Nabota

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Nabota (Nabota®)

Composición:

Principio activo: Toxina botulínica tipo A de Clostridium botulinum;

1 frasco contiene toxina botulínica tipo A 100 unidades;

Excipientes: albúmina humana, cloruro de sodio.

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: polvo de color blanco a amarillento.

Grupo farmacoterapéutico. Miorrelajantes con mecanismo de acción periférico. Toxina botulínica. Código ATC M03AX01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

La toxina botulínica de tipo A bloquea la liberación periférica de acetilcolina en las terminaciones nerviosas colinérgicas presinápticas mediante la escisión de la proteína SNAP-25, componente esencial para la anclaje y liberación de acetilcolina por las vesículas situadas en las terminaciones nerviosas.

Tras la inyección, se produce una unión inicial rápida de la toxina a receptores superficiales de determinadas células. Posteriormente, la toxina atraviesa la membrana plasmática mediante endocitosis mediada por receptores. Luego, la toxina se libera en el citosol, lo que conlleva una disminución progresiva de la liberación de acetilcolina. Las manifestaciones clínicas aparecen en un plazo de 2 a 3 días, y el efecto máximo se observa aproximadamente a las 4 semanas tras la inyección.

La recuperación tras la inyección intramuscular se produce en un período de hasta 12 semanas, ya que las terminaciones nerviosas vuelven a crecer y restablecen la conexión con la placa motora terminal.

Datos de los estudios clínicos.

Rugosidades glabelares

En un estudio clínico europeo/canadiense se incluyeron 540 pacientes con arrugas glabelares moderadas a severas, visibles durante la máxima contracción fruncida. Los pacientes indicaron que sus arrugas glabelares tenían un impacto psicológico importante sobre su estado de ánimo, ansiedad y/o síntomas depresivos.

Según la evaluación del investigador, NaboTA redujo significativamente la intensidad de las arrugas glabelares durante 139 días en al menos un punto en la escala de evaluación durante la máxima contracción fruncida.

Tabla 1

Punto final primario de eficacia: proporción de pacientes con una puntuación de 0 (ausente) o 1 (leve) en la escala de evaluación de arrugas glabelares al día 30, según evaluación del investigador durante la máxima contracción, en la población por protocolo (población PP).

Escala de evaluación de arrugas glabellares (GLS): 0 – ausentes, 1 – leves, 2 – moderadas, 3 – severas.

Dos días después de la inyección, el 12,2 % (6/49) de los participantes del grupo placebo, el 57,0 % (139/244) de los pacientes que recibieron el fármaco de comparación y el 54,2 % (130/240) de los pacientes que recibieron Nabota fueron evaluados por los investigadores como respondedores al tratamiento (arrugas ausentes o de intensidad leve con fruncimiento máximo).

Tabla 2

Punto final exploratorio de eficacia: Escala de evaluación de arrugas glabellares de 0 (ausentes) o 1 (leves) en el día 30 según evaluación del investigador con contracción máxima muscular para los participantes de la categoría al momento de la inclusión en el estudio, población ITT, que recibieron el fármaco Nabota.

Escala de valoración de arrugas glabulares (GLS): 0 – ausentes, 1 – leves, 2 – moderadas, 3 – marcadas.

Los datos predominantes se basan en el número de participantes con un grado determinado de gravedad en el momento de la inclusión en el estudio durante la contracción máxima, que también tuvieron tanto una evaluación del estado basal como una evaluación el día 30 mediante la escala de arrugas glabulares (GLS) durante la contracción máxima según la valoración del investigador.

Tabla 3

Punto final exploratorio de eficacia: Escala de valoración de arrugas glabulares de 0 (ausentes) o 1 (leves) el día 30 según evaluación del investigador durante la contracción máxima de los músculos, en participantes que recibieron el medicamento NaBoTa, según la categoría en el momento de la inclusión en el estudio en estado de reposo, en la población ITT.

Escala de valoración de las arrugas glabulares (GLS): 0 – ausentes, 1 – leves, 2 – moderadas, 3 – marcadas.

Los resultados principales se basaron en el número de participantes con el grado especificado de gravedad basal en reposo, que también tuvieron una evaluación del estado del paciente en el momento de la inclusión en el estudio y en el día 30 mediante la escala de arrugas glabulares (GLS) durante la contracción máxima según evaluación del investigador.

