Nadroparina-Farmex

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NADROPARIIN-FARMEK (NADROPARIN-PHARMEX)

Composición:

Principio activo: nadroparina cálcica;

1 ml de solución contiene 9500 UI anti-Xa de nadroparina cálcica;

1 jeringa precargada de 0,3 ml contiene 2850 UI anti-Xa de nadroparina cálcica;

1 jeringa precargada de 0,4 ml contiene 3800 UI anti-Xa de nadroparina cálcica;

1 jeringa precargada de 0,6 ml contiene 5700 UI anti-Xa de nadroparina cálcica;

1 jeringa precargada de 0,8 ml contiene 7600 UI anti-Xa de nadroparina cálcica;

Excipientes: solución de hidróxido de calcio y/o ácido clorhídrico diluido, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente o ligeramente opalescente, incolora o ligeramente amarillenta.

Grupo farmacoterapéutico.

Agentes antitrombóticos. Grupo de heparinas. Nadroparina. Código ATC B01AB06.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La nadroparina es una heparina de bajo peso molecular (HBPM) desarrollada mediante la despolimerización de heparina estándar. Es un glicosaminoglicano con una masa molecular media de 4300 daltons. La nadroparina presenta un alto grado de unión con la proteína plasmática antitrombina III. Esta afinidad determina una inhibición acelerada del factor Xa, que constituye la principal contribución a la elevada actividad antitrombótica de la nadroparina. Otros mecanismos de la actividad antitrombótica de la nadroparina incluyen la estimulación del inhibidor de la vía del factor tisular, la activación de la fibrinólisis mediante la liberación directa del activador del plasminógeno tisular desde las células endoteliales, y la modificación de los parámetros hemorreológicos (disminución de la viscosidad sanguínea y aumento de la fluidez de las membranas de plaquetas y granulocitos). La nadroparina presenta un alto nivel de relación entre la actividad anti-Xa y la anti-IIa o actividad antitrombótica. La relación entre estos tipos de actividad para la nadroparina es de 2,5−4. Produce un efecto antitrombótico inmediato y prolongado. En comparación con la heparina no fraccionada, la nadroparina afecta en menor grado la función y agregación plaquetaria y tiene muy poca influencia sobre la hemostasia primaria. En dosis profilácticas, la nadroparina no ejerce un efecto significativo sobre el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). En dosis terapéuticas, la nadroparina puede prolongar el TTPa hasta 1,4 veces en comparación con el tiempo de control. Esta prolongación refleja la actividad antitrombínica residual de la nadroparina.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas se determinan midiendo la actividad anti-Xa en el plasma sanguíneo.

Biodisponibilidad

Tras la administración subcutánea se produce una absorción rápida, que alcanza casi el 100 %. El nivel máximo de actividad en plasma se observa entre la tercera y la cuarta hora tras la administración, cuando la nadroparina se administra dos veces al día. Si la nadroparina se administra una vez al día, este pico se observa entre la cuarta y la sexta hora tras la inyección.

Metabolismo

El metabolismo tiene lugar principalmente en el hígado (desulfatación, polimerización).

Distribución

Tras la administración subcutánea, el período de semivida de la actividad anti-Xa de las heparinas de bajo peso molecular es más largo que el de las heparinas no fraccionadas. Este período de semivida es de aproximadamente 3–4 horas. En cuanto a la actividad anti-IIa, esta disminuye en plasma más rápidamente que la actividad anti-Xa de las heparinas de bajo peso molecular.

Eliminación

Se elimina principalmente por excreción renal, con un metabolismo insignificante.

Tras la administración subcutánea, el período de semivida es de aproximadamente 3,5 horas. Sin embargo, la actividad anti-Xa persiste al menos 18 horas tras la inyección de nadroparina en una dosis de 1900 UI anti-Xa.

Grupos de riesgo

Pacientes de edad avanzada

En personas de edad avanzada, la función renal está fisiológicamente disminuida, por lo que la eliminación del fármaco se ralentiza. Esto no afecta a la dosificación ni al régimen de administración en terapia profiláctica si la función renal de estos pacientes permanece dentro de límites aceptables, es decir, si la disminución es leve. Antes de iniciar el tratamiento con HBPM en pacientes mayores de 75 años, debe evaluarse sistemáticamente la función renal mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (véase la sección «Instrucciones de uso»). Debe considerarse la posibilidad de desarrollar insuficiencia renal en este grupo de pacientes y ajustar la dosis del fármaco en consecuencia.

Alteraciones de la función renal

En estudios sobre los parámetros farmacocinéticos de la nadroparina tras su administración intravenosa en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal, se demostró una correlación entre el aclaramiento de la nadroparina y el aclaramiento de creatinina (ACr).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr 36–43 ml/min), el área media bajo la curva concentración-tiempo (AUC) y el período de semivida aumentaron un 52 % y un 39 %, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. En estos pacientes, el aclaramiento plasmático medio de nadroparina disminuyó hasta el 63 % del valor normal. Se observó una amplia variabilidad individual.

