Мирена: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МИРЕНА (MIRENA)

Состав:

действующее вещество: levonorgestrel;

1 внутриматочная система содержит левоноргестрела 52 мг (20 мкг/24 ч);

вспомогательные вещества: эластомер полидиметилсилоксана, полиэтилен, сульфат бария, диоксид кремния коллоидный безводный, оксид железа (Е 172).

Лекарственная форма. Внутриматочная система с левоноргестрелом.

Основные физико-химические свойства: внутриматочная система с левоноргестрелом и с инсертёром (устройством для введения).

Внутриматочная система (ВМС) доставки лекарственных средств, состоящая из гормон-эластомерного резервуара матрицы, расположенного на Т-образном корпусе из полиэтилена. Ядро резервуара на 50 % состоит из левоноргестрела и на 50 % — из полидиметилсилоксанового эластомера, покрытое полидиметилсилоксановой мембраной. На одном конце Т-образного корпуса находится петля, на другом — два плеча белого или почти белого цвета. Две нити для удаления коричневого цвета прикреплены к петле. На поверхности системы не должно быть визуально заметных частиц.

Устройство для введения состоит из вводящей трубки, поршня, фланца, корпуса и ползунка.

Фармакотерапевтическая группа. Контрацептив для местного применения.

Внутриматочный контрацептив.

Код АТХ G02В А03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Левоноргестрел — прогестаген с антиэстрогенной активностью, широко применяемый в гинекологии как прогестагеновый компонент в пероральных контрацептивах, в заместительной гормональной терапии, а также самостоятельно в качестве контрацептива в таблетках, содержащих только прогестаген, и в подкожных имплантатах. При применении ВМС «Мирена» высвобождение левоноргестрела происходит непосредственно в полость матки. Это позволяет применять очень низкие дозы, поскольку гормон выделяется непосредственно в целевой орган. Поэтому концентрации левоноргестрела в плазме ниже, чем при использовании многих других методов контрацепции.

Система «Мирена» характеризуется преимущественно местным действием прогестагена в полости матки. Высокая концентрация левоноргестрела в эндометрии снижает экспрессию эстрогеновых и прогестогеновых рецепторов эндометрия, что приводит к выраженному антипролиферативному эффекту, поскольку эндометрий становится нечувствительным к действию эстрогенов. При применении системы «Мирена» наблюдаются морфологические изменения эндометрия и слабая локальная реакция на инородное тело. Угущение цервикальной слизи препятствует прохождению сперматозоидов через цервикальный канал. Локальная среда матки и маточных труб подавляет подвижность и функцию сперматозоидов, предотвращая оплодотворение. У некоторых женщин подавляется овуляция.

Контрацептивная эффективность внутриматочной системы «Мирена» изучалась в 5 крупных клинических исследованиях с участием 3330 женщин. Контрацептивная эффективность системы «Мирена» при её применении в течение периода более 5 лет изучалась у 362 женщин в ходе клинического исследования с использованием системы «Мирена», причём 221 женщина завершила 8-летнее исследование. В течение 6–8-го годов использования системы «Мирена» индекс Перля составлял 0,28 [95 % ДИ (0,03; 1,00)]. Информация о контрацептивной эффективности системы «Мирена» представлена в таблице 1.

Таблица 1. Суммарная частота наступления беременности (%) и индекс Перля

Годы	Совокупная частота неудач (%)* (95 % доверительный интервал)	Индекс Перля (95 % доверительный интервал)
Контрацептивная эффективность в течение 1–5 лет (N = 3330, объединённые данные исследований контрацептивной эффективности до 5 лет)
1-й год	0,20 (0,09; 0,46)	0,21 (0,08; 0,45)
1–5 лет	0,71 (0,37; 1,33)
Контрацептивная эффективность в течение 6–8 лет (N = 362, исследование длительного применения системы Мирена)
6-й год	0,29 (0,04; 2,05)	0,34 (0,01; 1,88)
7-й год		0,40 (0,01; 2,25)
8-й год		0,00 (0,00; 1,90)
6–8 лет	0,68 (0,17; 2,71)	0,28 (0,03; 1,00)

* Метод Каплана–Мейера.

Указанная частота наступления беременности включает случаи беременности, наступившей вследствие непредвиденных экструзий и перфораций. Подобная контрацептивная эффективность наблюдалась в крупном пострегистрационном исследовании с участием более чем 17 000 женщин, применявших систему Мирена. Поскольку система Мирена не требует ежедневного соблюдения режима дозирования, частота беременности при типичном применении аналогична частоте, отмеченной в ходе контролируемых клинических исследований (безупречное применение).