Las inyecciones de Nabota también redujeron la gravedad de las arrugas glabulares en reposo – un punto final exploratorio.

Tabla 4

Punto final exploratorio de eficacia: escala de valoración de arrugas glabulares >/= 2, los resultados fueron mejores al día 30 en reposo según evaluación del investigador, en la población de pacientes que completaron el estudio según el protocolo (población PP)

Existen datos clínicos limitados de Fase 3 sobre el uso de Nabota en pacientes mayores de 65 años.

La duración de la respuesta en el estudio de Fase 3 fue de 139 días, basada en una mejora de 1 punto en la escala GLS.

En total, 922 pacientes participaron en dos estudios abiertos no controlados de 1 año de duración, y durante estos estudios, cada paciente recibió, en promedio, 3 procedimientos.

El impacto psicológico de las arrugas glabulares fue confirmado al ingreso de los pacientes en el estudio. Y aunque no es posible evaluar el efecto beneficioso sobre el estado psicológico, se ha demostrado un impacto significativo sobre el estado emocional. Los pacientes confirmaron un resultado positivo en comparación con el placebo. Este efecto de Nabota sobre el estado psicológico y los resultados autoinformados por los pacientes fueron comparables a los observados con el fármaco de comparación, es decir, con un control activo utilizado en el estudio principal.

Farmacocinética.

Nabota no se detectó en la sangre periférica tras la inyección intramuscular en la dosis recomendada.

No se han realizado estudios sobre la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de la sustancia activa debido a la naturaleza de este medicamento.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado para la mejora temporal del aspecto de las arrugas verticales entre las cejas, de intensidad moderada a marcada, visibles durante la máxima contracción (arrugas glabelares), cuando la marcada expresividad de estas arrugas tiene un fuerte impacto psicológico en adultos menores de 65 años.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Trastornos generales de la actividad muscular (por ejemplo, miastenia grave o síndrome de Eaton-Lambert). Procesos infecciosos o inflamatorios existentes en el lugar previsto para la inyección.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacción.

Teóricamente, el efecto del botulinotoxina puede potenciarse con antibióticos aminoglucósidos, espectinomicina u otros medicamentos que interfieran la transmisión neuromuscular (por ejemplo, bloqueadores neuromusculares).

El efecto del uso simultáneo o con intervalos de varios meses entre diferentes tipos serológicos de neurotoxina botulínica no es conocido. Una debilidad neuromuscular excesiva puede potenciarse por el uso de otra toxina botulínica antes de que finalice el efecto de la botulinotoxina previamente administrada.

Características de uso.

Generales

En el tratamiento de las arrugas glabellares, es importante estudiar la anatomía facial del paciente antes de la administración del medicamento.

Se deben evitar las inyecciones en estructuras anatómicas vulnerables, tales como nervios y vasos sanguíneos.

Las inyecciones pueden estar asociadas con dolor en el lugar de la inyección, inflamación, paréstesia, hipostesia, sensibilidad, edema, eritema, infección localizada, hemorragia y/o equimosis. El dolor relacionado con la aguja y/o la ansiedad pueden provocar reacciones vasovagales, incluyendo hipotensión sintomática transitoria y síncope.

Debe tenerse precaución si el músculo objetivo presenta debilidad o atrofia excesiva.

Se debe tener cuidado para no inyectar el medicamento en vasos sanguíneos en las arrugas glabellares observadas con el fruncimiento máximo (ver sección «Posología y forma de administración»).

Existe riesgo de ptosis palpebral durante el tratamiento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Debe tenerse precaución si inyecciones previas de toxina botulínica han provocado complicaciones.

Alteraciones de la coagulación

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento Naboita a pacientes con alteraciones de la coagulación, ya que la inyección puede provocar equimosis.

Acción local y sistémica de la toxina más allá del lugar de inyección

Muy raramente se han notificado reacciones adversas (ver sección «Reacciones adversas») debidas a la propagación de la acción de la toxina más allá del lugar de inyección.

Los problemas de deglución y respiración son graves y pueden conducir a la muerte. No se recomiendan las inyecciones de Naboita en pacientes con antecedentes de disfagia y aspiración.

