Набота

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Набота (Nabota®)

Состав:

действующее вещество: Clostridium botulinum toxin type A;

1 флакон содержит ботулинического токсина типа А 100 единиц;

вспомогательные вещества: человеческий альбумин, натрия хлорид.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Миорелаксанты с периферическим механизмом действия. Ботулинический токсин. Код АТХ М03А Х01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Ботулинический токсин типа А блокирует периферическое высвобождение ацетилхолина в пресинаптических холинергических нервных окончаниях путем расщепления SNAP-25 — неотъемлемой части компонента слияния и высвобождения ацетилхолина везикулами, расположенными в нервных окончаниях.

После инъекции происходит первичное быстрое связывание токсина с поверхностными рецепторами определённых клеток. Затем токсин транспортируется через плазматическую мембрану посредством опосредованного рецепторами эндоцитоза. После этого токсин высвобождается в цитозоль, что сопровождается постепенным угнетением высвобождения ацетилхолина. Клинические признаки проявляются в течение 2–3 дней, максимальный эффект наблюдается через 4 недели после инъекций.

Восстановление после внутримышечной инъекции происходит в течение 12 недель, поскольку нервные окончания отрастают и восстанавливают связь с концевой пластинкой.

Данные клинических исследований.

Глабеллярные морщины

В европейское/канадское клиническое исследование были включены 540 пациентов с умеренными и выраженными глабеллярными морщинами, которые наблюдались при максимальном нахмуривании. Пациенты отмечали, что их глабеллярные морщины оказывали значительное психологическое влияние на настроение, тревожность / депрессивные симптомы.

По оценке исследователя, Набота достоверно уменьшала выраженность глабеллярных морщин в течение 139 дней на 1 балл или более при максимальном нахмуривании.

Таблица 1

Первичная конечная точка эффективности по шкале оценки глабеллярных морщин 0 (отсутствуют) или 1 (лёгкие) на 30-й день по оценке исследователя при максимальном сокращении у группы пациентов, завершивших участие в исследовании в соответствии с протоколом (популяция РР).

Шкала оценки глабеллярных морщин (GLS): 0 – отсутствуют, 1 – легкие, 2 – умеренные, 3 – выраженные.

Через два дня после инъекции 12,2 % (6/49) участников группы плацебо, 57,0 % (139/244) пациентов, получавших препарат сравнения, и 54,2 % (130/240) пациентов, получавших Набота, были оценены исследователями на предмет ответа на лечение (морщины отсутствуют или легкой степени тяжести при максимальном нахмуривании).

Таблица 2

Исследовательская конечная точка эффективности – Шкала оценки глабеллярных морщин от 0 (отсутствуют) или 1 (легкие) на 30-й день по оценке исследователя при максимальном сокращении мышц у участников категории по состоянию на момент включения в исследование, ИТТ-популяция, получавших препарат Набота.

Шкала оценки глабеллярных морщин (GLS): 0 — отсутствуют, 1 — легкие, 2 — умеренные, 3 — выраженные.

Доминантные показатели основаны на количестве участников с указанным уровнем тяжести на момент включения в исследование при максимальном сокращении, у которых имелись как оценка исходного состояния, так и на 30-й день по шкале глабеллярных морщин (GLS) при максимальном сокращении по оценке исследователя.

Таблица 3

Исследовательская конечная точка эффективности — Шкала оценки глабеллярных морщин от 0 (отсутствуют) или 1 (легкие) на 30-й день по оценке исследователя при максимальном сокращении мышц для участников, получавших препарат На-бота, по категории на момент включения в исследование в состоянии покоя, ИТТ-популяция

Шкала оценки глабеллярных морщин (GLS): 0 – отсутствуют, 1 – легкие, 2 – умеренные, 3 – выраженные.

Доминантные показатели основаны на количестве участников с указанным исходным уровнем тяжести в состоянии покоя, которые имели как оценку состояния пациента на момент включения в исследование, так и на 30-й день по шкале глабеллярных морщин (GLS) при максимальном сокращении по оценке исследователя.

