Nadroparina-Farmex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NADROPARINA-FARMEX

Composizione:

Principio attivo: nadroparina calcica;

1 ml di soluzione contiene 9500 UI anti-Xa di nadroparina calcica;

1 siringa preriempita da 0,3 ml contiene 2850 UI anti-Xa di nadroparina calcica;

1 siringa preriempita da 0,4 ml contiene 3800 UI anti-Xa di nadroparina calcica;

1 siringa preriempita da 0,6 ml contiene 5700 UI anti-Xa di nadroparina calcica;

1 siringa preriempita da 0,8 ml contiene 7600 UI anti-Xa di nadroparina calcica;

Eccipienti: soluzione di idrossido di calcio e/o acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente o leggermente opalescente, incolore o lievemente giallastra.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antitrombotici. Gruppo degli eparini. Nadroparina. Codice ATC B01AB06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La nadroparina è un eparina a basso peso molecolare (EBPM) ottenuta per depolimerizzazione dell’eparina standard. È un glicozaminoglicano con un peso molecolare medio di 4300 Dalton. La nadroparina presenta un elevato grado di legame con l’antitrombina III plasmatica. Questa affinità determina un’accelerata inibizione del fattore Xa, che rappresenta il principale contributo all’elevata attività antitrombotica della nadroparina. Altri meccanismi dell’attività antitrombotica della nadroparina includono la stimolazione dell’inibitore della via del fattore tissutale, l’attivazione della fibrinolisi mediante il rilascio diretto dell’attivatore del plasminogeno tissutale dalle cellule endoteliali, e la modulazione dei parametri emoreologici (riduzione della viscosità ematica e aumento della fluidità delle membrane di piastrine e granulociti). La nadroparina presenta un elevato rapporto tra attività anti-Xa e anti-IIa o attività antitrombotica. Il rapporto tra questi due tipi di attività per la nadroparina è compreso tra 2,5 e 4. La nadroparina esercita un’azione antitrombotica immediata e prolungata. Rispetto all’eparina non frazionata, la nadroparina influenza in misura minore la funzione e l’aggregazione piastrinica e ha un effetto molto limitato sull’emostasi primaria. Alle dosi profilattiche, la nadroparina non esercita un effetto significativo sul tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Alle dosi terapeutiche, la nadroparina può prolungare l’aPTT fino a 1,4 volte rispetto al tempo di controllo. Questo prolungamento riflette l’attività antitrombinica residua della nadroparina.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche sono determinate misurando l’attività anti-Xa plasmatica.

Biodisponibilità

Dopo somministrazione sottocutanea, l’assorbimento è rapido e raggiunge quasi il 100%; il livello massimo di attività plasmatica si osserva tra la terza e la quarta ora dopo l’iniezione, se la nadroparina viene somministrata due volte al giorno. Se la nadroparina viene somministrata una volta al giorno, questo picco si verifica tra la quarta e la sesta ora dopo l’iniezione.

Metabolismo

Il metabolismo avviene principalmente nel fegato (desolfatazione, polimerizzazione).

Distribuzione

Dopo somministrazione sottocutanea, il periodo di emivita dell’attività anti-Xa degli eparini a basso peso molecolare è più lungo rispetto a quello degli eparini non frazionati. Questo periodo di emivita è di circa 3–4 ore. Per quanto riguarda l’attività anti-IIa, essa diminuisce nel plasma più rapidamente rispetto all’attività anti-Xa degli eparini a basso peso molecolare.

Eliminazione

L’eliminazione avviene principalmente per escrezione renale; il metabolismo è minimo.

Dopo somministrazione sottocutanea, il periodo di emivita è di circa 3,5 ore. Tuttavia, l’attività anti-Xa persiste per almeno 18 ore dopo l’iniezione di nadroparina alla dose di 1900 UI anti-Xa.

Gruppi a rischio

Pazienti anziani

Negli individui anziani la funzione renale è fisiologicamente ridotta, pertanto l’eliminazione del farmaco è rallentata. Ciò non influenza il dosaggio e lo schema di somministrazione nella terapia profilattica, purché la funzione renale di questi pazienti rimanga entro limiti accettabili, cioè con riduzione non significativa della funzione. Prima di iniziare il trattamento con EBPM nei pazienti di età superiore a 75 anni, è necessario valutare sistematicamente la funzione renale mediante la formula di Cockcroft-Gault (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Va considerata la possibilità di sviluppare insufficienza renale in questo gruppo di pazienti e la dose del farmaco va adeguatamente corretta.

Alterazioni della funzione renale

Negli studi sui parametri farmacocinetici della nadroparina somministrata per via endovenosa a pazienti con diversi gradi di insufficienza renale, è stata dimostrata una correlazione tra la clearance della nadroparina e la clearance della creatinina (CCr).

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (CCr 36–43 ml/min) l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) media e il periodo di emivita aumentavano rispettivamente del 52% e del 39% rispetto ai valori osservati in volontari sani. In questi pazienti, la clearance plasmatica media della nadroparina diminuiva fino al 63% del valore normale. È stata osservata una notevole variabilità individuale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (CCr 10–20 ml/min) l’AUC e il periodo di emivita aumentavano rispettivamente del 95% e del 112% rispetto ai valori nei soggetti sani. La clearance plasmatica nei pazienti con insufficienza renale grave diminuiva fino al 50% rispetto ai pazienti con normale funzione renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico acuto senza onda Q patologica all'ECG, in associazione con acido acetilsalicilico.