При анализе переносимости препарата по показателю числа женщин, продолживших его применение, была выявлена сопоставимая переносимость системы Мирена (при использовании в качестве метода контрацепции) и медных внутриматочных устройств. После первого года применения около 80 % женщин продолжали пользоваться системой.

Использование внутриматочной системы Мирена не влияет на фертильность в будущем. После удаления системы фертильность восстанавливалась до того же уровня, что и у женщин, не использующих контрацепцию. У приблизительно 80 % женщин, желавших забеременеть, беременность наступала в течение 12 месяцев после удаления системы.

Характер менструаций является следствием прямого действия левоноргестрела на эндометрий и не регулируется функцией яичников. Не выявлено чётких различий в развитии фолликулов, овуляции или продукции эстрадиола и прогестерона у женщин с разным характером менструальных выделений. В процессе подавления пролиферации эндометрия в начальной фазе применения в течение первых месяцев могут усиливаться маточные кровотечения. В дальнейшем подавление эндометрия приводит к сокращению продолжительности и объёма менструальных кровотечений при применении системы Мирена. Незначительные кровянистые выделения часто переходят в олигоменорею или аменорею. Даже при аменорее у женщин, применяющих систему Мирена, яичники функционируют нормально и поддерживается уровень эстрадиола.

ВМС Мирена была разработана специально для женщин, которым требуется длительная эффективная контрацепция. Система Мирена может также успешно применяться при лечении идиопатической меноррагии. У женщин с меноррагией потеря крови во время менструальных кровотечений сократилась на 62–94 % в течение первых трёх месяцев применения системы и на 71–95 % в течение шести месяцев применения системы. Применение системы Мирена продемонстрировало сопоставимую эффективность в отношении уменьшения потери крови во время менструальных кровотечений в течение двух лет по сравнению с абляцией или резекцией эндометрия. Лечение меноррагии, вызванной подслизистыми лейомиомами, может быть менее эффективным. Вследствие сокращения менструаций повышается уровень гемоглобина в крови. Мирена также облегчает дисменорею, как и пероральные контрацептивы.

Эффективность системы Мирена при лечении меноррагии и при местном применении прогестогена в связи с заместительной терапией эстрогенами обусловлена действием левоноргестрела на эндометрий, заключающимся в предотвращении пролиферации эндометрия. В течение 12-месячного исследования не сообщалось о случаях гиперплазии эндометрия. Предотвращение пролиферации было одинаково эффективным при приёме эстрогена перорально, трансдермально или подкожно. Общее количество левоноргестрела, выделяемого системой Мирена, является достаточным для предотвращения пролиферации эндометрия в течение 5 лет.

Эффективность системы Мирена в профилактике гиперплазии эндометрия при длительном лечении эстрогенами была одинаково высокой как при пероральном, так и при трансдермальном введении эстрогена. Частота случаев гиперплазии при монотерапии эстрогенами составляет 20 %. В ходе клинических исследований системы Мирена с участием 634 женщин в перименопаузе и в постменопаузе в течение периода наблюдения от 1 до 5 лет не было зарегистрировано ни одного случая гиперплазии эндометрия.

Фармакокинетика.

Левоноргестрел выделяется в полость матки и действует местно. Ожидаемая скорость высвобождения левоноргестрела in vivo для различных временных интервалов представлена в таблице 2.

Таблица 2. Ожидаемая скорость высвобождения левоноргестрела in vivo для ВМС Мирена

Время	Ожидаемая скорость высвобождения in vivo (мкг/24 часа)
24 дня после введения	21
60 дней после введения	21
1 год после введения	19
3 года после введения	14
5 лет после введения	11
8 лет после введения	7
Среднее значение за 1 год	20
Среднее значение за 3 года	18
Среднее значение за 5 лет	15
Среднее значение за 8 лет	13

Всасывание. После установки системы левоноргестрел сразу начинает выделяться в полость матки, о чём свидетельствуют определённые концентрации в сыворотке. Высвобождённый левоноргестрел полностью системно доступен.