Инъекции Наботы также уменьшали степень тяжести глабеллярных морщин в состоянии покоя – исследовательская конечная точка.

Таблица 4

Исследовательская конечная точка эффективности – Шкала оценки глабеллярных морщин >/= 2 показатели были лучше на 30-й день в состоянии покоя по оценке исследователя, в группе пациентов, завершивших участие в исследовании в соответствии с протоколом (РР-популяция)

Имеются ограниченные клинические данные фазы 3 по применению Наботы пациентам в возрасте старше 65 лет.

Продолжительность ответа в исследовании фазы 3 составляла 139 дней на основании улучшения GLS на 1 балл.

В целом в двух одногодичных открытых неконтролируемых исследованиях приняли участие 922 пациента, и в ходе этих исследований пациент в среднем прошел 3 процедуры.

Психологическое влияние глабеллярных морщин подтверждалось при включении пациентов в исследование. И хотя невозможно оценить благоприятное влияние на психологическое состояние, был продемонстрирован значительный эффект на эмоциональное состояние. Пациенты подтвердили положительный результат по сравнению с плацебо. Такое влияние Наботы на психологическое состояние и сообщаемые пациентами результаты были сопоставимы с таковыми при применении препарата сравнения, то есть активного контроля, использованного в основном исследовании.

Фармакокинетика.

Набота не обнаруживалась в периферической крови после внутримышечного введения в рекомендуемой дозе.

Исследования абсорбции, распределения, биотрансформации и выведения активного вещества не проводились из-за природы данного препарата.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат показан для временного улучшения внешнего вида при умеренных и выраженных вертикальных морщинах между бровями, наблюдаемых при максимальном нахмуривании (глабеллярные морщины), когда выраженная интенсивность этих морщин оказывает сильное психологическое воздействие на взрослых в возрасте до 65 лет.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов, входящих в состав препарата. Общие нарушения мышечной деятельности (например, миастения гравис или синдром Итона – Ламберта). Наличие инфекционных или воспалительных процессов в месте предполагаемой инъекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились.

Теоретически эффект ботулотоксина может усиливаться аминогликозидными антибиотиками, спектиномицином или другими лекарственными средствами, препятствующими нервно-мышечной передаче (например, нервно-мышечными блокаторами).

Эффект от применения различных серологических типов нейротоксина ботулизма одновременно или с интервалом в несколько месяцев неизвестен. Избыточная нервно-мышечная слабость может усилиться при применении другого токсина ботулизма до окончания действия ранее применённого ботулотоксина.

Особенности применения.

Общие

При лечении морщин в области лобной борозды важно исследовать анатомию лица пациента перед применением лекарственного средства.

Следует избегать инъекций в уязвимые анатомические структуры, такие как нервы и сосуды.

Инъекции могут сопровождаться болью в месте введения, воспалением, парестезией, гипестезией, чувствительностью, отеком, эритемой, локализованной инфекцией, кровотечением и/или синяками. Боль, связанная с уколами, и/или беспокойство могут привести к вазовагальным реакциям, включая временные симптоматические гипотензию и синкопе.

Следует соблюдать осторожность, если целевой мышце присуща чрезмерная слабость или атрофия.

Необходимо следить за тем, чтобы препарат не вводился в кровеносные сосуды при лечении морщин в области лобной борозды, которые наблюдаются при максимальном нахмуривании (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Существует риск возникновения птоза века при лечении (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Следует проявлять осторожность, если предыдущие инъекции ботулинического токсина вызывали осложнения.

Нарушения свёртываемости крови

Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства Набота пациентам с нарушениями свёртываемости крови, поскольку инъекция может привести к образованию синяков.

Местное и распространённое действие токсина за пределами места инъекции

Очень редко сообщалось о побочных реакциях (см. раздел «Побочные реакции»), вызванных распространением действия токсина за пределы места введения.

Проблемы с глотанием и дыханием являются серьёзными и могут привести к летальному исходу. Инъекции Наботы не рекомендуются пациентам с дисфагией и аспирацией в анамнезе.