Controindicazioni.

La nadroparina è controindicata in caso di:

• ipersensibilità alla nadroparina calcica o a qualsiasi altro componente del medicinale, all'eparina o ad altri eparini a basso peso molecolare;
• anamnesi di grave trombocitopenia indotta dall'eparina (TIIE) di tipo II causata da eparina non frazionata o da eparini a basso peso molecolare, o qualsiasi altra trombocitopenia indotta dall'uso della nadroparina;
• episodi di emorragia o tendenza all'emorragia legati a disturbi dell'emostasi (la coagulazione intravasale disseminata può essere un'eccezione a questa regola, se non correlata al trattamento con eparina);
• lesioni organiche con rischio di emorragia (ad esempio ulcera peptica in fase attiva);
• ictus acuto di tipo emorragico;
• grave insufficienza renale (definita da clearance della creatinina < 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault) alle dosi terapeutiche per il trattamento della trombosi venosa profonda, delle manifestazioni tromboemboliche, dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza onda Q patologica, ad eccezione dell'uso in emodialisi;
• anestesia epidurale o spinale, quando gli EBM vengono utilizzati per il trattamento;
• retinopatia diabetica o emorragica;
• endocardite infettiva acuta (ad eccezione di alcune cardiopatie embologene);
• somministrazione a pazienti di età pediatrica (minore di 18 anni).

Il medicinale in dosi terapeutiche non è generalmente raccomandato nei seguenti casi:

• fasi acute di grave ictus ischemico esteso, con o senza alterazione della coscienza; se l'ictus acuto è di origine embolica, si deve attendere 72 ore prima di iniziare il trattamento; tuttavia, l'efficacia degli EBM in dosi terapeutiche non è attualmente dimostrata indipendentemente dalla causa, dall'estensione della lesione e dalla gravità clinica dell'ictus ischemico;
• l'uso della nadroparina non è generalmente raccomandato nei pazienti con lieve o moderata compromissione renale; tuttavia, se il suo utilizzo è considerato necessario in questi casi, si deve considerare:
  • se il medico ritiene opportuno ridurre la dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, tenendo conto dei fattori di rischio individuali per emorragia e complicanze tromboemboliche (clearance della creatinine ≥ 30 ml/min e < 50 ml/min), la dose deve essere ridotta del 25–33 %;
  • non è necessaria alcuna riduzione della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina ≥ 50 ml/min).

Inoltre, questo medicinale in dosi terapeutiche non è generalmente raccomandato per qualsiasi paziente, indipendentemente dall'età, in combinazione con i seguenti medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»):

• acido acetilsalicilico alle dosi utilizzate per analgesia, riduzione della febbre e trattamento dell'infiammazione;
• farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (per somministrazione sistemica);
• destano 40 (per somministrazione parenterale).

In dosi profilattiche, la nadroparina non è generalmente raccomandata nei seguenti casi:

• grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault); tuttavia, se il suo utilizzo è considerato necessario in tale situazione, e se, tenendo conto dei fattori di rischio individuali per emorragia o complicanze tromboemboliche, il medico ritiene adeguata una riduzione della dose, la dose deve essere ridotta del 25–33 % (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»);
• emorragia intracerebrale – nelle prime 24 ore.

Inoltre, questo medicinale in dosi profilattiche non è generalmente raccomandato per pazienti di età superiore a 65 anni in combinazione con i seguenti medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»):

• acido acetilsalicilico alle dosi utilizzate per analgesia, riduzione della febbre e trattamento dell'infiammazione;
• FANS (per somministrazione sistemica);
• destano 40 (per somministrazione parenterale).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Alcuni medicinali e classi di farmaci aumentano il rischio di sviluppare iperkaliemia: sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, FANS, eparine (a basso peso molecolare o non frazionate), ciclosporina e tacrolimus, trimetoprim.

Lo sviluppo di iperkaliemia può dipendere dalla presenza di fattori di rischio concomitanti.

Questo rischio aumenta con l'uso in combinazione con i medicinali sopra elencati.

Combinazioni non raccomandate

Uso di EBM in dosi terapeutiche in pazienti di età inferiore ai 65 anni e uso di EBM in qualsiasi dose in pazienti anziani (> 65 anni)

In caso di associazione con acido acetilsalicilico alle dosi utilizzate per analgesia, con altri salicilati, farmaci antiinfiammatori (FANS e glucocorticoidi per uso sistemico) e antiaggreganti (abciximab, acido acetilsalicilico in dosi antiaggreganti per indicazioni cardiologiche e neurologiche, beraprost, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidina, tirofiban), il rischio di emorragia è aumentato (inibizione della funzione piastrinica e lesione della mucosa gastrointestinale da salicilati e FANS).

In tal caso, si possono utilizzare analgesici e antipiretici privi di salicilati (ad esempio paracetamolo).

Negli studi clinici sul trattamento dell'angina instabile o dell'infarto miocardico senza onda Q patologica, la nadroparina è stata utilizzata in combinazione con aspirina in dosi fino a 325 mg al giorno. Se non è possibile evitare l'associazione con FANS, si raccomanda un attento monitoraggio clinico.