После введения системы Мирена левоноргестрел можно обнаружить в сыворотке/плазме крови уже через 1 час. Максимальная концентрация 180 нг/л (коэффициент вариации, КВ 38,3 %) достигается в течение 2 недель после введения. Соответственно снижению скорости высвобождения концентрация левоноргестрела в сыворотке/плазме крови (геометрическое среднее) снижается постепенно, как показано в таблице 3.

Таблица 3. Общая концентрация левоноргестрела в плазме

Время	Общие концентрации левоноргестрела в плазме (нг/л) (среднее геометрическое, % КВ)
24 дня после введения	175 (37,6)
2 месяца после введения	169 (37,1)
1 год после введения	159 (37,4)
3 года после введения	139 (37,8)
5 лет после введения	123 (38,2)
8 лет после введения	100 (39,9)

Выраженное местное действие препарата в полости матки приводит к большому градиенту концентрации (разница концентрации эндометрий/миометрий более чем 100-кратная), а также к низкой концентрации левоноргестрела в сыворотке крови (градиент эндометрий/сыворотка крови > 1000-кратный). Из-за низкой концентрации препарата в плазме крови системное действие прогестогена является минимальным.

Распределение. Фармакокинетика левоноргестрела всесторонне изучалась и описывалась в специальной литературе. При пероральном применении левоноргестрел быстро и полностью всасывается, абсолютная биодоступность составляет около 90 %. Левоноргестрел неспецифически связывается с альбумином сыворотки и специфически — с глобулином, связывающим половые стероиды (ГССС). Менее 2 % общей концентрации левоноргестрела в сыворотке крови представлено в форме свободного стероида. Левоноргестрел с высокой сродностью связывается с ГССС. Соответственно, изменения концентрации ГССС в сыворотке приводят к повышению (при более высокой концентрации ГССС) или к снижению (при более низкой концентрации ГССС) общей концентрации левоноргестрела в сыворотке. Концентрация ГССС снижается в среднем на 20 % в течение первых двух месяцев после введения системы Мирена и остается стабильной после этого, незначительно повышаясь к концу 8 года применения. Для левоноргестрела средний объём распределения составляет приблизительно 106 л.

Масса тела и концентрации сывороточного ГССС влияют на системную концентрацию левоноргестрела, т.е. низкая масса тела и/или высокий уровень ГССС приводят к повышению концентрации левоноргестрела. У женщин репродуктивного возраста с низкой массой тела (от 37 до 55 кг) средняя сывороточная концентрация левоноргестрела примерно в 1,5 раза выше.

У женщин в постменопаузе при применении системы Мирена в комбинации с непероральной терапией эстрогенами средняя сывороточная концентрация левоноргестрела снижается с 257 пг/мл через 12 месяцев лечения (25-й – 75-й перцентиль: от 186 до 326 пг/мл) до 149 пг/мл (от 122 до 180 пг/мл) через 60 месяцев. При применении системы Мирена в комбинации с пероральной терапией эстрогенами сывороточная концентрация левоноргестрела через 12 месяцев увеличивается до 478 пг/мл (от 341 до 655 пг/мл) вследствие индукции ГССС при пероральном лечении эстрогенами.

Биотрансформация. Левоноргестрел интенсивно метаболизируется. Наиболее важным путём метаболизма является восстановление Δ4-3-оксогруппы и гидроксилирование в положениях 2α, 1β и 16β с последующей конъюгацией. Также CYP3A4 участвует в окислительном метаболизме левоноргестрела. Имеющиеся данные in vitro указывают на то, что указанный путь метаболизма имеет меньшее значение для левоноргестрела по сравнению с восстановлением и конъюгацией.

Выведение из организма. Общий клиренс левоноргестрела из плазмы крови составляет приблизительно 1 мл/мин/кг. Только следовые количества левоноргестрела выводятся в неизменённом виде. Метаболиты выводятся с калом и мочой в равных количествах. Период полувыведения составляет приблизительно одни сутки.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика левоноргестрела зависит от концентрации ГССС, на которую, в свою очередь, влияют эстрогены и андрогены. Снижение уровня ГССС приводит к снижению общей концентрации левоноргестрела в сыворотке, что указывает на нелинейную фармакокинетику левоноргестрела во времени. Поскольку система Мирена оказывает преимущественно местное действие, не ожидается никакого влияния на её эффективность.

Клинические характеристики.

Показания.

Контрацепция;

идиопатическая меноррагия;

гиперменорея;

дисменорея;

местная терапия прогестагенами при заместительной терапии эстрогенами.

