdzona niezależnie od przyczyny, rozmiaru uszkodzenia i klinicznego nasilenia udaru niedokrwiennego;
• stosowanie nadroparyny ogólnie nie jest zalecane u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek; jednak jeśli jej zastosowanie uznaje się za konieczne w tych przypadkach, należy wziąć pod uwagę:
  • jeśli lekarz uzna za stosowne zmniejszenie dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek od łagodnego do umiarkowanego, biorąc pod uwagę indywidualne czynniki ryzyka krwawienia i powikłań tromboembolicznych (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min i < 50 ml/min), dawkę należy zmniejszyć o 25–33 %;
  • nie jest wymagane zmniejszenie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min).

Ponadto ten lek w dawkach terapeutycznych ogólnie nie jest zalecany żadnemu pacjentowi, niezależnie od wieku, w połączeniu z poniższymi lekami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”):

• kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych w celu przeciwbólowym, obniżania temperatury i łagodzenia stanu zapalnego;
• niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) (przy podawaniu ogólnoustrojowym);
• dekstranem 40 (przy podawaniu dożylnej).

W dawkach zapobiegawczych nadroparyna ogólnie nie jest zalecana w następujących przypadkach:

• ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min wg wzoru Cockcroft–Gaulta); jednak jeśli jej zastosowanie uznaje się za konieczne w tej sytuacji, a także jeśli, biorąc pod uwagę indywidualne czynniki ryzyka krwawień lub powikłań tromboembolicznych, zmniejszenie dawki uznaje lekarz prowadzący za adekwatne, dawkę należy zmniejszyć o 25–33 % (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Sposób podania i dawki”);
• krwotok wewnątrzmózgowy – w pierwszych 24 godziny.

Ponadto ten lek w dawkach zapobiegawczych ogólnie nie jest zalecany pacjentom powyżej 65 roku życia w połączeniu z następującymi lekami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”):

• kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych w celu przeciwbólowym, obniżania temperatury i łagodzenia stanu zapalnego;
• NLPZ (przy podawaniu ogólnoustrojowym);
• dekstranem 40 (przy podawaniu dożylnej).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Niektóre leki i grupy leków zwiększają ryzyko rozwoju hiperkaliemii: sole potasu, moczopędne zatrzymujące potas, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, blokery receptorów angiotensyny II, NLPZ, heparyny (niskocząsteczkowe lub nierytowane), cyklosporyna i tarkolimus, trimetoprym.

Rozwój hiperkaliemii może zależeć od obecności współistniejących czynników ryzyka.

Ryzyko to wzrasta przy stosowaniu w połączeniu z wyżej wymienionymi lekami.

Połączenia niezalecane

Stosowanie NMG w dawkach terapeutycznych u pacjentów do 65 roku życia oraz stosowanie NMG w dowolnych dawkach u pacjentów starszych (> 65 lat)

W połączeniu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych w celu przeciwbólowym, innymi salicylanami, lekami przeciwzapalnymi (NLPZ i glikokortykosteroidami do stosowania ogólnoustrojowego) oraz lekami przeciwpłytkowymi (abcyksimabem, kwasem acetylosalicylowym w dawkach przeciwpłytkowych wskazanych w kardiologii i neurologii, beraprostem, klopidogrelem, eptifibatydem, iloprostem, tyklopidyną, tyrofibanydą) istnieje zwiększony ryzyko krwawienia (hamowanie funkcji płytek krwi oraz uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego przez salicylany i NLPZ).

W takim przypadku można stosować leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe nie zawierające salicylanów (np. paracetamol).

W badaniach klinicznych leczenia niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego bez patologicznego zęba Q nadroparyna była stosowana w połączeniu z aspiryną w dawce do 325 mg dziennie. Jeśli połączenia z NLPZ nie można uniknąć, zalecany jest staranny monitoring kliniczny.

W połączeniu z dekstranem 40 (dożylne) istnieje zwiększony ryzyko krwawienia (hamowanie funkcji płytek krwi przez dekstran 40).

Połączenia wymagające środków ostrożności

Nadroparynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwkrzepliwe, ponieważ takie połączenie prowadzi do wzajemnego wzmocnienia działania przeciwkrzepliwego.

W przypadku zastąpienia heparyny doustnym lekiem przeciwkrzepliwym należy wzmocnić monitoring kliniczny i kontynuować leczenie nadroparyną aż do ustabilizowania INR (międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego) na wartości docelowej.

Połączenia, które należy rozważać z ostrożnością

Jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę na różnych poziomach zwiększa ryzyko krwawienia. Dlatego niezależnie od wieku pacjenta należy wziąć pod uwagę ryzyko połączenia NMG w dawkach zapobiegawczych z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi, lekami przeciwpłytkowymi (abcyksimab, NLPZ, kwas acetylosalicylowy w dowolnych dawkach, klopidogrel, eptifibatyd, iloprost, tyklopidyna, tyrofibanyd) i lekami trombolitycznymi poprzez prowadzenie monitoringu klinicznego oraz, jeśli to możliwe, biologicznego.