In caso di associazione con destano 40 (per via parenterale), il rischio di emorragia è aumentato (inibizione della funzione piastrinica da parte del destano 40).

Combinazioni che richiedono precauzioni d'uso

La nadroparina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti in trattamento con anticoagulanti orali, poiché tale combinazione determina un potenziamento dell'effetto anticoagulante.

Nel caso di sostituzione dell'eparina con un anticoagulante orale, è necessario intensificare il monitoraggio clinico e proseguire il trattamento con nadroparina fino alla stabilizzazione del RIN (Rapporto Internazionale Normalizzato) al valore obiettivo.

Combinazioni da considerare con cautela

L'uso contemporaneo di medicinali che agiscono sull'emostasi a diversi livelli aumenta il rischio di emorragia. Pertanto, indipendentemente dall'età del paziente, si deve considerare il rischio della combinazione di EBM in dosi profilattiche con anticoagulanti orali, agenti antiaggreganti (abciximab, FANS, acido acetilsalicilico in qualsiasi dose, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidina, tirofiban) e trombolitici, mediante monitoraggio clinico e, se possibile, biologico.

Nitroglicerina
L'infusione endovenosa di nitroglicerina può inibire l'effetto anticoagulante dell'eparina, effetto che non può essere escluso anche per la nadroparina.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Sebbene la concentrazione di diversi preparati contenenti EPG venga espressa in unità internazionali di attività anti-Xa, la loro efficacia non è limitata soltanto all'attività anti-Xa. Pertanto, è pericoloso sostituire un EPG con un altro EPG o con un altro tipo di polisaccaridi sintetici, utilizzando lo stesso schema posologico, poiché per ciascuno di questi medicinali esiste un regime di somministrazione verificato in studi clinici specifici. Di conseguenza, è necessario osservare ulteriori misure di sicurezza e istruzioni specifiche per l'uso di ciascun medicinale.

Rischio di emorragia

È estremamente importante seguire il regime terapeutico raccomandato (schema posologico e durata del trattamento). In caso contrario, possono verificarsi emorragie, specialmente nei pazienti con fattori di rischio (età avanzata, insufficienza renale, ecc.).

In particolare, sono stati osservati casi di emorragie gravi:

• nei pazienti anziani, soprattutto a causa del peggioramento della funzionalità renale legato all'età;
• in caso di alterazione della funzionalità renale;
• nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg;
• se la durata del trattamento supera la durata media raccomandata (10 giorni);
• se non sono stati rispettati i parametri terapeutici raccomandati (tra cui la durata del trattamento e l'aggiustamento della dose terapeutica in base al peso corporeo);
• quando viene utilizzato in combinazione con medicinali che aumentano il rischio di emorragia (vedi sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Tutti i pazienti anziani e/o con alterazione della funzionalità renale, nonché quelli sottoposti a trattamento per oltre 10 giorni, richiedono un monitoraggio specifico.

Per rilevare la cumulazione, in alcuni casi può essere utile misurare l'attività anti-Xa (vedi «Monitoraggio biologico»).

Rischio di trombocitopenia indotta dall'eparina (TIE)

Poiché esiste il rischio di sviluppare trombocitopenia indotta dall'eparina (TIE), durante tutto il trattamento con il medicinale è necessario controllare regolarmente il numero di piastrine.

Sono stati riportati casi isolati di trombocitopenia, talvolta grave, che può essere associata a trombosi arteriosa o venosa.

La probabilità di tale diagnosi deve essere considerata in presenza dei seguenti fattori:

• trombocitopenia;
• qualsiasi riduzione significativa del livello di piastrine (dal 30% al 50% rispetto al valore iniziale) e/o conteggio di piastrine < 150.000/mm³ (o 150 × 10⁹/l);
• insorgenza di trombosi durante il trattamento (flebite, embolia polmonare, ischemia acuta degli arti inferiori o addirittura infarto miocardico o ictus ischemico);
• peggioramento della trombosi preesistente durante il trattamento;
• coagulazione intravasale disseminata.

In tali casi, la probabilità di sviluppare TIE è elevata; pertanto, è necessario verificare immediatamente il livello di piastrine. Il trattamento con nadroparina deve essere interrotto.

Uso nei bambini

A causa della mancanza di dati sufficienti, l'uso di EPG nei bambini non è raccomandato.

Funzionalità renale

La nadroparina viene eliminata principalmente attraverso i reni, il che porta a un aumento dell'esposizione nei pazienti con alterazione della funzionalità renale. Nei pazienti con compromissione renale, il rischio di emorragia è aumentato; pertanto, il trattamento deve essere effettuato con cautela.

La decisione sulla riduzione della dose nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min deve basarsi sulla valutazione clinica individuale del medico riguardo ai fattori di rischio del paziente per emorragia rispetto al rischio di tromboembolia.

Prima di iniziare il trattamento con EPG, è necessario valutare la funzionalità renale, specialmente nei pazienti di età superiore a 75 anni, calcolando la clearance della creatinina (CCr) secondo la formula di Cockcroft-Gault, utilizzando i valori attuali del peso corporeo del paziente.

Per gli uomini: CCr = (140 – età) × peso corporeo / (0,814 × creatininemia), dove l'età è espressa in anni, il peso corporeo in kg e la creatininemia in µmol/l.