Противопоказания.

Беременность или подозрение на беременность;
прогестаген-зависимые опухоли, например, рак молочной железы;
острое или рецидивирующее воспалительное заболевание органов малого таза;
цервицит;
инфекционное заболевание нижних отделов половых путей;
послеродовой эндометрит;
инфицированный выкидыш или аборт в течение последних 3 месяцев;
состояния, связанные с повышенной восприимчивостью к инфекционным заболеваниям;
цервикальная дисплазия;
подтвержденные или подозреваемые злокачественные опухоли шейки матки или матки;
маточные кровотечения, причина которых не установлена;
врожденная или приобретенная патология матки, включая лейомиому, при деформации полости матки;
заболевания печени в острой стадии или опухоли печени;
повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным веществам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Возможны взаимодействия при одновременном применении с препаратами, индуцирующими печеночные ферменты, которые могут приводить к повышению клиренса половых гормонов.

Действующие вещества, повышающие клиренс левоноргестрела, например: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum).

Влияние этих лекарственных средств на контрацептивную эффективность системы Мирена неизвестно, однако считается, что оно незначительно из-за преимущественно местного механизма действия препарата.

Действующие вещества с нестабильным влиянием на клиренс левоноргестрела, например: при одновременном применении с половыми гормонами большое количество ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы может повышать или снижать концентрации эстрогенов или прогестинов в плазме крови.

Действующие вещества, снижающие клиренс левоноргестрела (ингибиторы ферментов): одновременное применение сильных и умеренных ингибиторов CYP3A4, таких как азольные противогрибковые препараты (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать концентрацию прогестина в плазме крови.

Особые меры безопасности.

Инструкция по применению

Систему Мирена должен вводить врач в асептических условиях.

Система Мирена поставляется в стерильной упаковке, которую следует вскрывать непосредственно перед установкой системы. Повторную стерилизацию и повторное использование запрещено. Только для одноразового применения.

При манипуляциях с системой без упаковки необходимо соблюдать асептические меры предосторожности. Если защитный слой упаковки был поврежден, внутриматочную систему, не используя, следует утилизировать как медицинские отходы.

Не вводить после истечения срока годности. Для определения времени введения см. раздел «Способ применения и дозы».

Особенности применения.

При наличии любого из указанных ниже состояний или заболеваний систему Мирена можно применять только после консультации соответствующего специалиста. Если подобные симптомы появились впервые, следует рассмотреть вопрос о целесообразности удаления системы:

мигрень, фокальная мигрень, сопровождающаяся асимметричными нарушениями зрения или другими симптомами, указывающими на транзиторную церебральную ишемию;
чрезвычайно сильная головная боль;
желтуха;
значительное повышение артериального давления;
тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, такие как инсульт или инфаркт миокарда;
острая венозная тромбоэмболия.

В случае возникновения симптомов, указывающих на ретинальный тромбоз, таких как частичная или полная потеря зрения неустановленной этиологии, экзофтальм или диплопия, отек диска зрительного нерва или поражение сосудов сетчатки, следует немедленно провести соответствующие диагностические и лечебные мероприятия.

Нет единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии тромбоэмболии. Систему Мирена можно применять с осторожностью женщинам с врожденными заболеваниями сердца или пороками клапанов сердца при наличии риска развития инфекционного эндокардита.

Низкие дозы левоноргестрела могут влиять на толерантность к глюкозе, поэтому у пациенток с диабетом, применяющих систему Мирена, следует контролировать концентрацию глюкозы в крови. Однако обычно нет необходимости изменять терапевтический режим у женщин с диабетом, использующих систему Мирена.

Нерегулярные кровотечения могут маскировать определенные симптомы и признаки наличия полипов или рака эндометрия; в таких случаях следует рассмотреть вопрос о проведении диагностики.

Система Мирена не является методом первого выбора для женщин в постменопаузе с выраженной атрофией матки.

При одновременном применении системы Мирена с эстрогеном в составе заместительной гормональной терапии следует также учитывать данные о безопасности эстрогенов.

Медицинское обследование/консультация.