Trinitrogliceryna
Wewnątrzżylne podawanie trinitrogliceryny może hamować działanie przeciwkrzepliwe heparyny, co nie może być wykluczone w przypadku nadroparyny.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Chociaż stężenie różnych leków zawierających niskocząsteczkowy heparyn (NCH) wyrażane jest w jednostkach międzynarodowych anty-Xa, ich skuteczność nie ogranicza się wyłącznie do aktywności anty-Xa. Dlatego niebezpieczne jest zastępowanie jednego NCH innym NCH lub innym typem syntetycznych polisacharydów przy zastosowaniu tego samego schematu dawkowania, ponieważ dla każdego z tych leków istnieje indywidualny schemat stosowania potwierdzony w specjalnych badaniach klinicznych. W związku z tym należy przestrzegać dodatkowych środków ostrożności oraz konkretnych instrukcji dotyczących stosowania każdego leku.

Ryzyko krwawienia

Najważniejsze jest przestrzeganie zalecanego trybu leczenia (schematu dawkowania i długości terapii). W przeciwnym razie może dojść do krwawień, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka (wiek, niewydolność nerek itp.).

W szczególności ciężkie krwawienia obserwowano:

• u pacjentów starszych, szczególnie z powodu pogorszenia funkcji nerek związanego z wiekiem;
• przy zaburzeniach funkcji nerek;
• u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg;
• gdy długość leczenia przekraczała zalecaną średnią długość (10 dni);
• gdy nie przestrzegano zalecanych parametrów terapeutycznych (w tym długość leczenia oraz korekta dawki leku w zależności od masy ciała);
• przy stosowaniu w połączeniu z lekami zwiększającymi ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wszyscy pacjenci w wieku starszym i/lub z zaburzeniami funkcji nerek oraz wszyscy pacjenci z leczeniem dłuższym niż 10 dni wymagają specjalnego monitorowania.

W celu wykrycia akumulacji w niektórych przypadkach można wykorzystać pomiar aktywności anty-Xa (patrz „Monitorowanie biologiczne”).

Ryzyko trombocytopenii wywołanej heparyną (HIT)

Ze względu na ryzyko wystąpienia trombocytopenii wywołanej heparyną (HIT), podczas całego cyklu leczenia lekiem należy regularnie kontrolować liczbę trombocytów.

Zgłaszano pojedyncze przypadki trombocytopenii, czasem ciężkiej, które mogą towarzyszyć zakrzepicy tętniczej lub żyłowej.

Prawdopodobieństwo takiego rozpoznania należy rozważyć w przypadku wystąpienia następujących czynników:

• trombocytopenia;
• każdy istotny spadek poziomu trombocytów (od 30 % do 50 % w porównaniu z poziomem wyjściowym) i/lub liczba trombocytów < 150 000/mm³ (lub 150 × 10⁹/l);
• wystąpienie zakrzepicy podczas leczenia (zapalenie żył, zakrzepica płucna, ostra niedokrwistość kończyn dolnych lub nawet zawał serca czy udar niedokrwienny);
• nasilanie się wcześniej istniejącej zakrzepicy w trakcie leczenia;
• rozsiane wewnątrznaczyniowe krzepnięcie krwi (DIC).

W takich przypadkach istnieje duże prawdopodobieństwo rozwoju HIT, dlatego należy natychmiast sprawdzić poziom trombocytów. Leczenie nadroparyną należy przerwać.

Stosowanie u dzieci

Ze względu na brak wystarczających danych stosowanie NCH u dzieci nie jest zalecane.

Funkcja nerek

Nadroparyna jest wydalana głównie przez nerki, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na nadroparynę u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek. U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek zwiększone jest ryzyko krwawienia, dlatego należy leczyć ich ostrożnie.

Decyzja o celowości zmniejszenia dawki u pacjentów z klirem kreatyniny (KK) w granicach 30–50 ml/min powinna opierać się na klinicznej ocenie indywidualnych czynników ryzyka krwawienia pacjenta w porównaniu z ryzykiem wystąpienia zakrzepicy.

Przed rozpoczęciem leczenia NCH należy ocenić funkcję nerek, szczególnie u pacjentów powyżej 75. roku życia, obliczając klirem kreatyniny (KK) według wzoru Cockcroft-Gaulta, wykorzystując aktualne dane dotyczące masy ciała pacjenta.

Dla mężczyzn: KK = (140 – wiek) × masę ciała / (0,814 × kreatynina osocza), gdzie wiek podaje się w latach, masę ciała w kilogramach, a kreatyninę osocza w µmol/l.