Per le donne, il risultato va moltiplicato per 0,85. Se la creatininemia è espressa in mg/ml, il valore ottenuto deve essere moltiplicato per 8,8.

L'uso di EPG per il trattamento è controindicato in caso di grave compromissione renale (CCr < 30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Monitoraggio biologico

Controllo del livello di piastrine nei pazienti trattati con EPG a rischio di sviluppare TIE (o TIE di tipo II)

Per un'ottimale rilevazione della TIE, il monitoraggio deve essere effettuato come segue:

• In caso di intervento chirurgico o trauma recente (negli ultimi 3 mesi): considerata la frequenza di TIE > 0,1% o addirittura > 1% in chirurgia e traumatologia, è necessario un monitoraggio biologico sistematico di tutti i pazienti, indipendentemente dal fatto che ricevano il medicinale per profilassi o trattamento. Tale monitoraggio comprende il controllo del livello di piastrine:
• prima dell'inizio del trattamento con EPG o non oltre le prime 24 ore dall'inizio del trattamento;
• successivamente due volte alla settimana per un mese (periodo di massimo rischio);
• poi una volta alla settimana fino al termine del trattamento, in caso di trattamento prolungato.
• In assenza di intervento chirurgico o trauma recente (negli ultimi 3 mesi): è necessario un monitoraggio biologico sistematico sia per la profilassi che per il trattamento, seguendo le stesse indicazioni previste per interventi chirurgici e traumi (vedi sopra), nei pazienti:
• con anamnesi di trattamento con eparina non frazionata o EPG negli ultimi 6 mesi, considerata la frequenza di TIE > 0,1% o addirittura > 1%;
• con gravi malattie concomitanti, considerata la potenziale gravità della TIE in questi pazienti.

Negli altri casi, considerata la frequenza inferiore di TIE (< 0,1%), la frequenza del controllo del livello di piastrine può essere ridotta a:

• un conteggio di piastrine all'inizio del trattamento o non oltre le prime 24 ore dall'inizio del trattamento;
• un conteggio di piastrine in caso di qualsiasi segno clinico che indichi TIE (qualsiasi nuovo episodio di tromboembolia arteriosa e/o venosa, qualsiasi lesione cutanea dolorosa nel sito di iniezione, qualsiasi reazione allergica o anafilattoide durante il trattamento); il paziente deve essere informato della possibilità di tali eventi e della necessità di contattare immediatamente il medico se necessario;
• sospettare TIE se il numero di piastrine è < 150.000/mm³ (o 150 × 10⁹/l) e/o se la riduzione relativa del numero di piastrine è circa il 50% o anche il 30% rispetto al valore precedente al trattamento;
• non è necessaria la riduzione della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (CCr ≥ 50 ml/min).

Gli effetti della TIE sono probabilmente di natura immunologica/allergica; vengono riportati prevalentemente tra il 5° e il 21° giorno di trattamento in caso di terapia con eparina per la prima volta (con frequenza massima intorno al 10° giorno). Tuttavia, può manifestarsi anche molto prima se esiste un'anamnesi di trombocitopenia legata all'eparina, e sono stati riportati casi isolati anche dopo il 21° giorno.

Se necessario, può essere preso in considerazione il trattamento con nadroparina in caso di anamnesi di trombocitopenia (esclusa TIE di tipo II) insorta durante il trattamento con eparina (non frazionata o a basso peso molecolare). In tali casi, è necessario un attento monitoraggio clinico e la valutazione del numero di piastrine almeno una volta al giorno. In caso di insorgenza di trombocitopenia, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

In caso di trombocitopenia durante il trattamento con eparina (standard o a basso peso molecolare), si deve considerare la sostituzione dell'eparina con un antitrombotico di altra classe. Se tale antitrombotico non è disponibile, si può prendere in considerazione la sostituzione con un altro farmaco del gruppo EPG, qualora l'uso di eparina sia necessario. In tali casi, il numero di piastrine deve essere controllato almeno una volta al giorno e il trattamento deve essere interrotto il prima possibile, poiché sono stati descritti casi di persistenza della trombocitopenia iniziale dopo la sostituzione del farmaco.

Per questo motivo, prima di iniziare il trattamento è necessario interrogare accuratamente il paziente su eventuali episodi precedenti.

La manifestazione di TIE è sempre una situazione di emergenza che richiede assistenza specializzata.

Ogni riduzione significativa del numero di piastrine (dal 30% al 50% rispetto al valore iniziale) deve essere considerata un presagio che tale parametro possa raggiungere livelli critici. Se viene riscontrata una riduzione del numero di piastrine, è obbligatorio adottare le seguenti misure:

1. Determinare immediatamente il numero di piastrine.
2. Interrompere il trattamento con eparina, se la riduzione del numero di piastrine è confermata e continua ad aggravarsi in base ai risultati degli esami e non ci sono altre cause evidenti.

Il campione di sangue deve essere raccolto in provetta citrata per eseguire test di aggregazione piastrinica in vitro e analisi immunologiche. Tuttavia, in tali situazioni, le misure di emergenza da adottare non si basano sui risultati di tali test, poiché questi esami vengono effettuati solo in laboratori specializzati e i risultati sono disponibili al più presto dopo alcune ore. Tuttavia, tali analisi devono essere effettuate per aiutare nella diagnosi di questa complicanza, poiché la prosecuzione del trattamento con eparina comporta un aumento del rischio di trombosi.