Перед введением женщину следует проинформировать об эффективности, рисках (включая признаки рисков, описанные в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства) и побочных эффектах при применении системы Мирена. Следует провести физикальное обследование пациентки, включая органы малого таза, молочные железы, а также цитологическое исследование мазка с шейки матки, если мазок не делали в течение последних трех месяцев. Следует исключить наличие беременности и заболеваний, передающихся половым путем, и при необходимости вылечить инфекционные заболевания половых путей. Следует определить положение матки и размер полости матки. Важно разместить систему Мирена в области дна матки, чтобы обеспечить равномерное воздействие прогестагена на всю поверхность эндометрия, предотвратить экспульсию и достичь максимальной эффективности. Таким образом, следует тщательно соблюдать инструкции по введению системы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поскольку техника введения данной системы отличается от техники введения других внутриматочных контрацептивов, следует уделить особое внимание освоению техники правильной установки системы. Введение и удаление системы могут вызвать кратковременную боль и кровотечение. Процедура может вызывать головокружение как вазовагальную реакцию или приступ у пациенток с эпилепсией. Если ожидаются осложнения, связанные с введением, и/или сильная боль, следует рассмотреть возможность установки системы с меньшим диаметром трубки для введения.

Женщина должна пройти повторный осмотр через 4–12 недель после введения системы, а в дальнейшем проходить осмотр раз в год или чаще по медицинским показаниям.

Систему Мирена нельзя использовать в качестве посткоитального контрацептива.

В первые месяцы использования часто наблюдаются нерегулярные кровотечения/кровомазание, поэтому перед введением системы Мирена рекомендуется исключить патологию эндометрия. Если женщина продолжает использовать систему Мирена в качестве гормональной заместительной терапии, когда контрацепция уже не требуется, следует исключить патологию эндометрия при возникновении патологических кровотечений после назначения заместительной терапии эстрогенами. Если нерегулярные кровотечения развились в течение длительного использования системы, следует также принять соответствующие диагностические меры.

Олигоменорея и аменорея.

У 57 % женщин репродуктивного возраста в течение первого года применения постепенно развивается олигоменорея, а у 16 % — аменорея. К концу восьмого года применения системы Мирена олигоменорея и аменорея наблюдались соответственно у 26 % и 34 % женщин. Если у женщины через шесть недель после последней менструации не наступает новая менструация, следует исключить беременность, а также проверить расположение системы. Если других симптомов беременности не наблюдается, нет необходимости проводить повторный тест на беременность у женщин с аменореей.

В связи с выраженным местным действием левоноргестрела на эндометрий последний не реагирует на эстрогены, и, таким образом, пролиферации эндометрия не происходит. Продолжительность и интенсивность менструального кровотечения сокращаются. При сравнении женщин с различными вариантами менструального кровотечения не было выявлено явной разницы между развитием фолликулов, овуляцией или продукцией эстрадиола или прогестерона. В течение первых трех и шести месяцев использования системы интенсивность менструального кровотечения у женщин, у которых наблюдалась меноррагия, снизилась на 62–94 % и на 71–95 % соответственно. В результате сокращения менструального кровотечения повышается уровень гемоглобина.

Если местная терапия прогестогеном применяется в комбинации с терапией эстрогенами, у большинства женщин в течение первого года постепенно развивается аменорея. В течение первых трех месяцев использования системы нерегулярные менструальные кровотечения и кровомазание были достаточно распространенным явлением.

Инфекционные заболевания органов таза.

Трубка для введения системы предотвращает загрязнение системы микроорганизмами в процессе введения, устройство для введения также сконструировано для сведения к минимуму риска возникновения инфекционных заболеваний. С учетом опыта применения внутриматочных систем, содержащих медь, установлено, что уровень развития инфекционных заболеваний органов малого таза наиболее высок в течение первого месяца применения, в дальнейшем он снижается. Риск развития воспаления органов таза наиболее высок у молодых женщин, а также риск повышается, если женщина или ее партнер имеют нескольких половых партнеров. Инфекционные заболевания органов малого таза могут привести к серьезным последствиям, повлиять на репродуктивную функцию и повысить риск возникновения внематочной беременности. Как и при проведении других гинекологических или хирургических манипуляций, возможен риск развития тяжелых инфекций или сепсиса (включая сепсис, этиологическим фактором которого является стрептококк группы А), хотя вероятность таких осложнений чрезвычайно мала.

Если у женщины наблюдается рецидив эндометрита или инфекционного заболевания органов малого таза, острое воспаление, которое не поддается лечению в течение нескольких дней, систему Мирена следует удалить (см. раздел «Противопоказания»). Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что частота развития инфекционных заболеваний органов малого таза ниже у пользователей системы Мирена, чем у пациенток, применявших внутриматочные системы, содержащие медь.