En pacientes con insuficiencia renal grave (ACr 10–20 ml/min), la AUC y el período de semivida aumentaron un 95 % y un 112 %, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia renal grave disminuyó hasta el 50 % en comparación con pacientes con función renal normal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la angina inestable y del infarto agudo de miocardio sin onda Q patológica en el ECG, en combinación con ácido acetilsalicílico.

Contraindicaciones.

La nadroparina está contraindicada en caso de:

• hipersensibilidad a la nadroparina cálcica o a cualquiera de los demás componentes del medicamento, o a la heparina, o a otros heparinas de bajo peso molecular;
• antecedentes de trombocitopenia grave inducida por heparina (TIH) tipo II provocada por heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular, o cualquier otra trombocitopenia relacionada con la administración de nadroparina;
• episodios de hemorragia o predisposición a la hemorragia asociados con trastornos de la hemostasia (la coagulación intravascular diseminada puede ser una excepción a esta regla, si no está relacionada con el tratamiento con heparina);
• lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia (por ejemplo, úlcera péptica en fase activa);
• accidente cerebrovascular agudo de tipo hemorrágico;
• alteración grave de la función renal (definida por un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault) en dosis terapéuticas para el tratamiento del trombosis venosa profunda, fenómenos tromboembólicos, angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q patológica, excepto su uso durante hemodiálisis;
• anestesia epidural o raquídea, cuando se administra HBM para tratamiento;
• retinopatía diabética o hemorrágica;
• endocarditis infecciosa aguda (excepto ciertas cardiopatías embolígenas específicas);
• uso en pacientes menores de edad (menores de 18 años).

En general, este medicamento no se recomienda en dosis terapéuticas en los siguientes casos:

• fases agudas de accidente cerebrovascular isquémico extenso, con o sin alteración de la conciencia; si el accidente cerebrovascular agudo es de origen embólico, se debe esperar 72 horas antes de administrar el medicamento; sin embargo, la eficacia de las HBM en dosis terapéuticas no ha sido establecida independientemente de la causa, extensión de la lesión o gravedad clínica del accidente cerebrovascular isquémico;
• el uso de nadroparina no se recomienda generalmente en pacientes con alteración leve o moderada de la función renal; sin embargo, si su uso se considera necesario en estos casos, se debe considerar:
  • si el médico considera adecuado reducir la dosis en pacientes con alteración de la función renal de leve a moderada, teniendo en cuenta factores de riesgo individuales de hemorragia y complicaciones tromboembólicas (aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min y < 50 ml/min), la dosis debe reducirse en un 25–33 %;
  • no es necesaria la reducción de la dosis en pacientes con alteración leve de la función renal (aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min).

Asimismo, este medicamento en dosis terapéuticas no se recomienda generalmente en ningún paciente, independientemente de la edad, en combinación con los siguientes medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»):

• ácido acetilsalicílico en dosis utilizadas para analgesia, reducción de la fiebre y tratamiento antiinflamatorio;
• antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (por vía sistémica);
• dextrano 40 (por vía parenteral).

En dosis profilácticas, la nadroparina no se recomienda generalmente en los siguientes casos:

• alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault); sin embargo, si su uso se considera necesario en esta situación, y si, teniendo en cuenta factores de riesgo individuales de hemorragia o complicaciones tromboembólicas, el médico considera adecuada una reducción de dosis, esta debe reducirse en un 25–33 % (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»);
• hemorragia intracraneal – durante las primeras 24 horas.

Asimismo, este medicamento en dosis profilácticas no se recomienda generalmente en pacientes mayores de 65 años en combinación con los siguientes medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»):

• ácido acetilsalicílico en dosis utilizadas para analgesia, reducción de la fiebre y tratamiento antiinflamatorio;
• AINE (por vía sistémica);
• dextrano 40 (por vía parenteral).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Algunos medicamentos y clases de fármacos aumentan el riesgo de hiperkalemia: sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes de los receptores de angiotensina II, AINE, heparinas (de bajo peso molecular o no fraccionadas), ciclosporina y tacrolimus, trimetoprim.

El desarrollo de hiperkalemia puede depender de la presencia de factores de riesgo concomitantes.

Este riesgo aumenta con la administración conjunta de los medicamentos mencionados anteriormente.

Combinaciones no recomendadas

Uso de HBM en dosis terapéuticas en pacientes menores de 65 años y uso de HBM en cualquier dosis en pacientes de edad avanzada (> 65 años)

Cuando se combina con ácido acetilsalicílico en dosis analgésicas, con otros salicilatos, antiinflamatorios (AINE y glucocorticoides sistémicos) y antiagregantes (abciximab, ácido acetilsalicílico en dosis antiagregantes indicadas por razones cardiológicas o neurológicas, beraprost, clopidogrel, eptifibatida, iloprost, ticlopidina, tirofiban), existe un mayor riesgo de hemorragia (por supresión de la función plaquetaria y lesión de la mucosa gastrointestinal por salicilatos y AINE).