1. Prevenire o trattare le complicanze trombotiche della TIE.

Se si ritiene necessario proseguire il trattamento anticoagulante, l'eparina deve essere sostituita con un antitrombotico di altra classe – danaparoide sodico o lepirudina – somministrato in dosi profilattiche o terapeutiche, a seconda dei casi.

Nel caso di sostituzione dell'eparina con un antagonista della vitamina K (AVK), quest'ultimo deve essere somministrato solo dopo la normalizzazione del livello di piastrine, altrimenti esiste il rischio di aggravamento dell'effetto trombotico.

Sostituzione dell'eparina con AVK

• È necessario intensificare il monitoraggio clinico e biologico (tempo di protrombina espresso come INR) per controllare l'effetto dell'AVK.
• A causa del periodo latente prima dello sviluppo dell'effetto completo dell'AVK, l'uso dell'eparina deve essere proseguito in dosi equivalenti per il tempo necessario a mantenere l'INR, determinato da due analisi consecutive, nell'intervallo terapeutico.

Analisi dell'attività anti-Xa

La maggior parte degli studi clinici che hanno confermato l'efficacia degli EPG è stata condotta utilizzando dosi calcolate in base al peso corporeo del paziente e senza un particolare monitoraggio di laboratorio; pertanto, l'utilità del monitoraggio biologico come metodo di controllo per valutare l'efficacia degli EPG non è stata stabilita. Tuttavia, il monitoraggio di laboratorio basato sulla determinazione dell'attività anti-Xa può essere utile per controllare il rischio di emorragia in alcune situazioni cliniche, spesso associate a un rischio aumentato di sovradosaggio.

Tali situazioni si verificano prevalentemente in caso di indicazione al trattamento terapeutico con EPG in seguito alla somministrazione del farmaco in dosi appropriate, nonché in caso di:

• compromissione renale da lieve a moderata (clearance determinata con la formula di Cockcroft-Gault compresa tra circa 30 e 60 ml/min): a differenza dell'eparina non frazionata, gli EPG sono principalmente eliminati dai reni; pertanto, qualsiasi insufficienza renale può portare a un sovradosaggio relativo; tuttavia, in caso di grave compromissione renale, l'uso di EPG in dosi terapeutiche è controindicato;
• peso corporeo del paziente diverso dalla norma (peso ridotto o addirittura cachessia, obesità);
• emorragia di etiologia sconosciuta.

Al contrario, il monitoraggio di laboratorio non è raccomandato nell'uso di dosi profilattiche, se il trattamento con EPG rispetta i parametri terapeutici raccomandati (in particolare riguardo alla durata della terapia) e durante emodialisi.

Per rilevare una possibile cumulazione dopo somministrazioni ripetute, i campioni di sangue devono essere prelevati al picco di attività del farmaco (in base ai dati disponibili), ovvero:

• circa 4 ore dopo la terza somministrazione, se il farmaco viene somministrato sottocute due volte al giorno;
• circa 4 ore dopo la seconda somministrazione, se il farmaco viene somministrato sottocute una volta al giorno.

L'analisi ripetuta dell'attività anti-Xa per misurare il livello di eparina nel sangue (ad esempio ogni 2-3 giorni) deve essere considerata caso per caso in base al risultato dell'analisi precedente e alla possibile modifica della dose di EPG.

Ogni EPG e ogni regime terapeutico garantiscono livelli diversi di attività anti-Xa.

Ad esempio, per la nadroparina, in base ai dati disponibili, i valori medi (± deviazione standard) dell'attività osservata dopo 4 ore sono:

• dose singola di 83 UI/kg somministrata due volte al giorno – 1,01 ± 0,18 UI,
• dose singola di 166 UI/kg somministrata una volta al giorno – 1,34 ± 0,15 UI.

Questi valori medi sono stati ottenuti in studi clinici mediante determinazione dell'attività anti-Xa con metodo cromogeno (amilolitico).

Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT)

Alcuni EPG possono causare un lieve allungamento dell'aPTT. Poiché questo effetto non ha significatività clinica dimostrata, qualsiasi monitoraggio del trattamento basato su questo esame non è efficace.

Procedura di anestesia spinale/epidurale in caso di uso profilattico di EPG.

Come con altri anticoagulanti, sono stati riportati rari casi di ematomi spinali che hanno portato a paralisi permanente o irreversibile durante l'uso di EPG in concomitanza con anestesia spinale o epidurale.

Il rischio di ematomi spinali o epidurali appare chiaramente maggiore con l'inserimento di cateteri epidurali o con l'uso concomitante di altri farmaci che possono influenzare l'omeostasi ematica, ad esempio FANS, agenti antiaggreganti o altri anticoagulanti. Il rischio aumenta anche con punture lombari ripetute e con trauma durante la puntura lombare.

Pertanto, la decisione di associare blocco neuroassiale e terapia anticoagulante deve essere presa dopo un'attenta valutazione del rapporto individuale rischio/beneficio nei seguenti casi:

• nei pazienti già in trattamento con anticoagulanti, va attentamente valutato il beneficio del blocco neuroassiale rispetto al rischio;
• nei pazienti con interventi chirurgici non urgenti pianificati con blocco neuroassiale, va attentamente valutato il beneficio della terapia anticoagulante rispetto al rischio.