Wzór ten koryguje się dla kobiet, mnożąc wynik przez 0,85. Jeśli kreatynina jest wyrażona w mg/ml, otrzymaną wartość należy pomnożyć przez 8,8.

Przy ciężkim zaburzeniu funkcji nerek (KK < 30 ml/min) stosowanie NCH w celach terapeutycznych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Monitorowanie biologiczne

Kontrola poziomu trombocytów u pacjentów otrzymujących NCH i zagrożonych rozwojem HIT (lub HIT typu II)

W celu optymalnego wykrycia HIT monitorowanie należy przeprowadzać w następujący sposób:

• Podczas zabiegu chirurgicznego lub niedawnego urazu (w ciągu ostatnich 3 miesięcy): biorąc pod uwagę częstość występowania HIT > 0,1 % lub nawet > 1 % w chirurgii i traumatologii, wymagane jest systematyczne monitorowanie biologiczne wszystkich pacjentów niezależnie od tego, czy otrzymują lek w celu zapobiegania, czy leczenia. Obejmuje to kontrolę poziomu trombocytów:
• przed rozpoczęciem leczenia NCH lub nie później niż w ciągu pierwszych 24 godzin po rozpoczęciu leczenia;
• następnie dwa razy w tygodniu przez pierwszy miesiąc (okres maksymalnego ryzyka);
• następnie raz w tygodniu do zakończenia leczenia w przypadku przedłużonego leczenia.
• W przypadku braku niedawnego zabiegu chirurgicznego lub urazu (w ciągu ostatnich 3 miesięcy): systematyczne monitorowanie biologiczne jest wymagane zarówno w profilaktyce, jak i w leczeniu, zgodnie z tymi samymi wskazaniami, co w przypadku zabiegów operacyjnych i urazów (patrz wyżej), u pacjentów:
• z wywiadem stosowania heparyny niefrakcjonowanej lub NCH w ciągu ostatnich 6 miesięcy, biorąc pod uwagę częstość występowania HIT > 0,1 % lub nawet > 1 %;
• z istotnymi chorobami współistniejącymi, biorąc pod uwagę potencjalną ciężkość HIT u tych pacjentów.

W innych przypadkach, biorąc pod uwagę niższą częstość występowania HIT (< 0,1 %), częstotliwość kontroli poziomu trombocytów może zostać zmniejszona do:

• jednego pomiaru liczby trombocytów na początku leczenia lub nie później niż w ciągu pierwszych 24 godzin po rozpoczęciu leczenia;
• pomiaru liczby trombocytów w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów klinicznych wskazujących na HIT (każde nowe przypadki zakrzepicy tętniczej i/lub żyłowej, wszelkie bolesne zmiany skórne w miejscu wstrzyknięcia, wszelkie przypadki alergii lub reakcji anafilaktycznych podczas leczenia); należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia tych zdarzeń i konieczności skontaktowania się z lekarzem w razie potrzeby;
• należy podejrzewać HIT, jeśli liczba trombocytów < 150 000/mm³ (lub 150 × 10⁹/l) i/lub jeśli względny spadek liczby trombocytów wynosi około 50 % lub nawet 30 % w porównaniu z poziomem przed rozpoczęciem leczenia;
• nie jest wymagane zmniejszenie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (KK ≥ 50 ml/min).

Efekty HIT mają prawdopodobnie charakter immunologiczny; zgłaszane są głównie między 5. a 21. dniem leczenia w przypadku pierwszego stosowania heparyny (z maksymalną częstością około 10. dnia). Może jednak wystąpić znacznie wcześniej, jeśli w wywiadzie występuje wywołana heparyną trombocytopenia, a także zgłaszano pojedyncze przypadki po 21. dniu.

W razie potrzeby można rozważyć leczenie nadroparyną, jeśli w wywiadzie występuje trombocytopenia (z wyjątkiem HIT typu II) pojawiająca się podczas stosowania heparyny (niefrakcjonowanej lub niskocząsteczkowej). W takich przypadkach wymagane są staranne obserwacje kliniczne oraz ocena liczby trombocytów co najmniej raz dziennie. W przypadku wystąpienia trombocytopenii leczenie należy natychmiast przerwać.

W przypadku wystąpienia trombocytopenii podczas stosowania heparyny (standardowej lub niskocząsteczkowej) należy rozważyć zastąpienie heparyny lekami przeciwzakrzepowymi z innej klasy. Jeśli taki lek przeciwzakrzepowy nie jest dostępny, można rozważyć zastąpienie innym lekiem z grupy NCH, jeśli stosowanie heparyny jest konieczne. W takich przypadkach liczbę trombocytów należy kontrolować nie rzadziej niż raz dziennie i przerwać leczenie jak najszybciej, ponieważ opisano przypadki kontynuacji pierwotnej trombocytopenii po zmianie leku.

Dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie wywiadować pacjenta o wcześniejszych przypadkach.