Los pacientes o sus cuidadores deben ser advertidos sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata si aparecen dificultades para tragar, alteraciones del habla o problemas respiratorios.

Inyecciones en pacientes con antecedentes de trastornos neuromusculares

En pacientes con trastornos neuromusculares subclínicos, existe un riesgo aumentado de efectos sistémicos clínicamente significativos, incluyendo disfagia grave y alteraciones respiratorias tras dosis terapéuticas de toxina botulínica tipo A. En algunos de estos casos, la disfagia puede durar varios meses y requerir la colocación de una sonda nasogástrica (ver sección «Contraindicaciones»).

Asimismo, debe usarse con precaución la toxina botulínica tipo A para tratar a pacientes con esclerosis lateral amiotrófica o con trastornos neuromusculares periféricos.

Reacciones de hipersensibilidad

Muy raramente pueden ocurrir reacciones anafilácticas tras las inyecciones con toxina botulínica. Por ello, deben estar disponibles los medios para la terapia anti-anafiláctica.

Formación de anticuerpos

Los anticuerpos contra la toxina botulínica tipo A pueden desarrollarse durante el tratamiento en pacientes que han recibido este medicamento. Algunos de estos anticuerpos neutralizan la acción de la toxina, lo que puede llevar al fracaso del tratamiento con toxina botulínica tipo A.

El medicamento Naboita de un frasco debe administrarse únicamente a un solo paciente durante un único procedimiento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre el uso de la toxina botulínica tipo A en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. No se recomienda el uso del medicamento Naboita en mujeres embarazadas, mujeres que planean quedar embarazadas ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia

No hay información sobre si el medicamento Naboita se excreta en la leche materna. No se recomienda su uso en mujeres que estén amamantando.

Fertilidad

No existen datos suficientes sobre el efecto de la toxina botulínica tipo A sobre la fertilidad. Los estudios en animales han mostrado retraso en la fertilidad.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

El medicamento tiene un efecto insignificante o moderado sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Existe un riesgo potencial de astenia, debilidad muscular, mareo o alteraciones visuales, que podrían limitar temporalmente la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse únicamente por un médico cualificado con experiencia adecuada en el tratamiento de las arrugas glabulares y que disponga del equipo apropiado durante el tratamiento.

Dosis.

La dosis recomendada por punto de inyección en el músculo es de 4 UI / 0,1 ml. Cinco puntos de inyección (véase la figura): dos inyecciones en cada músculo corrugador (porción medial inferior y medial superior) y una inyección en el músculo procero, con una dosis total de 20 UI. Las unidades de toxina botulínica de diferentes productos no son intercambiables entre sí. Las dosis recomendadas para otros productos de toxina botulínica pueden variar. En ausencia de reacciones adversas durante el tratamiento inicial, puede realizarse un tratamiento adicional respetando un intervalo mínimo de 3 meses entre la primera y la siguiente administración. Si el tratamiento no es suficientemente eficaz (no se observa una mejoría notable de las arrugas glabulares con el fruncimiento máximo), un mes después del primer tratamiento se pueden tomar las siguientes medidas:

• Evaluar las posibles causas de ineficacia, por ejemplo, técnica inadecuada de inyección, inyección incorrecta en el músculo o formación de anticuerpos neutralizantes de la toxina botulínica.
• Reevaluar la conveniencia del tratamiento con toxina botulínica tipo A.

No se han evaluado la eficacia ni la seguridad de inyecciones repetidas administradas con intervalos superiores a 12 meses.

Pacientes de edad avanzada

Existen datos clínicos limitados sobre el uso del medicamento en pacientes mayores de 65 años. No se recomienda el uso de NaBoT en pacientes mayores de 65 años. No se requiere ajuste específico de la dosis para su uso en personas mayores.

Pediatría

No existe información sobre la conveniencia del uso del medicamento en niños.

Vía de administración: intramuscular.

Después de la reconstitución, el medicamento debe utilizarse únicamente en un solo paciente durante un único procedimiento.

Las precauciones que deben tomarse antes de la manipulación o administración del medicamento se describen en la sección «Instrucciones especiales de uso».