Se è necessario un trattamento preoperatorio con EPG (lungo riposo a letto, trauma) e dopo un'attenta valutazione del beneficio dell'anestesia regionale spinale o epidurale o della puntura lombare, deve essere rispettato un intervallo di tempo tra l'ultima iniezione di nadroparina e l'inserimento o la rimozione del catetere o dell'ago utilizzati per l'anestesia spinale o epidurale, pari a non meno di 12 ore per le dosi profilattiche e 24 ore per le dosi terapeutiche, considerate le caratteristiche del farmaco e il profilo di rischio del paziente.

Per i pazienti con alterazione della funzionalità renale, possono essere considerati intervalli più lunghi.

In quasi tutti i casi, il trattamento profilattico con EPG può essere iniziato 6-8 ore dopo la fine della procedura o la rimozione del catetere, con attento monitoraggio neurologico.

La ripetuta somministrazione di nadroparina deve essere rinviata fino al termine dell'intervento chirurgico.

È necessario monitorare frequentemente i pazienti per la comparsa di sintomi di deficit neurologico, come dolore alla schiena, alterazioni della sensibilità o della mobilità (formicolio o debolezza alle gambe), alterazioni della funzione intestinale e/o della vescica. In caso di deficit neurologico, è necessario un trattamento immediato.

Il personale medico deve essere adeguatamente formato per riconoscere tali sintomi. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di informare immediatamente il medico in caso di comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi.

In caso di sospetto ematoma spinale, è necessario iniziare immediatamente la diagnosi e il trattamento, compresa la decompressione del midollo spinale.

In caso di emorragia significativa o evidente durante l'inserimento del catetere, prima dell'inizio o del ripristino della terapia con eparina, deve essere effettuata un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

È necessario prestare particolare attenzione in caso di uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'omeostasi ematica (ad esempio FANS, aspirina).

Situazioni associate a un certo rischio

È necessario intensificare il monitoraggio durante il trattamento in questi casi a causa del rischio aumentato di emorragia:

• alterazione della funzionalità epatica;
• grave ipertensione arteriosa;
• ulcere del tratto gastrointestinale o qualsiasi altra lesione organica con tendenza all'emorragia in anamnesi;
• malattie vascolari corioretinali;
• periodo successivo a interventi chirurgici sul cervello e sul midollo spinale o sugli occhi;
• iperkaliemia;
• va attentamente valutato il rapporto rischio/beneficio prima di eseguire una puntura lombare, considerato il rischio di emorragia intraspinale. Se possibile, la puntura lombare deve essere rinviata.

Iperkaliemia

L'eparina può inibire la secrezione di aldosterone e causare iperkaliemia. Ciò è stato osservato soprattutto nei pazienti con livelli elevati di potassio nel sangue e nei pazienti con fattori di rischio (diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica precedentemente diagnosticata o trattamento con farmaci che possono aumentare il livello di potassio, ad esempio inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e FANS).

Il rischio di iperkaliemia aumenta con la durata del trattamento, ma di solito è reversibile. In caso di trattamento prolungato, il livello di potassio deve essere controllato nei pazienti con fattori di rischio.

Salicilati, FANS e inibitori dell'aggregazione piastrinica

Per la prevenzione o il trattamento delle complicanze tromboemboliche venose e per la prevenzione della coagulazione del sangue durante emodialisi, l'uso concomitante di acido acetilsalicilico, altri salicilati, farmaci antiinfiammatori non steroidei e inibitori dell'aggregazione piastrinica non è raccomandato, poiché possono aumentare il rischio di emorragia. Se non è possibile evitare tale combinazione, è necessario effettuare un attento monitoraggio clinico e laboratoristico. Negli studi clinici condotti nel trattamento della sindrome coronarica instabile e dell'infarto miocardico senza onda Q patologica all'ECG, la nadroparina è stata utilizzata in combinazione con acido acetilsalicilico in dosi di 325 mg/giorno.

Necrosi cutanea

Molto raramente sono stati riportati casi di necrosi cutanea. Questi sono stati preceduti da comparsa di porpora o lesioni eritematose infiltrate e dolorose, con o senza sintomi sistemici. In tali casi, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Allergia al lattice

Il tappo protettivo dell'ago della siringa preriempita contiene gomma al lattice, che può causare reazioni allergiche gravi in soggetti sensibili al lattice.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni o fetotossici della nadroparina.

Uso profilattico nel primo trimestre di gravidanza e trattamento

Attualmente, i dati clinici sono insufficienti per valutare un eventuale effetto teratogeno o fetotossico della nadroparina quando utilizzata in dosi profilattiche durante il primo trimestre di gravidanza, nonché in dosi terapeutiche durante tutta la gravidanza.

Pertanto, come misura precauzionale, le dosi profilattiche di nadroparina non devono essere utilizzate durante il primo trimestre di gravidanza, e le dosi terapeutiche durante l'intero periodo di gravidanza.

Uso profilattico nel secondo e terzo trimestre di gravidanza

Attualmente, nella pratica clinica, con l'uso di nadroparina in un numero limitato di pazienti gravide (secondo e terzo trimestre), non sono state osservate evidenze di malformazioni specifiche o effetti fetotossici. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per valutare le conseguenze dell'esposizione al farmaco nelle condizioni sopra indicate.