Objawienie się HIT jest zawsze stanem nagłym i wymaga pomocy specjalistycznej.

Każdy istotny spadek liczby trombocytów (od 30 % do 50 % w porównaniu z wartością wyjściową) należy traktować jako zapowiedź, że ten wskaźnik może osiągnąć poziom krytyczny. Jeśli stwierdzono spadek liczby trombocytów, należy koniecznie podjąć następujące działania:

1. Natychmiast określić liczbę trombocytów.
2. Przerwać leczenie heparyną, jeśli spadek liczby trombocytów został potwierdzony i nadal postępuje zgodnie z wynikami badań, a nie ma innych oczywistych przyczyn.

Próbę krwi należy umieścić w probówce cytrynianowej w celu przeprowadzenia badań agregacji trombocytów in vitro oraz analiz immunologicznych. Jednak w takich sytuacjach nagłe działania, które należy podjąć, nie opierają się na wynikach badań agregacji trombocytów in vitro lub analiz immunologicznych, ponieważ takie badania są wykonywane tylko w specjalistycznych laboratoriach i wyniki można uzyskać w najlepszym przypadku dopiero po kilku godzinach. Takie badania należy jednak wykonać w celu pomocy w diagnozowaniu tego powikłania, ponieważ kontynuacja terapii heparyną wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy.

1. Przeprowadzić zapobieganie lub leczenie powikłań zakrzepowych związanych z HIT.

Jeśli kontynuacja leczenia przeciwzakrzepowego jest uznawana za konieczną, należy zastąpić heparynę lekiem przeciwzakrzepowym z innej klasy – danaparydą sodową lub lepirudyną – przepisaną w dawkach profilaktycznych lub terapeutycznych, odpowiednio.

W przypadku zastąpienia heparyny antagonistą witaminy K (AWK) należy przepisać AWK dopiero po normalizacji poziomu trombocytów, w przeciwnym razie istnieje ryzyko nasilenia się efektu zakrzepowego.

Zastąpienie heparyny AWK

• Należy wzmocnić monitorowanie kliniczne i biologiczne (czas protrombinowy wyrażony w INR) w celu kontroli działania AWK.
• Ze względu na istnienie okresu wyczekiwania przed rozwojem pełnego działania AWK należy kontynuować stosowanie heparyny w dawkach równoważnych tak długo, jak to konieczne do utrzymania INR, określonego na podstawie dwóch kolejnych analiz, w zakresie docelowym.

Analiza aktywności anty-Xa

Większość badań klinicznych potwierdzających skuteczność NCH była prowadzona z zastosowaniem dawek obliczonych na podstawie masy ciała pacjenta i bez specjalnego monitorowania laboratoryjnego, dlatego korzyść z monitorowania biologicznego jako metody kontroli oceny skuteczności NCH nie została ustalona. Jednak monitorowanie laboratoryjne oparte na oznaczeniu aktywności anty-Xa może być przydatne do kontroli ryzyka krwawienia w niektórych sytuacjach klinicznych, często związanych ze zwiększonym ryzykiem przedawkowania.

Te sytuacje występują głównie w przypadku wskazań do terapeutycznego stosowania NCH w wyniku podania leku w odpowiednich dawkach, a także w przypadku:

• zaburzeń funkcji nerek od łagodnych do umiarkowanych (klirem określony za pomocą wzoru Cockcroft-Gaulta wynosi około 30–60 ml/min): jak wiadomo, w przeciwieństwie do heparyny niefrakcjonowanej, NCH są wydalane głównie przez nerki, dlatego każde niedostateczne działanie nerek może prowadzić do względnego przedawkowania; jednocześnie stosowanie NCH w dawkach terapeutycznych jest przeciwwskazane w przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji nerek;
• masy ciała pacjenta różniącej się od normy (zmniejszona masa lub nawet kaheksja, otyłość);
• krwawienia o nieustalonej etiologii.

Z drugiej strony monitorowanie laboratoryjne nie jest zalecane przy stosowaniu dawek profilaktycznych, jeśli leczenie NCH odpowiada zalecanym parametrom terapeutycznym (szczególnie pod względem długości terapii), oraz podczas hemodializy.

W celu wykrycia możliwej akumulacji po ponownym podaniu należy pobrać próbki krwi w czasie maksymalnej aktywności leku (na podstawie dostępnych danych), czyli:

• około 4 godziny po 3. podaniu, jeśli lek jest podawany podskórnie dwa razy dziennie;
• około 4 godziny po 2. podaniu, jeśli lek jest podawany podskórnie raz dziennie.

Ponowną analizę aktywności anty-Xa w celu pomiaru poziomu heparyny we krwi (np. co 2–3 dni) należy rozważyć w każdym konkretnym przypadku w zależności od wyników poprzedniej analizy i rozważyć możliwe zmiany dawki NCH.