En tal caso, se pueden utilizar analgésicos y antipiréticos que no contengan salicilatos (por ejemplo, paracetamol).

En estudios clínicos sobre el tratamiento de la angina inestable o del infarto de miocardio sin onda Q patológica, se ha utilizado nadroparina en combinación con aspirina en dosis de hasta 325 mg/día. Si no es posible evitar la combinación con AINE, se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso.

Cuando se combina con dextrano 40 (por vía parenteral), existe un mayor riesgo de hemorragia (por supresión de la función plaquetaria por el dextrano 40).

Combinaciones que requieren precauciones durante su uso

Debe administrarse nadroparina con precaución en pacientes que reciben anticoagulantes orales, ya que esta combinación potencia el efecto anticoagulante.

Cuando se sustituye la heparina por un anticoagulante oral, se debe intensificar el monitoreo clínico y continuar el tratamiento con nadroparina hasta que la INR (relación normalizada internacional) alcance un valor objetivo estable.

Combinaciones que deben considerarse con precaución

La administración concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia en diferentes niveles aumenta el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, independientemente de la edad del paciente, debe considerarse el riesgo de combinar HBM en dosis profilácticas con anticoagulantes orales, agentes antiagregantes (abciximab, AINE, ácido acetilsalicílico en cualquier dosis, clopidogrel, eptifibatida, iloprost, ticlopidina, tirofiban) y trombolíticos, mediante monitoreo clínico y, si es posible, biológico.

Nitroglicerina
La administración intravenosa de nitroglicerina puede inhibir el efecto anticoagulante de la heparina, lo cual no puede descartarse en el caso de la nadroparina.

Características de uso.

Aunque la concentración de diferentes preparados que contienen heparina de bajo peso molecular (HBPM) se expresa en unidades internacionales de anti-Xa, su eficacia no se limita únicamente a la actividad anti-Xa. Por ello, es peligroso sustituir una HBPM por otra HBPM o por otro tipo de polisacáridos sintéticos, utilizando el mismo régimen posológico, ya que cada uno de estos medicamentos tiene un esquema de administración validado mediante estudios clínicos específicos. Por consiguiente, deben observarse medidas adicionales de seguridad e instrucciones específicas para el uso de cada medicamento.

Riesgo de hemorragia

Es extremadamente importante seguir el régimen terapéutico recomendado (esquema posológico y duración del tratamiento). De lo contrario, pueden presentarse hemorragias, especialmente en pacientes con factores de riesgo (edad avanzada, insuficiencia renal, etc.).

En particular, se han observado casos de hemorragias graves:

• en pacientes de edad avanzada, especialmente debido al deterioro de la función renal asociado con la edad;
• en caso de alteración de la función renal;
• en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg;
• cuando la duración del tratamiento excede la duración media recomendada (10 días);
• cuando no se han seguido los parámetros terapéuticos recomendados (incluyendo duración del tratamiento y ajuste de la dosis terapéutica según el peso corporal);
• cuando se utiliza en combinación con medicamentos que aumentan el riesgo de hemorragia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Todos los pacientes de edad avanzada y/o con alteración de la función renal, así como aquellos con una duración de tratamiento superior a 10 días, requieren un monitoreo especial.

Para detectar la acumulación, en algunos casos puede utilizarse la medición de la actividad anti-Xa (ver «Monitorización biológica»).

Riesgo de trombocitopenia inducida por heparina

Dado que existe riesgo de aparición de trombocitopenia inducida por heparina (TIH), durante todo el curso del tratamiento con el medicamento se debe controlar regularmente el recuento de plaquetas.

Se han notificado casos aislados de trombocitopenia, a veces graves, que pueden acompañarse de trombosis arterial o venosa.

Debe considerarse la posibilidad de este diagnóstico en presencia de los siguientes factores:

• trombocitopenia;
• cualquier disminución significativa del nivel de plaquetas (del 30 % al 50 % respecto al nivel inicial) y/o recuento de plaquetas < 150 000/mm³ (o 150 × 10⁹/l);
• aparición de trombosis durante el tratamiento (flebitis, embolia pulmonar, isquemia aguda de extremidades inferiores o incluso infarto de miocardio o accidente cerebrovascular isquémico);
• empeoramiento de un trombosis preexistente durante el tratamiento;
• coagulación intravascular diseminada.

En tales casos existe una alta probabilidad de desarrollo de TIH, por lo que debe verificarse inmediatamente el nivel de plaquetas. El tratamiento con nadroparina debe suspenderse.

Uso en niños

Debido a la insuficiencia de datos, el uso de HBPM en niños no se recomienda.

Función renal

La nadroparina se elimina principalmente por vía renal, lo que provoca un aumento de la exposición a nadroparina en pacientes con alteración de la función renal. En pacientes con alteración de la función renal, el riesgo de hemorragia es mayor, por lo que deben tratarse con precaución.