Пациентов или их опекунов необходимо предупредить о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае возникновения трудностей при глотании, нарушений речи или функционирования органов дыхания.

Инъекции пациентам, у которых ранее наблюдались нервно-мышечные расстройства

У пациентов с субклиническими нервно-мышечными расстройствами возможен повышенный риск клинически значимых системных эффектов, включая тяжёлую дисфагию и нарушения дыхания при терапевтических дозах ботулинического токсина типа А. В некоторых из этих случаев дисфагия продолжается несколько месяцев и требует установки назогастральной трубки (см. раздел «Противопоказания»).

Также следует с осторожностью применять ботулинический токсин типа А для лечения пациентов с боковым амиотрофическим склерозом или периферическими нервно-мышечными расстройствами.

Реакции гиперчувствительности

Очень редко возможно возникновение анафилактических реакций после инъекций ботулиническим токсином. Поэтому должны быть доступны средства антианафилактической терапии.

Образование антител

Антитела к ботулиническому токсину типа А могут развиваться во время лечения у пациентов, получавших это лекарственное средство. Некоторые из образовавшихся антител нейтрализуют действие токсина, что может привести к неэффективности лечения ботулиническим токсином типа А.

Лекарственное средство Набота из одного флакона следует применять только одному пациенту в ходе одной процедуры.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Недостаточно данных по применению ботулинического токсина типа А у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Препарат Набота не рекомендуется применять беременным женщинам, женщинам, планирующим беременность, и женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацепцию.

Кормление грудью

Нет информации о проникновении препарата Набота в грудное молоко. Не рекомендуется применять женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

Недостаточно данных о влиянии ботулинического токсина типа А на фертильность. Исследования выявили нарушение фертильности у животных.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Существует потенциальный риск возникновения астении, мышечной слабости, головокружения или нарушений зрения, которые могут временно ограничивать способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат должен вводиться только врачом соответствующей квалификации, имеющим опыт лечения габитуальных морщин и использующим при лечении соответствующее оборудование.

Дозы.

Рекомендуемая доза на одну точку инъекции в мышцу — 4 ЕД / 0,1 мл. Пять точек введения препарата (см. рисунок): по 2 инъекции в каждый мышц-морщинатор брови (m. corrugator) (нижнюю медиальную и верхнюю медиальную часть) и 1 инъекция в горделивый мышц (m. procerus), в общей дозе 20 ЕД. Единицы ботулинического токсина различных препаратов не являются взаимозаменяемыми. Рекомендуемые дозы других препаратов ботулинического токсина различаются. При отсутствии побочных реакций во время начального лечения может быть проведен дополнительный курс терапии с соблюдением минимального интервала 3 месяца между начальным и повторным применением. В случае недостаточности лечения (не наблюдается заметного улучшения состояния габитуальных морщин при максимальном нахмуривании) через месяц после первого курса лечения можно предпринять следующие меры:

• Изучение причин неэффективности, например, несоответствующая техника инъекций, неправильное введение инъекции в мышцу и образование антител, нейтрализующих ботулинический токсин.
• Повторная оценка целесообразности лечения ботулиническим токсином типа А.

Эффективность и безопасность повторных инъекций, проведённых через 12 месяцев, не оценивались.

Пожилые пациенты

Существуют ограниченные клинические данные по применению препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет. Наботу не рекомендуется применять у пациентов в возрасте старше 65 лет. Специфической коррекции дозы для пожилых людей не требуется.

Дети.

Нет информации о целесообразности применения препарата детям.

Способ введения — внутримышечно.

После восстановления препарат из флакона следует применять только одному пациенту в течение одной процедуры.

Меры предосторожности, которые следует соблюдать перед манипуляцией или введением препарата, см. в разделе «Особенности применения».

Препарат необходимо вводить с осторожностью, чтобы не попасть в кровеносный сосуд, при инъекции в вертикальные морщины между бровями, наблюдаемые при максимальном нахмуривании (также известные как габитуальные морщины). Следует избегать физических манипуляций, таких как растирание места инъекции после введения.