Każdy z NCH oraz każda schemat leczenia zapewniają różne poziomy aktywności anty-Xa.

Na przykład dla nadroparyny, zgodnie z dostępnymi danymi, średnie wartości (± odchylenie standardowe) aktywności obserwowane po 4 godzinach:

• przy dawce pojedynczej 83 J/mg przy podawaniu dwa razy dziennie – 1,01 ± 0,18 J,
• przy dawce pojedynczej 166 J/mg przy podawaniu raz dziennie – 1,34 ± 0,15 J.

Te średnie wartości uzyskano w badaniach klinicznych przy oznaczaniu aktywności anty-Xa metodą chromogeniczną (amidolityczną).

Aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT)

Niektóre NCH mogą powodować umiarkowane wydłużenie APTT. Ponieważ ten efekt nie ma udowodnionej klinicznej istotności, żadne monitorowanie leczenia oparte na tym badaniu nie jest skuteczne.

Przeprowadzanie znieczulenia podpajęczynówkowego/podtwardówkowego przy profilaktycznym stosowaniu NCH.

Tak samo jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, zgłaszano rzadkie przypadki krwotoków podpajęczynówkowych prowadzących do trwałego lub nieodwracalnego porażenia podczas stosowania NCH w czasie znieczulenia podpajęczynówkowego lub podtwardówkowego.

Ryzyko wystąpienia krwotoków podpajęczynówkowych lub podtwardówkowych jest wyraźnie większe przy zakładaniu kaniuli podtwardówkowej lub przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na hemostazę, np. NLPZ, leków przeciwzakrzepowych lub innych leków przeciwzakrzepowych. Ryzyko wzrasta również przy powtarzanych punkcjach lędźwiowych i przy urazie podczas przeprowadzania punkcji lędźwiowej.

Dlatego decyzję dotyczącą jednoczesnego przepisywania blokady neuroaksjalnej i terapii przeciwzakrzepowej należy podejmować po dokładnej ocenie indywidualnego stosunku korzyści do ryzyka w następujących przypadkach:

• u pacjentów, którzy już otrzymują leki przeciwzakrzepowe, należy dokładnie rozważyć korzyści z blokady neuroaksjalnej w porównaniu z ryzykiem;
• u pacjentów z planowanymi zabiegami niepilnymi z zastosowaniem blokady neuroaksjalnej należy dokładnie rozważyć korzyści z terapii przeciwzakrzepowej w porównaniu z ryzykiem.

Jeśli konieczne jest przedoperacyjne leczenie NCH (długi okres leżenia, uraz) i przeprowadzono dokładną ocenę korzyści z regionalnej znieczulenia podpajęczynówkowego lub podtwardówkowego lub punkcji lędźwiowej, należy przestrzegać przedziału czasowego między ostatnią iniekcją nadroparyny a wprowadzeniem lub usunięciem kaniuli lub igły stosowanej przy znieczuleniu podpajęczynówkowym lub podtwardówkowym, który powinien wynosić co najmniej 12 godzin dla dawek profilaktycznych i 24 godziny dla dawek terapeutycznych, biorąc pod uwagę charakterystykę leku i profil ryzyka pacjenta.

U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek można rozważyć dłuższe przedziały czasowe.

W prawie wszystkich przypadkach profilaktyczne leczenie NCH można rozpocząć 6–8 godzin po zakończeniu procedury lub usunięciu kaniuli pod ścisłym monitorowaniem neurologicznym.

Powtórne podanie nadroparyny należy odłożyć do zakończenia zabiegu chirurgicznego.

Należy często monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów niedowładu neurologicznego, takich jak ból pleców, zaburzenia czucia lub ruchomości (drętwienie lub osłabienie w nogach), zaburzenia funkcji jelit i/lub pęcherza moczowego. W przypadku stwierdzenia uszkodzenia neurologicznego konieczne jest natychmiastowe leczenie.

Personel medyczny powinien zostać przeszkolony w celu wykrywania takich objawów. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z tych objawów.

W przypadku podejrzenia krwotoku podpajęczynówkowego należy rozpocząć natychmiastową diagnostykę i leczenie, w tym dekompresję rdzenia kręgowego.

W przypadku wystąpienia istotnego lub oczywistego krwawienia podczas wprowadzania kaniuli przed rozpoczęciem lub wznowieniem terapii heparyną należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Należy zwrócić zwiększoną uwagę w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków wpływających na hemostazę (tj. NLPZ, kwas acetylosalicylowy).

Sytuacje towarzyszące pewnemu ryzyku

Należy wzmocnić monitorowanie leczenia w następujących przypadkach ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia:

• zaburzenia funkcji wątroby;
• ciężka nadciśnienie tętnicze;
• wrzody przewodu pokarmowego lub wszelkie inne zmiany organiczne skłonne do krwawienia w wywiadzie;
• choroby naczyniowe choroidei i siatkówki;
• okres po operacjach mózgu i rdzenia kręgowego, oczu;
• hiperkaliemia;
• należy rozważyć wszystkie „za” i „przeciw” przy przeprowadzaniu punkcji lędźwiowej, biorąc pod uwagę ryzyko krwawienia wewnątrzkręgowego. Jeśli to możliwe, punkcję lędźwiową należy odłożyć.