La decisión sobre la conveniencia de reducir la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min debe basarse en la evaluación clínica por parte del médico de los factores de riesgo individuales del paciente respecto al riesgo de hemorragia frente al riesgo de tromboembolismo.

Antes de iniciar el tratamiento con HBPM, debe evaluarse la función renal, especialmente en pacientes mayores de 75 años, calculando el aclaramiento de creatinina (ACr) mediante la fórmula de Cockcroft-Gault, utilizando los valores actuales del peso corporal del paciente.

Para hombres: ACr = (140 – edad) × peso corporal / (0,814 × creatinina sérica), donde la edad se expresa en años, el peso corporal en kilogramos y la creatinina sérica en µmol/l.

Esta fórmula se corrige para mujeres multiplicando el resultado por 0,85. Si la creatinina se expresa en mg/ml, el valor obtenido debe multiplicarse por 8,8.

La administración de HBPM está contraindicada en caso de insuficiencia renal grave (ACr < 30 ml/min) (ver sección «Contraindicaciones»).

Monitorización biológica

Control del nivel de plaquetas en pacientes que reciben HBPM y que tienen riesgo de desarrollar TIH (o TIH tipo II)

Para detectar óptimamente la TIH, el monitoreo debe realizarse de la siguiente manera:

• En intervenciones quirúrgicas o trauma reciente (en los últimos 3 meses): considerando la frecuencia de TIH > 0,1 % o incluso > 1 % en cirugía y traumatología, se requiere un monitoreo biológico sistemático de todos los pacientes, independientemente de que reciban el medicamento para profilaxis o tratamiento. Incluye el control del nivel de plaquetas:
• antes de iniciar el tratamiento con HBPM o no más tarde de las primeras 24 horas tras el inicio del tratamiento;
• luego dos veces por semana durante un mes (período de máximo riesgo);
• luego una vez por semana hasta finalizar el tratamiento en caso de tratamiento prolongado.
• En ausencia de intervención quirúrgica reciente o trauma (en los últimos 3 meses): el monitoreo biológico sistemático es necesario tanto para profilaxis como para tratamiento, siguiendo las mismas instrucciones que para intervenciones quirúrgicas y trauma (ver arriba), en pacientes:
• con antecedentes de uso de heparina no fraccionada o HBPM en los últimos 6 meses, considerando la frecuencia de TIH > 0,1 % o incluso > 1 %;
• con enfermedades concomitantes graves, considerando la posible gravedad de la TIH en estos pacientes.

En otros casos, considerando la frecuencia más baja de TIH (< 0,1 %), la frecuencia de control del recuento de plaquetas puede reducirse a:

• un recuento de plaquetas al inicio del tratamiento o no más tarde de las primeras 24 horas tras el inicio del tratamiento;
• un recuento de plaquetas ante cualquier signo clínico que sugiera TIH (cualquier nuevo caso de tromboembolismo arterial y/o venoso, cualquier lesión cutánea dolorosa en el sitio de inyección, cualquier caso de alergia o reacción anafilactoide durante el tratamiento); debe informarse al paciente sobre la posibilidad de estos eventos y sobre la necesidad de consultar a su médico si fuera necesario;
• debe sospecharse TIH si el recuento de plaquetas es < 150 000/mm³ (o 150 × 10⁹/l) y/o si la disminución relativa del recuento de plaquetas es aproximadamente del 50 % o incluso del 30 % respecto al recuento previo al inicio del tratamiento;
• no se requiere reducción de dosis en pacientes con alteración leve de la función renal (ACr igual o superior a 50 ml/min).

Los efectos de la TIH probablemente tienen una naturaleza inmunoalérgica, se notifican principalmente entre el día 5 y el 21 del tratamiento en caso de terapia con heparina por primera vez (con frecuencia máxima alrededor del día 10). Sin embargo, puede ocurrir mucho antes si existe antecedente de trombocitopenia relacionada con heparina, y también se han notificado casos aislados después del día 21.

Si es necesario, puede considerarse el tratamiento con nadroparina si existe antecedente de trombocitopenia (excepto TIH tipo II) inducida por heparina (no fraccionada o de bajo peso molecular). En tales casos, se requiere una observación clínica cuidadosa y evaluación del recuento de plaquetas al menos una vez al día. Si aparece trombocitopenia, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Ante la aparición de trombocitopenia durante el uso de heparina (tanto estándar como de bajo peso molecular), debe considerarse el reemplazo de la heparina por agentes antitrombóticos de otra clase. Si no está disponible tal agente antitrombótico, puede considerarse el reemplazo por otro medicamento del grupo HBPM, si el uso de heparina es necesario. En tales casos, el recuento de plaquetas debe verificarse no menos de una vez al día y el tratamiento debe suspenderse lo antes posible, ya que se han descrito casos de persistencia de la trombocitopenia inicial tras el cambio de medicamento.

Por ello, antes de iniciar el tratamiento, debe interrogarse cuidadosamente al paciente sobre cualquier caso previo.