Инструкция по введению препарата при габитуальных морщинах, наблюдаемых при максимальном нахмуривании

Восстановленный раствор (100 единиц / 2,5 мл) вводят с помощью стерильной иглы размером 30 (G). Для уменьшения риска осложнения в виде птоза века следует предпринять следующие меры:

• Две инъекции должны быть проведены в каждый мышц-морщинатор брови (нижнюю медиальную и верхнюю медиальную часть) и одна инъекция в горделивый мышц, в общей дозе 20 ЕД.
• Необходимо избегать инъекций около мышцы, поднимающей верхнее веко, особенно у пациентов с более выраженными морщинами, опускающими бровь.
• Инъекции в мышц lateral corrugator следует делать не менее чем на 1 см выше костного края орбиты.

Рисунок. Рекомендуемые точки инъекции.

Восстановление раствора

Восстановление раствора должно проводиться в соответствии с асептическими техническими условиями. Наботу необходимо восстанавливать 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. В соответствии с таблицей 1, количество раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций набирают в шприц, чтобы получить восстановленный раствор в концентрации 4 единицы / 0,1 мл.

Таблица 1

Центральную часть резиновой крышки следует продезинфицировать спиртом.

Раствор готовят путем медленного введения растворителя во флакон, проколов резиновую пробку иглой и осторожно вращая флакон, чтобы избежать образования пузырьков. Флакон необходимо утилизировать, если вакуум не втягивает растворитель во флакон. После восстановления раствор следует визуально проверить перед использованием. Следует использовать только прозрачный, бесцветный раствор без частиц.

Восстановленный раствор (100 единиц / 2,5 мл) вводят с помощью стерильной иглы размером 30 (G). По четыре единицы (4 ЕД / 0,1 мл) вводят в каждое из 5 мест инъекции (см. рисунок): две инъекции должны быть введены в каждую часть мышцы-сморщивателя брови (нижнюю медиальную и верхнюю медиальную) и 1 инъекцию в мышцу гордости в максимальной дозе 20 ЕД.

Процедура безопасной утилизации флаконов, шприцев

и использованных материалов

Немедленно после использования и перед утилизацией неиспользованный восстановленный раствор Наботы во флаконе и/или шприце должен быть инактивирован 2 мл разбавленного 0,5 % или 1 % раствора гипохлорита натрия и утилизирован в соответствии с местными требованиями.

Использованные флаконы, шприцы и материалы не следует опорожнять, их следует выбрасывать в соответствующие контейнеры и утилизировать как медицинские биологически опасные отходы в соответствии с местными требованиями.

Рекомендации в случае несчастного случая при обращении

с ботулотоксином

В случае несчастного случая при обращении с препаратом в лиофилизированном состоянии или восстановленном следует немедленно начать соответствующие меры, описанные ниже.

• Токсин очень чувствителен к нагреванию и некоторым химическим веществам
• Любые утечки должны быть уничтожены: либо абсорбирующим материалом, смоченным в растворе гипохлорита натрия — в случае лиофилизированного продукта, либо сухим абсорбирующим материалом — в случае восстановленного продукта.
• Загрязненные поверхности необходимо очистить абсорбирующим материалом, смоченным в растворе гипохлорита натрия, а затем высушить.
• Если флакон поврежден, аккуратно соберите осколки стекла и протрите флакон, как указано выше, избегая порезов кожи.
• Если препарат попал на кожу, сначала смойте его раствором гипохлорита натрия, а затем тщательно промойте кожу большим количеством воды.
• При попадании в глаза тщательно промойте их большим количеством воды или раствором для промывания глаз.

При повреждении (порезе, уколе) необходимо выполнить действия, описанные выше, и принять соответствующие медицинские меры. Эти указания по использованию, обращению и утилизации необходимо строго соблюдать.

Дети

Нет информации о целесообразности применения препарата у детей.