Hiperkaliemia

Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu i prowadzić do hiperkaliemii. Zjawisko to zaobserwowano przede wszystkim u pacjentów z podwyższonym poziomem potasu we krwi oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka (cukrzyca, przewlekła niewydolność nerek, wcześniej stwierdzony kwasobazowy rozkład metaboliczny lub leczenie lekami, które mogą podnosić poziom potasu, np. inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę i NLPZ).

Ryzyko hiperkaliemii wzrasta wraz z przedłużeniem długości leczenia, ale zazwyczaj ma charakter odwracalny. W przypadku przedłużonego leczenia należy kontrolować poziom potasu u pacjentów z czynnikami ryzyka.

Salicylany, NLPZ i inhibitory agregacji trombocytów

Do zapobiegania lub leczenia zakrzepicy żylnych i zapobiegania krzepnięciu krwi podczas hemodializy nie zaleca się jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego, innych salicylanów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych oraz inhibitorów agregacji trombocytów, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko krwawienia. Jeśli nie można uniknąć stosowania takiej kombinacji, należy przeprowadzać staranne monitorowanie kliniczne i kontrolę wskaźników laboratoryjnych. W badaniach klinicznych leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i zawału serca bez patologicznego zęba Q w EKG nadroparynę stosowano w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 325 mg/dzień.

Nekroza skóry

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia martwicy skóry. Poprzedzało ją pojawienie się plam purpurycznych lub zainfiltratowanych bolesnych zmian rumieniowych z objawami ogólnymi lub bez nich. W takich przypadkach leczenie należy natychmiast przerwać.

Alergia na lateks

Ochronny kaptur na igle w strzykawce wstępnie napełnionej zawiera gumę lateksową, która może powodować ciężkie reakcje alergiczne u osób wrażliwych na lateks.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego lub fetotoksycznego nadroparyny.

Zastosowanie profilaktyczne w pierwszym trymestrze ciąży oraz leczenie

Obecnie brakuje danych klinicznych umożliwiających ocenę możliwego działania teratogennego lub fetotoksycznego nadroparyny przy stosowaniu w dawkach profilaktycznych w pierwszym trymestrze ciąży, a także w dawkach terapeutycznych przez cały okres ciąży.

Dlatego jako środek ostrożności dawek profilaktycznych nadroparyny nie należy stosować w pierwszym trymestrze ciąży, a dawek terapeutycznych – przez cały okres ciąży.

Zastosowanie profilaktyczne w drugim i trzecim trymestrze ciąży

Obecnie w praktyce klinicznej przy stosowaniu nadroparyny u ograniczonej liczby ciężarnych pacjentek (drugi i trzeci trymestr) nie stwierdzono żadnych dowodów na specyficzne wady rozwojowe i efekty fetotoksyczne. Jednak wymagane są dalsze badania w celu oceny skutków działania leku w warunkach wymienionych powyżej.

Dlatego stosowanie nadroparyny w dawkach profilaktycznych w drugim i trzecim trymestrze ciąży nie powinno być rozważane, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyści terapeutyczne przewyższają możliwe ryzyko.

Jeśli planowane jest przeprowadzenie znieczulenia podtwardówkowego, należy tymczasowo wstrzymać, jeśli to możliwe, stosowanie profilaktyczne heparyny co najmniej 12 godzin przed znieczuleniem.

Karmienie piersią

Dane dotyczące wydzielania nadroparyny w mleko matki są ograniczone. Jednak wchłanianie nadroparyny w przewodzie pokarmowym u noworodka jest teoretycznie mało prawdopodobne, dlatego leczenie nadroparyną nie jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią.

Plodność

Nie ma badań klinicznych dotyczących wpływu nadroparyny na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Brak danych dotyczących wpływu nadroparyny na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Należy zwrócić szczególną uwagę na specyficzne zalecenia dawkowania dotyczące stosowania każdego indywidualnego leku z grupy niskocząsteczkowych heparyn, ponieważ do określania dawek tych leków stosuje się różne jednostki (jednostki lub miligramy), dlatego nadroparyna nie może być stosowana jako substytut innego niskocząsteczkowego heparyny w trakcie trwania leczenia.

Wymagana jest szczególna ostrożność i przestrzeganie konkretnych instrukcji dotyczących stosowania dla każdej postaci leku zawierającej nadroparynę.

Nadroparyna-Farmex nie jest przeznaczona do wstrzykiwania do mięśni.