Pertanto, l'uso di nadroparina in dosi profilattiche nel secondo e terzo trimestre di gravidanza non deve essere considerato, tranne nei casi in cui il beneficio terapeutico superi il possibile rischio.

Se è prevista un'anestesia epidurale, l'uso profilattico di eparina deve essere temporaneamente sospeso, se possibile, almeno 12 ore prima dell'anestesia.

Allattamento

I dati sull'escrezione della nadroparina nel latte materno sono limitati. Tuttavia, l'assorbimento della nadroparina nel tratto gastrointestinale del neonato è teoricamente improbabile; pertanto, il trattamento con nadroparina non è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili studi clinici sull'effetto della nadroparina sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono disponibili dati sull'effetto della nadroparina sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari.

Mode di somministrazione e dosi

Occorre prestare particolare attenzione alle specifiche raccomandazioni posologiche per l'uso di ciascun singolo farmaco appartenente al gruppo degli eparini a basso peso molecolare, poiché per definire le dosi di questi farmaci vengono utilizzate unità di misura differenti (unità o milligrammi); pertanto, la nadroparina non può essere utilizzata come sostituto di un altro eparino a basso peso molecolare durante il corso del trattamento.

È necessaria particolare cautela e il rigoroso rispetto delle istruzioni specifiche per l'uso relative a ciascuna forma farmaceutica della nadroparina.

Nadroparina-Farmex non è indicato per la somministrazione intramuscolare.

Poiché esiste il rischio di sviluppare la TIG (trombocitopenia indotta dall'eparina), è necessario monitorare il numero di piastrine durante il trattamento con nadroparina.

Tecnica di somministrazione sottocutanea

Non rimuovere la bolla d'aria dalla siringa prima dell'iniezione.

La nadroparina deve essere somministrata per via sottocutanea, preferibilmente con il paziente in posizione supina. Il farmaco deve essere iniettato nel tessuto sottocutaneo delle pareti anterolaterali e posterolaterali dell'addome, alternando il lato destro e sinistro.

L'ago deve essere inserito completamente in modo perpendicolare, e non con un angolo diverso, nella piega della pelle sollevata tra il pollice e l'indice dell'esecutore. Tale piega cutanea deve essere mantenuta per tutta la durata dell'iniezione.

Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza onda Q patologica nell'ECG

Si raccomanda la somministrazione sottocutanea di nadroparina due volte al giorno (ogni 12 ore) in associazione con acido acetilsalicilico (dose raccomandata: 75–325 mg per via orale dopo una dose iniziale di carico minima di 160 mg).

La dose iniziale deve essere somministrata come iniezione endovenosa in bolo; le dosi successive devono essere somministrate per via sottocutanea. Il calcolo della dose si basa sul peso corporeo del paziente secondo la proporzione di 86 UI anti-Xa/kg.

La durata raccomandata del trattamento è di circa 6 giorni, fino alla stabilizzazione clinica del paziente. Il calcolo della dose si basa sul peso corporeo del paziente, come indicato nella tabella (vedere tabella 1).

Tabella 1

Peso corporeo (kg)	Volume del farmaco Nadroparina-Farmex per una singola iniezione
	Iniezione endovenosa bolus iniziale	Iniezioni sottocutanee (ogni 12 ore)
< 50 50–59 60–69 70–79 80–89 90–99 ≥ 100	0,4 ml 0,5 ml 0,6 ml 0,7 ml 0,8 ml 0,9 ml 1,0 ml	0,4 ml 0,5 ml 0,6 ml 0,7 ml 0,8 ml 0,9 ml 1,0 ml

In caso di necessità di trattamento trombolitico, in assenza di dati clinici sull'uso concomitante di nadroparina e trombolitici, si raccomanda di interrompere il trattamento con nadroparina e di trattare il paziente secondo la consueta strategia terapeutica.

Gruppi specifici di pazienti

Alterazioni della funzionalità renale

Non è necessario ridurre la dose nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 50 ml/min).

Le compromissioni moderate e gravi della funzionalità renale sono associate a un aumento dell'esposizione alla nadroparina. In questi pazienti il rischio di tromboembolia e di emorragia è aumentato.

Se il medico ritiene opportuno ridurre la dose nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min e < 50 ml/min), tenendo conto dei fattori di rischio individuali per emorragia e complicanze tromboemboliche, la dose deve essere ridotta del 25–33%.

La nadroparina è controindicata nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale.

Alterazioni della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi su pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Popolazione pediatrica

Nadroparina-Farmex non è raccomandata per il trattamento dei bambini, poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso del medicinale sono insufficienti.

Sovradosaggio

Un sovradosaggio accidentale con somministrazione sottocutanea di alte dosi di Eparina a Basso Peso Molecolare (EBPM) può causare complicanze emorragiche. È necessario determinare il numero di piastrine e altri parametri della coagulazione. Le emorragie lievi raramente richiedono un trattamento specifico; in genere è sufficiente ridurre o sospendere temporaneamente la somministrazione della dose successiva di nadroparina.