El medicamento debe administrarse con precaución para evitar su inyección intravascular, especialmente cuando se inyectan las arrugas verticales entre las cejas visibles con el fruncimiento máximo (también conocidas como arrugas glabulares). Deben evitarse manipulaciones físicas como frotar el lugar de inyección tras la administración.

Instrucciones para la inyección en arrugas glabulares visibles con el fruncimiento máximo

La solución reconstituida (100 unidades / 2,5 ml) se administra mediante una aguja estéril de calibre 30 (G). Para reducir el riesgo de complicaciones como el ptosis palpebral, deben tomarse las siguientes medidas:

• Realizar dos inyecciones en cada músculo corrugador (porción medial inferior y medial superior) y una inyección en el músculo procero, con una dosis total de 20 UI.
• Evitar las inyecciones cerca del músculo elevador del párpado superior, especialmente en pacientes con arrugas más pronunciadas que descienden la ceja.
• Las inyecciones en el músculo corrugador lateral deben realizarse al menos 1 cm por encima del borde óseo de la órbita.

Figura. Puntos recomendados de inyección.

Reconstitución de la solución

La reconstitución debe realizarse siguiendo técnicas asépticas adecuadas. NaBoT debe reconstituirse con solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %. De acuerdo con la tabla 1, se extrae en la jeringa la cantidad de solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) para inyección, con el fin de obtener una solución reconstituida con una concentración de 4 unidades / 0,1 ml.

Tabla 1

La parte central del tapón de goma debe desinfectarse con alcohol.

La solución se prepara mediante la lenta introducción del disolvente en el vial, atravesando con una aguja el tapón de goma y girando cuidadosamente el vial para evitar la formación de burbujas. El vial debe desecharse si el vacío no aspira el disolvente hacia su interior. Tras la reconstitución, la solución debe examinarse visualmente antes de su uso. Solo debe utilizarse una solución transparente, incolora y libre de partículas.

La solución reconstituida (100 unidades / 2,5 ml) se inyecta utilizando una aguja estéril de calibre 30 (G). Cuatro unidades (4 UI / 0,1 ml) se inyectan en cada uno de los 5 puntos de inyección (véase la figura): dos inyecciones deben administrarse en cada músculo corrugador del entrecejo (porción medial inferior y medial superior) y 1 inyección en el músculo depresor del entrecejo, con una dosis máxima total de 20 UI.

Procedimiento seguro para la eliminación de viales, jeringas
y materiales usados

Inmediatamente después de su uso y antes de su eliminación, el sobrante de solución reconstituida de Nabota en el vial y/o en la jeringa debe inactivarse con 2 ml de solución de hipoclorito de sodio diluido al 0,5 % o 1 %, y desecharse de acuerdo con los requisitos locales.

Los viales, jeringas y materiales usados no deben vaciarse; deben desecharse directamente en contenedores adecuados y eliminarse como residuos médicos biológicamente peligrosos, según las normativas locales.

Recomendaciones en caso de accidente durante el manejo
del botulotoxina

En caso de accidente durante el manejo del medicamento, ya sea en estado liofilizado o reconstituido, deben iniciarse inmediatamente las medidas adecuadas descritas a continuación.

• La toxina es muy sensible al calor y a ciertas sustancias químicas.
• Cualquier derrame debe destruirse: bien con material absorbente humedecido con solución de hipoclorito de sodio, en el caso del producto liofilizado, o con material absorbente seco, en el caso del producto reconstituido.
• Las superficies contaminadas deben limpiarse con material absorbente humedecido con solución de hipoclorito de sodio y luego secarse.
• Si el vial está dañado, recójase cuidadosamente los fragmentos de vidrio y límpiese el vial como se indicó anteriormente, evitando cortes en la piel.
• Si el medicamento entra en contacto con la piel, debe lavarse con solución de hipoclorito de sodio y luego enjuagarse cuidadosamente la piel con abundante agua.
• Si el producto entra en contacto con los ojos, enjuáguese inmediatamente con abundante agua o solución para lavado ocular.

En caso de lesión (corte o punción), deben realizarse las acciones descritas anteriormente y adoptarse las medidas médicas adecuadas. Debe cumplirse estrictamente con estas instrucciones sobre uso, manejo y eliminación.

Niños

No hay información disponible sobre la conveniencia del uso del medicamento en niños.