Ze względu na ryzyko wystąpienia HIT, konieczna jest kontrola liczby trombocytów podczas leczenia nadroparyną.

Technika wstrzykiwania podskórnie.

Nie należy usuwać pęcherzyka powietrza ze strzykawki przed wstrzyknięciem.

Nadroparynę podaje się drogą podskórną, najlepiej, gdy pacjent znajduje się w pozycji leżącej. Lek wstrzykuje się w tkankę podskórną przedniej i tylnej ściany brzucha, naprzemiennie po stronie prawej i lewej.

Należy całkowicie wprowadzić igłę prostopadle, a nie pod innym kątem, do fałdu skóry zaciskanego między kciukiem a palcem wskazującym wykonującego. Fałd skóry należy utrzymywać przez cały czas wykonywania wstrzyknięcia.

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez patologicznego odcinka Q w EKG

Zaleca się stosowanie nadroparyny podskórnie 2 razy na dobę (co 12 godzin) w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (zalecana dawka – 75–325 mg doustnie po minimalnej początkowej dawce uderzeniowej 160 mg).

Początkową dawkę podaje się w formie wstrzyknięcia dożylnego bolusowego, kolejne dawki podaje się podskórnie. Dawkowanie ustala się na podstawie masy ciała pacjenta, według zależności 86 MI anty-Xa/kg.

Zalecana długość leczenia wynosi około 6 dni do osiągnięcia stabilizacji klinicznej pacjenta, dawkowanie ustala się na podstawie masy ciała pacjenta, jak wskazano w tabeli (patrz tabela 1).

Tabela 1

W przypadku potrzeby leczenia trombolitycznego, przy braku danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania nadroparyny i leków trombolitycznych, zaleca się przerwanie leczenia nadroparyną i leczenie pacjenta według standardowego schematu.

Osobne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (CLCr ≥ 50 ml/min).

Umiarkowane i ciężkie zaburzenia funkcji nerek wiążą się ze zwiększeniem ekspozycji na nadroparynę. U tych pacjentów zwiększone jest ryzyko wystąpienia zjawisk tromboembolicznych i krwawień.

Jeśli lekarz uzna za stosowne zmniejszenie dawki u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (CLCr ≥ 30 ml/min i < 50 ml/min), biorąc pod uwagę indywidualne czynniki ryzyka krwawień i powikłań tromboembolicznych, dawkę należy zmniejszyć o 25–33%.

Nadroparyna-Farmex jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby

Badania u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie były prowadzone.

Dzieci

Nadroparyna-Farmex nie jest zalecana w leczeniu dzieci ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku.

Przedawkowanie

Nadmierna dawka podana do podskórnej iniekcji może prowadzić do powikłań hemoragicznych. Należy określić liczbę płytek krwi oraz inne parametry krzepnięcia. Niewielkie krwawienia bardzo rzadko wymagają specyficznego leczenia; zazwyczaj wystarczy zmniejszenie dawki lub odroczenie kolejnej dawki nadroparyny.

W przypadku ciężkich krwawień czasem wskazane jest stosowanie protaminy siarczanowej, biorąc pod uwagę następujące fakty:

• protamina znacznie neutralizuje działanie przeciwkrzepne nadroparyny, jednak pewna aktywność anty-Xa pozostaje;
• skuteczność nadroparyny jest znacznie niższa niż zarejestrowana przy przedawkowaniu heparyny niefrakcjonowanej;
• przed podaniem protaminy siarczanowej należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka, biorąc pod uwagę jej działania niepożądane (w szczególności wstrząs anafilaktyczny).

W takim przypadku neutralizację przeprowadza się za pomocą powolnej dożylnej iniekcji protaminy (siarczanu lub hydrochloroprotaminy).

Wymagana dawka protaminy zależy od:

• podanej dawki heparyny (100 jednostek przeciwheparynowych protaminy neutralizuje aktywność 100 MI anty-Xa LMWH);
• czasu, który upłynął od iniekcji heparyny, co pozwala na zmniejszenie dawki antydota.

Jednakże całkowitego zneutralizowania aktywności anty-Xa nie można osiągnąć.

Dodatkowo, z uwagi na kinetykę wchłaniania LMWH, taka neutralizacja może mieć charakter przejściowy, dlatego należy podzielić obliczoną całkowitą dawkę protaminy na kilka iniekcji (od 2 do 4), które podaje się w ciągu 24 godzin.

Przyjęcie doustne, nawet w dużych dawkach, LMWH (żadne przypadki nie zostały zarejestrowane) teoretycznie nie prowadzi do ciężkich skutków, ponieważ wchłanianie środka na poziomie żołądka i jelit jest bardzo niskie.

Efekty uboczne.