Передозировка.

Симптомы передозировки

Симптомы передозировки не появляются сразу после инъекции. В случае случайной инъекции или проглатывания препарата пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение нескольких дней для выявления прогрессирующих признаков общей слабости или паралича мышц. Следует рассмотреть вопрос о госпитализации пациентов с симптомами отравления ботулотоксином типа А (общая слабость, птоз, диплопия, нарушение глотания и речи или парез дыхательной мускулатуры).

Чрезмерно частые или избыточные инъекции могут увеличить риск образования антител. Образование антител может привести к неэффективности лечения.

Передозировка препарата Набота зависит от введенной дозы, области инъекции и основных свойств лекарственного средства. Сообщений о случаях системной токсичности вследствие случайной инъекции ботулиническим токсином типа А не поступало.

Превышение дозы может стать причиной локализованного или распространенного, а также частичного или полного нервно-мышечного паралича. Случаи проглатывания ботулинического токсина типа А неизвестны.

Лечение передозировки

В случае передозировки пациент должен находиться под медицинским контролем на предмет наличия чрезмерной мышечной слабости или мышечного паралича. При необходимости следует начать симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Серьезные побочные реакции, которые могут возникнуть после лечения лекарственным средством Набота, включают птоз век, иммунный ответ, распространение токсина, развитие или обострение нервно-мышечного расстройства и реакции гиперчувствительности. Наиболее часто сообщали о следующих побочных реакциях во время лечения: головная боль, которая наблюдалась у 9,0 % пациентов, птоз век, наблюдавшийся у 1,0 % пациентов.

В таблице 2 побочные реакции приведены по классам систем органов и частоте возникновения: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, ≤ 1/10), нечасто (> 1/1000, ≤ 1/100), редко (> 1/10 000, ≤ 1/1000), очень редко (≤ 1/10 000).

Примечание. Побочные реакции, возникавшие редко, отмечались только у 1 из 1659 субъектов, получавших Наботу. Нечастые побочные реакции наблюдались у 2–7 субъектов.

Описание отдельных побочных реакций

Побочные реакции, связанные с процедурой

Побочные реакции, связанные с применением, о которых сообщалось после введения Наботы, являются нечастыми и индивидуальными; общие, частые побочные реакции — синяки в месте инъекции, боль в месте инъекции и отек в месте инъекции. Редко сообщалось о таких побочных реакциях, как эритема, парестезия, зуд, боль и недомогание.

Побочные реакции, связанные с действующим веществом класса ботулотоксина типа А

Атрофия мышц

Атрофия мышц ожидается при многократном лечении ботулотоксином и является вторичной по отношению к периферическому параличу мышцы, в которую была сделана инъекция.

Распространение токсина

Очень редко при применении ботулотоксина сообщалось о побочных реакциях, связанных с распространением токсина за пределы места введения (например, мышечная слабость, затруднение дыхания, дисфагия или запор) (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции гиперчувствительности

Очень редко возможно возникновение анафилактических реакций после инъекций ботулинического токсина. Поэтому должны быть доступны адреналин (эпинефрин) или другие антианафилактические средства.

Сообщение о подозрении на побочные реакции

Сообщение о подозрении на побочные реакции является важным. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск применения лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозрениях на побочные реакции через национальную систему отчетности, описанную в Приложении VI.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике в оригинальной упаковке, недоступно для детей, при температуре от 2 до 8 °C.

Химическая и физическая стабильность раствора после разведения была продемонстрирована в течение 72 часов при температуре 2–8 °C.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно.

Если препарат не используется немедленно, время и условия хранения находятся под ответственностью пользователя. Как правило, стабильность сохраняется до 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, если восстановление/разведение раствора проводилось в контролируемых и утвержденных асептических условиях.

Несовместимость.

Поскольку исследования совместимости не проводились, этот препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Дейвон Фармасьютикал Ко. Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

35-14 Джеякгундан 4-гиль, Хяннам-ап, Хвасон-си, КР-18623, Республика Корея.