Sobredosificación

Síntomas de sobredosificación

Los síntomas de sobredosificación no aparecen inmediatamente tras la inyección. En caso de inyección accidental o ingestión del medicamento, el paciente debe permanecer bajo vigilancia médica durante varios días para detectar signos progresivos de debilidad muscular generalizada o parálisis muscular. Debe considerarse la hospitalización de pacientes con síntomas de intoxicación por botulotoxina tipo A (debilidad generalizada, ptosis, diplopía, trastornos de la deglución y del habla o parálisis de la musculatura respiratoria).

Inyecciones demasiado frecuentes o excesivas pueden aumentar el riesgo de formación de anticuerpos. La formación de anticuerpos puede conducir al fracaso del tratamiento.

La sobredosificación con Nabota depende de la dosis administrada, del sitio de inyección y de las propiedades farmacológicas del medicamento. No se han notificado casos de toxicidad sistémica tras inyección accidental de toxina botulínica tipo A.

La sobredosificación puede provocar parálisis neuromuscular localizada o generalizada, parcial o completa. No se conocen casos de ingestión de toxina botulínica tipo A.

Tratamiento de la sobredosificación

En caso de sobredosificación, el paciente debe mantenerse bajo control médico para detectar debilidad muscular excesiva o parálisis muscular. Debe iniciarse tratamiento sintomático si fuera necesario.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas graves que pueden ocurrir tras el tratamiento con el medicamento NABOTA incluyen ptosis palpebral, respuesta inmune, diseminación del toxina, desarrollo o empeoramiento de un trastorno neuromuscular y reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas durante el tratamiento son cefalea, observada en un 9,0 % de los pacientes, y ptosis palpebral, observada en un 1,0 % de los pacientes.

En la Tabla 2, las reacciones adversas se presentan clasificadas por órganos y sistemas afectados y por frecuencia: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, ≤ 1/10), poco frecuentes (> 1/1000, ≤ 1/100), raras (> 1/10 000, ≤ 1/1000) y muy raras (≤ 1/10 000).

Nota. Las reacciones adversas raras se produjeron únicamente en 1 de los 1659 sujetos que recibieron Nabota. Las reacciones adversas poco frecuentes ocurrieron en 2-7 sujetos.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas relacionadas con el procedimiento

Las reacciones adversas relacionadas con la administración, notificadas tras la inyección de Nabota, son poco frecuentes y aisladas. Las reacciones adversas comunes más frecuentes son equimosis en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección e hinchazón en el lugar de inyección. Raramente se han notificado reacciones adversas como eritema, parestesia, prurito, dolor y malestar general.

Reacciones adversas relacionadas con el principio activo de la clase de toxina botulínica tipo A

Atrofia muscular

Se espera atrofia muscular con tratamientos repetidos con toxina botulínica, y es secundaria al parálisis periférica del músculo en el que se realizó la inyección.

Difusión de la toxina

Muy raramente, con el uso de toxina botulínica, se han notificado reacciones adversas relacionadas con la difusión de la toxina más allá del lugar de inyección (por ejemplo, debilidad muscular, dificultad respiratoria, disfagia o estreñimiento) (ver sección «Instrucciones de uso»).

Reacciones de hipersensibilidad

Muy raramente, pueden ocurrir reacciones anafilácticas tras las inyecciones de toxina botulínica. Por lo tanto, debe estar disponible adrenalina (epinefrina) u otros medicamentos anti-anafilácticos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

La notificación de sospechas de reacciones adversas es importante. Permite la vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier sospecha de reacción adversa a través del sistema nacional de notificación descrito en el Apéndice VI.

**Duración del efecto. ** 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en nevera, en el embalaje original, en un lugar inaccesible para los niños, a una temperatura comprendida entre 2 y 8 °C.

Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución reconstituida durante 72 horas a una temperatura de 2-8 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento son responsabilidad del usuario. En general, la estabilidad se mantiene hasta 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C, siempre que la reconstitución/dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y autorizadas.

Incompatibilidades.

Dado que no se han realizado estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase.

1 vial por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Daewon Pharmaceutical Co. Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

35-14, Jeyaakgundang 4-gil, Hyoanam-ap, Hwaseong-si, KR-18623, República de Corea.