Poniższe działania niepożądane sklasyfikowano według narządów i układów oraz częstości występowania. Stosowana jest następująca klasyfikacja częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1 000 i < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Krew i układ limfatyczny

Bardzo często: krwawienia w różnych lokalizacjach, występujące głównie w przypadku:

• współistniejących czynników ryzyka, takich jak organiczne uszkodzenia z tendencją do krwawienia, określone kombinacje leków (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), wiek starszy, zaburzenia funkcji nerek, niska masa ciała;
• niewłaściwego stosowania zalecanego trybu terapii, szczególnie w odniesieniu do długości leczenia i dawek obliczanych na podstawie masy ciała pacjenta (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Hematomy śródzarowowe mogą występować podczas stosowania małych cząsteczek heparyny (LMWH) w trakcie znieczulenia podpajęczynówkowego, analgezji lub znieczulenia zewnątrzoponowego.

Rzadko:

• trombocytopenia, występują dwa typy trombocytopenii:
• typ I – częściej spotykany, umiarkowane obniżenie poziomu trombocytów > 100000/mm³, rozwijające się wcześnie (do 5. dnia terapii), nie wymagające przerwania stosowania leku;
• rzadkie przypadki ciężkiej immunologicznej alergicznej trombocytopenii indukowanej heparyną (HIT) typu II, które czasem mogą być powikłane zakrzepicą żylną lub tętniczą; jej częstość nie została jeszcze ustalona (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• trombocytoza (bezobjawowe i odwracalne podwyższenie poziomu trombocytów).

Bardzo rzadko: hiperzacieńczenie, pojedyncze lub towarzyszące reakcjom skórnym, odwracalne po przerwaniu leczenia.

Układ odpornościowy

Bardzo rzadko: reakcje alergiczne natychmiastowego typu (w tym reakcje skórne, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli i nawet wstrząs anafilaktyczny), które w niektórych przypadkach mogą wymagać przerwania leczenia.

Układ nerwowy

Nieznane: ból głowy, migrenowe bóle głowy.

Metabolizm i zaburzenia trawienne

Bardzo rzadko: odwracalna hiperkaliemia związana z hamowaniem aldosteronu indukowanym przez heparynę, głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Układ wątrobowo-żółciowy

Często: wzrost poziomu transaminaz, zazwyczaj odwracalny.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe

Bardzo rzadko: zaburzenia erekcji.

Skóra i tkanka podskórna

Rzadko: wysypka, pokrzywka, rumień, świąd.

Bardzo rzadko: martwica skóry, głównie w miejscu wstrzyknięcia.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna

Nie można wykluczyć ryzyka osteoporozy, ponieważ występuje ona przy długotrwałym leczeniu heparyną nierygorystyczną.

Zaburzenia ogólne i zmiany w miejscu wstrzyknięcia

Bardzo często: siniaki w miejscu wstrzyknięcia.

Zaburzenia te nasilają się, jeśli nie przestrzega się odpowiedniej techniki wstrzykiwania lub stosuje się materiały do wstrzykiwań niewspółmierne z wymaganiami.

W niektórych przypadkach może pojawić się twarde guzki, które odzwierciedlają proces zapalny i nie oznaczają zbiornikowania heparyny. Guzki te zazwyczaj znikają po kilku dniach i nie wymagają przerwania leczenia.

Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym zapalenie, świąd, rumień).

Rzadziej zgłaszano również reakcje nadwrażliwości typu IV oraz reakcje nadwrażliwości opóźnionego typu, objawiające się w postaci kontaktowego zapalenia skóry.

Rzadko: zwapnienie w miejscu wstrzyknięcia.

Zwapnienie występuje częściej u pacjentów z zaburzonym poziomem wapnia i fosforanów, np. w przypadku przewlekłej niewydolności nerek.

Bardzo rzadko: martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia.

Takim reakcjom mogą towarzyszyć poprzedzające je purpura lub bolesne, zainfiltratowane plamy rumieniowe. Leczenie należy natychmiast przerwać.

Powiadomienia o podejrzeniach działań niepożądanych

Po rejestracji leku bardzo ważne jest zgłaszanie podejrzeń działań niepożądanych, które mogą być związane ze stosowaniem produktu. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku ryzyka do korzyści z zastosowania leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzenia działań niepożądanych za pomocą krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Nie zamrażać.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie mieszać z innymi lekami.

Opakowanie.

0,3 ml, 0,4 ml, 0,6 ml lub 0,8 ml leku w strzykawkach wstępnie napełnionych, po 2 strzykawki wstępnie napełnione w opakowaniu konturowym typu blister, po 5 opakowań konturowych typu blister w pudełku kartonowym; po 5 strzykawek wstępnie napełnionych w opakowaniu konturowym typu blister, po 2 opakowania konturowe typu blister w pudełku kartonowym; po 1 strzykawce wstępnie napełnionej w opakowaniu konturowym typu blister, po 1 opakowaniu konturowym typu blister w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

TOV „FARMEKS GRUP”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Boryspol, ul. Szewczenki 100.