In caso di emorragie gravi, talvolta è indicato l'uso di protamina solfato, tenendo presente che:

• la protamina neutralizza in larga misura l'effetto anticoagulante della nadroparina, ma una certa attività anti-Xa permane;
• l'efficacia della protamina è significativamente inferiore rispetto a quella osservata in caso di sovradosaggio con eparina non frazionata;
• prima di prescrivere la protamina solfato, va attentamente valutato il rapporto rischio/beneficio, considerando gli effetti indesiderati del farmaco (in particolare lo shock anafilattico).

In tal caso, la neutralizzazione va effettuata mediante lenta somministrazione endovenosa di protamina (solfato o cloridrato).

La dose di protamina necessaria dipende da:

• la dose di eparina somministrata (100 unità antiepariniche di protamina neutralizzano l'attività di 100 UI anti-Xa di EBPM);
• il tempo trascorso dall'iniezione di eparina, in base al quale la dose dell'antidoto può essere ridotta.

Tuttavia, non è possibile neutralizzare completamente l'attività anti-Xa.

Inoltre, a causa della cinetica di assorbimento dell'EBPM, tale neutralizzazione può essere transitoria; pertanto la dose totale calcolata di protamina deve essere suddivisa in più iniezioni (da 2 a 4), da somministrare entro 24 ore.

L'ingestione orale, anche in dosi elevate, di EBPM (casi non registrati) non comporta teoricamente conseguenze gravi, poiché l'assorbimento a livello gastrico e intestinale è molto basso.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per apparato e sistema e per frequenza di comparsa. Viene applicata la seguente classificazione della frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 e < 1/100), raro (≥ 1/10 000 e < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Sangue e sistema linfatico

Molto comune: emorragie di varia localizzazione, che si verificano principalmente in presenza di:

• fattori di rischio concomitanti, come lesioni organiche con tendenza all'emorragia, determinate associazioni di farmaci (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), età avanzata, alterazione della funzionalità renale, basso peso corporeo;
• mancata osservanza del regime terapeutico raccomandato, in particolare per quanto riguarda la durata del trattamento e le dosi calcolate in base al peso corporeo del paziente (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Ematomi intraspinali possono verificarsi durante l’uso di EPG in corso di anestesia spinale, analgesia o anestesia epidurale.

Raro:

• trombocitopenia; esistono due tipi di trombocitopenia:
• tipo I, più frequente: riduzione moderata del numero di piastrine > 100000/mm³, che si sviluppa precocemente (entro il 5° giorno di terapia) e non richiede l’interruzione del medicinale;
• casi rari di grave trombocitopenia da eparina di tipo immunoallergico (TEI) di tipo II, talvolta complicata da trombosi venosa o arteriosa; la frequenza di tale evento non è ancora stata stabilita (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
• trombocitosi (aumento asintomatico e reversibile del numero di piastrine).

Molto raro: ipereosinofilia, isolata o associata a reazioni cutanee, reversibile all’interruzione del trattamento.

Sistema immunitario

Molto raro: reazioni allergiche di tipo immediato (inclusi reazioni cutanee, angioedema, broncospasmo e persino shock anafilattico), che in alcuni casi possono richiedere l’interruzione del trattamento.

Sistema nervoso

Non noto: cefalea, emicrania.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: iperkaliemia reversibile, associata all’inibizione dell’aldosterone indotta dall’eparina, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sistema epatobiliare

Comune: aumento dei livelli delle transaminasi, generalmente reversibile.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie

Molto raro: priapismo.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Raro: eruzioni cutanee, orticaria, eritema, prurito.

Molto raro: necrosi cutanea, principalmente nel sito di iniezione.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Non può essere escluso il rischio di osteoporosi, poiché questa si verifica con trattamenti prolungati con eparina non frazionata.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Molto comune: ematoma nel sito di iniezione.

Tali disturbi possono essere aggravati da una tecnica di iniezione inadeguata o dall’uso di materiali per iniezioni non conformi.

In alcuni casi può comparire la formazione di noduli duri, che riflettono un processo infiammatorio e non indicano una raccolta di eparina. Questi noduli di solito scompaiono nel giro di alcuni giorni e non richiedono l’interruzione del trattamento.

Comune: reazioni nel sito di iniezione (inclusi infiammazione, prurito, eritema).

Più raramente sono state segnalate anche reazioni di ipersensibilità di tipo IV e reazioni di ipersensibilità ritardata, manifestatesi come eczema da contatto.

Raro: calcinosi nel sito di iniezione.

La calcinosi si verifica più frequentemente in pazienti con alterato rapporto calcio-fosfato, ad esempio in caso di insufficienza renale cronica.

Molto raro: necrosi cutanea nel sito di iniezione.

A tali reazioni possono precedere porpora o placche eritematose infiltrate e dolorose. Il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Dopo la registrazione del medicinale, è estremamente importante segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta, che potrebbe essere correlata all’uso del prodotto. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non mescolare con altri medicinali.

Confezione.

0,3 ml, 0,4 ml, 0,6 ml oppure 0,8 ml di medicinale in siringhe preriempite; 2 siringhe preriempite in una confezione blister o alveolata, 5 confezioni blister o alveolate in una confezione di cartone; 5 siringhe preriempite in una confezione blister o alveolata, 2 confezioni blister o alveolate in una confezione di cartone; 1 siringa preriempita in una confezione blister o alveolata, 1 confezione blister o alveolata in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «FARMEKS GRUP».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 08301, regione di Kiev, città di Boryspil’, via Shevchenko, 100.