La manifestación de TIH siempre es una emergencia y requiere asistencia especializada.

Cualquier disminución significativa del recuento de plaquetas (del 30 % al 50 % respecto al valor inicial) debe considerarse un presagio de que este parámetro puede alcanzar un nivel crítico. Si se detecta disminución del recuento de plaquetas, deben tomarse inmediatamente las siguientes medidas:

1. Determinar inmediatamente el recuento de plaquetas.
2. Suspender el tratamiento con heparina, si se confirma la disminución del recuento de plaquetas y continúa progresando según los resultados del estudio, y no existen otras causas evidentes.

La muestra de sangre debe colocarse en un tubo con citrato para realizar estudios de agregación plaquetaria in vitro y análisis inmunológicos. Sin embargo, en tales situaciones, las medidas de emergencia que deben tomarse no dependen de los resultados de los estudios de agregación plaquetaria in vitro o análisis inmunológicos, ya que tales análisis solo se realizan rutinariamente en laboratorios especializados y los resultados pueden obtenerse, en el mejor de los casos, solo tras varias horas. No obstante, tales análisis deben realizarse para ayudar en el diagnóstico de esta complicación, ya que continuar la terapia con heparina conlleva un mayor riesgo de trombosis.

1. Realizar profilaxis o tratamiento de las complicaciones trombóticas de la TIH.

Si se considera necesario continuar el tratamiento anticoagulante, debe reemplazarse la heparina por un agente antitrombótico de otra clase – danaparoína sódica o lepirudina – prescrito en dosis profilácticas o terapéuticas según corresponda.

En caso de reemplazo de la heparina por un antagonista de la vitamina K (AVK), este último debe administrarse solo tras la normalización del nivel de plaquetas, ya que de lo contrario existe riesgo de agravamiento del efecto trombótico.

Reemplazo de la heparina por AVK

• Debe intensificarse el monitoreo clínico y biológico (tiempo de protrombina, expresado como RNI) para controlar el efecto del AVK.
• Debido al período latente antes del desarrollo del efecto completo del AVK, debe continuarse la administración de heparina en dosis equivalentes tanto tiempo como sea necesario para mantener el RNI, determinado mediante dos análisis consecutivos, dentro del rango objetivo.

Análisis de actividad anti-Xa

La mayoría de los estudios clínicos que confirmaron la eficacia de la HBPM se realizaron utilizando dosis calculadas según el peso corporal del paciente y sin monitoreo de laboratorio especial, por lo que la utilidad del monitoreo biológico como método de control para evaluar la eficacia de la HBPM no está establecida. Sin embargo, el monitoreo de laboratorio basado en la determinación de la actividad anti-Xa puede ser útil para controlar el riesgo de hemorragia en ciertas situaciones clínicas, a menudo relacionadas con un mayor riesgo de sobredosificación.

Estas situaciones ocurren principalmente cuando existen indicaciones para el uso terapéutico de HBPM debido a la administración del medicamento en dosis adecuadas, así como en caso de:

• alteración de la función renal de leve a moderada (aclaramiento determinado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault, aproximadamente entre 30 y 60 ml/min): a diferencia de la heparina no fraccionada, se sabe que la HBPM se elimina principalmente por vía renal, por lo que cualquier insuficiencia renal puede provocar una sobredosificación relativa; al mismo tiempo, el uso de HBPM en dosis terapéuticas está contraindicado en caso de insuficiencia renal grave;
• peso corporal del paciente diferente al normal (bajo peso o incluso caquexia, obesidad);
• hemorragia de etiología desconocida.

Por el contrario, no se recomienda el monitoreo de laboratorio durante la administración de dosis profilácticas, si el tratamiento con HBPM cumple con los parámetros terapéuticos recomendados (especialmente respecto a la duración de la terapia), ni durante la hemodiálisis.

Para detectar posible acumulación tras la administración repetida, deben tomarse muestras de sangre durante la actividad máxima del medicamento (según los datos disponibles), es decir:

• aproximadamente 4 horas después de la tercera administración, si el medicamento se administra subcutáneamente dos veces al día;
• aproximadamente 4 horas después de la segunda administración, si el medicamento se administra subcutáneamente una vez al día.

El análisis repetido de la actividad anti-Xa para medir el nivel de heparina en sangre (por ejemplo, cada 2–3 días) debe considerarse en cada caso particular según los resultados del análisis previo y debe evaluarse la posibilidad de cambios en la dosis de HBPM.

Cada HBPM y cada esquema de tratamiento proporcionan diferentes niveles de actividad anti-Xa.

Por ejemplo, para la nadroparina, según los datos disponibles, los valores medios (± desviación estándar) de actividad observados a las 4 horas:

• con una dosis única de 83 UI/kg administrada dos veces al día – 1,01 ± 0,18 UI,
• con una dosis única de 166 UI/kg administrada una vez al día – 1,34 ± 0,15 UI.

Estos valores medios se obtuvieron en estudios clínicos mediante la determinación de la actividad anti-Xa mediante método cromogénico (amidolítico).

Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa)

Algunas HBPM pueden provocar un alargamiento moderado del TTPa. Dado que este efecto no tiene significancia clínica demostrada, cualquier monitoreo del tratamiento basado en este análisis no es eficaz.

Realización de anestesia espinal/epidural durante la profilaxis con HBPM.

Al igual que con otros anticoagulantes, se han notificado casos raros de hematomas espinales que provocaron parálisis prolongada o irreversible durante el uso de HBPM en el contexto de anestesia espinal o epidural.

El riesgo de aparición de hematomas espinales o epidurales es claramente mayor con la colocación de catéteres epidurales o con la administración simultánea de otros medicamentos que pueden afectar la hemostasia, por ejemplo AINE, antiagregantes o otros anticoagulantes. El riesgo también aumenta con punciones lumbares repetidas y con traumatismo durante la realización de la punción lumbar.

Por lo tanto, la decisión sobre la administración simultánea de bloqueo neuroaxial y terapia anticoagulante debe tomarse tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo individual en los siguientes casos:

• en pacientes que ya reciben anticoagulantes, debe considerarse cuidadosamente el beneficio del bloqueo neuroaxial frente al riesgo;
• en pacientes con cirugías programadas no urgentes que requieran bloqueo neuroaxial, debe considerarse cuidadosamente el beneficio de la terapia anticoagulante frente al riesgo.

Si es necesario un tratamiento preoperatorio con HBPM (reposo prolongado en cama, trauma) y se ha realizado una evaluación cuidadosa del beneficio de la anestesia regional espinal o epidural o de la punción lumbar, debe respetarse un intervalo de tiempo entre la última inyección de nadroparina y la inserción o retirada del catéter o aguja utilizados en anestesia espinal o epidural, de al menos 12 horas para dosis profilácticas y 24 horas para dosis terapéuticas, considerando las características del medicamento y el perfil de riesgo del paciente.

Para pacientes con alteración de la función renal, pueden considerarse intervalos más largos.

En casi todos los casos, el tratamiento profiláctico con HBPM puede iniciarse 6–8 horas después de finalizar el procedimiento o retirar el catéter, bajo estricto monitoreo neurológico.

La reinserción de nadroparina debe posponerse hasta finalizar la intervención quirúrgica.

Debe realizarse un monitoreo frecuente del estado del paciente para detectar síntomas de déficit neurológico, tales como dolor de espalda, alteraciones sensoriales o motrices (entumecimiento o debilidad en las piernas), alteraciones de la función intestinal y/o de la vejiga urinaria. En caso de detectarse lesión neurológica, se requiere tratamiento inmediato.

El equipo médico debe estar capacitado para detectar tales síntomas. Debe advertirse a los pacientes sobre la necesidad de informar inmediatamente a su médico si presentan alguno de estos síntomas.

En caso de sospecha de hematoma espinal, debe iniciarse diagnóstico y tratamiento inmediatos, incluyendo la descompresión de la médula espinal.

En caso de hemorragia significativa u obvia durante la inserción del catéter antes de iniciar o reanudar la terapia con heparina, debe realizarse una evaluación cuidadosa del beneficio/riesgo.

Debe prestarse especial atención en caso de administración concomitante de otros medicamentos que afecten la hemostasia (es decir, AINE, aspirina).

Situaciones que conllevan cierto riesgo

Debe intensificarse el monitoreo durante el tratamiento en los siguientes casos debido al mayor riesgo de hemorragia:

• alteración de la función hepática;
• hipertensión arterial grave;
• úlceras del tracto gastrointestinal o cualquier otra lesión orgánica con tendencia a hemorragia en anamnesis;
• enfermedades vasculares coriorretinianas;
• período posterior a cirugías en cerebro y médula espinal, o en ojos;
• hipercalcemia;
• debe considerarse cuidadosamente el balance entre riesgos y beneficios antes de realizar una punción lumbar, considerando el riesgo de hemorragia intrarraquídea. Si es posible, debe posponerse la punción lumbar.

Hipercalcemia

La heparina puede inhibir la secreción de aldosterona y provocar hipercalcemia. Esto se ha observado principalmente en pacientes con niveles elevados de calcio en sangre y en pacientes con factores de riesgo (diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica previamente diagnosticada o tratamiento con medicamentos que pueden aumentar el nivel de calcio, como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y AINE).

El riesgo de hipercalcemia aumenta con la duración prolongada del tratamiento, aunque generalmente es reversible. En caso de tratamiento prolongado, debe controlarse el nivel de calcio en pacientes con factores de riesgo.

Salicilatos, AINE e inhibidores de la agregación plaquetaria

Para la prevención o tratamiento de complicaciones tromboembólicas venosas y para la prevención de la coagulación sanguínea durante la hemodiálisis, no se recomienda el uso concomitante de ácido acetilsalicílico, otros salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores de la agregación plaquetaria, ya que pueden aumentar el riesgo de hemorragia. Si no puede evitarse el uso de esta combinación, debe realizarse un seguimiento clínico cuidadoso y control de parámetros de laboratorio. En estudios clínicos sobre el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q patológica en el ECG, se utilizó nadroparina en combinación con ácido acetilsalicílico en dosis de 325 mg/día.

Necrosis de la piel

Muy raramente se han notificado casos de necrosis de la piel. Previamente, se observó púrpura o eritemas infiltrados dolorosos, con o sin síntomas generales. En tales casos, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Alergia al látex

La tapa protectora de la aguja de la jeringa precargada contiene caucho de látex, que puede provocar reacciones alérgicas graves en personas sensibles al látex.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Estudios en animales no mostraron efecto teratogénico o fetotóxico de la nadroparina.

Uso profiláctico en el primer trimestre del embarazo y tratamiento

Actualmente, los datos clínicos son insuficientes para evaluar el posible efecto teratogénico o fetotóxico de la nadroparina cuando se utiliza en dosis profilácticas durante el primer trimestre del embarazo, así como en dosis terapéuticas durante todo el embarazo.

Por lo tanto, como medida preventiva, no deben administrarse dosis profilácticas de nadroparina durante el primer trimestre del embarazo, ni dosis terapéuticas durante todo el embarazo.

Uso profiláctico en el segundo y tercer trimestre del embarazo

Actualmente, en la práctica clínica, con el uso limitado de nadroparina en un número reducido de pacientes embarazadas (segundo y tercer trimestres), no se han detectado evidencias de malformaciones específicas ni efectos fetotóxicos. Sin embargo, se requieren estudios adicionales para evaluar las consecuencias del impacto del medicamento bajo las condiciones mencionadas anteriormente.

Por lo tanto, el uso de nadroparina en dosis profilácticas durante el segundo y tercer trimestre del embarazo no debe considerarse, excepto en casos donde el beneficio terapéutico supere el riesgo posible.

Si se planea realizar anestesia epidural, debe suspenderse temporalmente, si es posible, el uso profiláctico de heparina al menos 12 horas antes de la anestesia.

Lactancia

Los datos sobre la excreción de nadroparina en la leche materna son limitados. Sin embargo, la absorción de nadroparina en el tracto gastrointestinal del recién nacido es teóricamente improbable, por lo que el tratamiento con nadroparina no está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad

No existen estudios clínicos sobre el efecto de la nadroparina sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No existen datos sobre el efecto de la nadroparina sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Debe prestarse especial atención a las recomendaciones específicas de dosificación para el uso de cada medicamento individual del grupo de heparinas de bajo peso molecular, ya que se utilizan diferentes unidades de medida (unidades o miligramos) para definir las dosis de estos medicamentos; por lo tanto, la nadroparina no debe utilizarse como sustituto de otra heparina de bajo peso molecular durante un curso de tratamiento.

Se requiere especial precaución y estricto cumplimiento de las instrucciones específicas para cada forma farmacéutica de nadroparina.

La nadroparina-Farmex no está indicada para administración intramuscular.

Debido al riesgo de desarrollar trombocitopenia inducida por heparina (HIT), es necesario controlar el recuento de plaquetas durante el tratamiento con nadroparina.

Técnica de administración subcutánea.

No debe eliminarse la burbuja de aire de la jeringa antes de la inyección.

La nadroparina se administra mediante inyección subcutánea, preferiblemente con el paciente en posición supina. El medicamento se inyecta en el tejido subcutáneo de las paredes anterolateral y posterolateral del abdomen, alternando entre el lado derecho e izquierdo.

Se debe introducir completamente la aguja perpendicularmente, y no en otro ángulo, en el pliegue de la piel, que debe estar firmemente sujeto entre el pulgar y el índice del aplicador. El pliegue de la piel debe mantenerse durante toda la inyección.

Tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin onda Q patológica en el ECG

Se recomienda administrar nadroparina por vía subcutánea dos veces al día (cada 12 horas) en combinación con aspirina (la dosis recomendada es de 75-325 mg por vía oral tras una dosis inicial mínima de carga de 160 mg).

La dosis inicial debe administrarse como inyección intravenosa en bolo; las dosis siguientes se administrarán por vía subcutánea. El cálculo de la dosis se basa en el peso corporal del paciente, con una dosificación de 86 UI anti-Xa/kg.

La duración recomendada del tratamiento es de aproximadamente 6 días hasta la estabilización clínica del paciente. El cálculo de la dosis se basa en el peso corporal del paciente, según se indica en la tabla (véase la tabla 1).

Tabla 1

En caso de que sea necesario realizar un tratamiento trombolítico, en ausencia de datos clínicos sobre la administración concomitante de nadroparina y trombolíticos, se recomienda interrumpir el tratamiento con nadroparina y tratar al paciente según el esquema habitual.

Grupos especiales de pacientes

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal leve (CLcr ≥ 50 ml/min).

La alteración moderada y grave de la función renal se asocia con un aumento de la exposición a la nadroparina. En estos pacientes existe un mayor riesgo de tromboembolismo y hemorragia.

Si el médico considera conveniente reducir la dosis en pacientes con disfunción renal moderada (CLcr ≥ 30 ml/min y < 50 ml/min), teniendo en cuenta los factores de riesgo individuales de hemorragia y complicaciones tromboembólicas, la dos游戏副本

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas que se indican a continuación se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. Se aplica la siguiente clasificación por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 y < 1/100), raras (≥ 1/10 000 y < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Sangre y sistema linfático

Muy frecuentes: hemorragias en distintas localizaciones, que ocurren principalmente en presencia de:

• factores de riesgo concomitantes, tales como alteraciones orgánicas con tendencia a sangrado, ciertas combinaciones de medicamentos (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), edad avanzada, disfunción renal o bajo peso corporal;
• incumplimiento del régimen terapéutico recomendado, especialmente en cuanto a la duración del tratamiento y las dosis calculadas según el peso corporal del paciente (ver sección «Instrucciones de uso»).

Pueden presentarse hematomas intrarraquídeos durante la administración de heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en el contexto de anestesia espinal, analgesia o anestesia epidural.

Raras:

• trombocitopenia; existen dos tipos de trombocitopenia:
• tipo I, más frecuente: disminución moderada del recuento de plaquetas > 100 000/mm³, que se desarrolla precozmente (antes del día 5 de tratamiento) y que no requiere suspensión del medicamento;
• casos raros de trombocitopenia inmunoalérgica grave inducida por heparina (TIH) tipo II, que en ocasiones se complica con trombosis venosa o arterial; su frecuencia aún no ha sido establecida (ver sección «Instrucciones de uso»);
• trombocitosis (aumento asintomático y reversible del recuento de plaquetas).

Muy raras: hipereosinofilia, aislada o acompañada de reacciones cutáneas, reversible al interrumpir el tratamiento.

Sistema inmunitario

Muy raras: reacciones alérgicas de tipo inmediato (incluyendo reacciones cutáneas, angioedema, broncoespasmo e incluso shock anafiláctico), que en algunos casos pueden requerir la interrupción del tratamiento.

Sistema nervioso

Frecuencia desconocida: cefalea, migraña.

Trastornos del metabolismo y nutrición

Muy raras: hiperkalemia reversible, asociada con la supresión inducida por heparina de la aldosterona, principalmente en pacientes con factores de riesgo (ver sección «Instrucciones de uso»).

Sistema hepatobiliar

Frecuentes: aumento de los niveles de transaminasas, generalmente reversible.

Sistema reproductor y glándulas mamarias

Muy raras: priapismo.

Piel y tejido subcutáneo

Raras: erupción cutánea, urticaria, eritema, prurito.

Muy raras: necrosis de la piel, principalmente en el lugar de inyección.

Sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo

No puede descartarse el riesgo de osteoporosis, ya que este trastorno se presenta con el tratamiento prolongado con heparinas no fraccionadas.

Alteraciones generales y en el lugar de administración

Muy frecuentes: hematoma en el lugar de inyección.

Estos trastornos pueden intensificarse si no se sigue adecuadamente la técnica de inyección o si se utilizan materiales de inyección inadecuados.

En algunos casos puede aparecer nódulos duros, que reflejan un proceso inflamatorio y no indican acumulación local de heparina. Estos nódulos suelen desaparecer en varios días y no requieren suspensión del tratamiento.

Frecuentes: reacciones en el lugar de inyección (incluyendo inflamación, prurito, eritema).

Con menor frecuencia se han notificado reacciones de hipersensibilidad tipo IV y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado, que se manifestaron como eccema de contacto.

Raras: calcinosis en el lugar de inyección.

La calcinosis aparece con mayor frecuencia en pacientes con alteraciones en la relación calcio-fósforo, por ejemplo, en caso de insuficiencia renal crónica.

Muy raras: necrosis de la piel en el lugar de inyección.

A estas reacciones pueden precederles púrpura o placas eritematosas infiltradas y dolorosas. El tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Tras la autorización del medicamento, es muy importante notificar cualquier reacción adversa sospechosa que pueda estar relacionada con su uso. Esto permite realizar un seguimiento continuo de la relación riesgo/beneficio del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el embalaje original a una temperatura no superior a 25 °C.

No congelar.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

No mezclar con otros medicamentos.

Envase.

0,3 ml, 0,4 ml, 0,6 ml o 0,8 ml del medicamento en jeringas precargadas, 2 jeringas precargadas por envase blíster o envase con celdas formadas, 5 envases blíster o envases con celdas formadas por caja de cartón; 5 jeringas precargadas por envase blíster o envase con celdas formadas, 2 envases blíster o envases con celdas formadas por caja de cartón; 1 jeringa precargada por envase blíster o envase con celdas formadas, 1 envase blíster o envase con celdas formadas por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.L. «FARMEKS GRUP».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Borísphen, calle Shevchenko, 100.