Необходимо провести бактериологические исследования и наблюдать за пациенткой при наличии даже легких симптомов инфекционного заболевания.

Экспульсия.

В ходе клинических исследований системы Мирена по показанию контрацепции частота экспульсии была низкой (< 4 % введений) и находилась в том же диапазоне, что и при применении других ВМС или внутриматочных устройств. Система может самостоятельно выпасть из полости матки незаметно для женщины, что приводит к снижению контрацептивного действия. Симптомами частичной или полной экспульсии внутриматочной системы Мирена могут быть кровотечение и боль. Поскольку Мирена способствует уменьшению количества менструальных выделений, их усиление может быть признаком экспульсии.

Риск экспульсии повышается у:

женщин с тяжелыми менструальными кровотечениями в анамнезе (включая женщин, которые используют систему Мирена для лечения тяжелых маточных кровотечений);
женщин с ИМТ выше нормального на момент установки системы; этот риск постепенно возрастает с увеличением ИМТ.

Женщин следует проконсультировать относительно возможных признаков экспульсии и о том, как проверять наличие нитей системы Мирена, и посоветовать им обратиться к врачу, если нити не ощущаются. Барьерные контрацептивы (например, презерватив) следует использовать до тех пор, пока местоположение системы Мирена не будет подтверждено.

Частичная экспульсия системы Мирена может снизить ее эффективность.

Систему Мирена, которая частично сместилась, следует удалить. Тогда же можно ввести новую систему Мирена. Немедленно после ее удаления можно ввести новую систему при условии исключения наличия беременности.

Перфорация.

В отдельных случаях, чаще всего во время введения, внутриматочный контрацептив может проникнуть в стенку или шейку матки или проткнуть ее, хотя это может быть не выявлено в течение некоторого времени. Система, расположенная вне матки, имеет сниженное контрацептивное действие и должна быть удалена. Может потребоваться хирургическое вмешательство.

В ходе проспективного сравнительного неинтервенционного когортного исследования у пользователей внутриматочных устройств (N = 61448 женщин) частота перфораций в течение 1-летнего периода наблюдений составляла 1,3 (95 % доверительный интервал: 1,1–1,6) на 1000 введений во всей когортной группе; 1,4 (95 % доверительный интервал: 1,1–1,8) на 1000 введений в группе ВМС Мирена и 1,1 (95 % доверительный интервал: 0,7–1,6) на 1000 введений в когорте с внутриматочными устройствами, содержащими медь.

Данные исследований указывают на то, что в обоих случаях введение в период грудного вскармливания и введение в течение 36 недель после родов связаны с повышенным риском перфорации (см. таблицу 4). Оба фактора риска не зависели от типа введенного внутриматочного устройства.

Таблица 4. Частота перфораций на 1000 введений в ходе когортного исследования в течение 1 года, разделенная по наличию грудного вскармливания в период введения и времени введения после родов

Время введения

Грудное вскармливание в период введения

Отсутствие грудного вскармливания в период введения

≤ 36 недель после родов

5,6

(95 % ДИ: 3,9–7,9;

n = 6047 введений)

1,7

(95 % ДИ: 0,8–3,1;

n = 5927 введений)

> 36 недель после родов

1,6

(95 % ДИ: 0,0–9,1;

n = 608 введений)

0,7

(95 % ДИ: 0,5–1,1;

n = 41910 введений)

При удлинении периода наблюдения до 5 лет в подгруппе данного исследования (n = 39009 женщин, использовавших ВМС Мирена или внутриматочные спирали, содержащие медь; для 73 % этих женщин данные были доступны в течение всего периода наблюдения), частота перфораций, выявленных в любой момент в течение 5-летнего периода, составляла 2,0 (95 % ДИ: 1,6–2,5) на 1000 введений. Введение в период грудного вскармливания и в течение 36 недель после родов были подтверждены как факторы риска также и в подгруппе наблюдения в течение 5 лет.

Риск перфорации может повышаться у женщин с фиксированным загибом матки.

Следует провести повторное обследование после введения согласно информации, изложенной в подразделе «Медицинское обследование/консультация», которое может быть адаптировано по клиническим показаниям у женщин с факторами риска перфорации.

Рак молочной железы.

Метаанализ данных 54 эпидемиологических исследований свидетельствует о незначительном увеличении относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные оральные контрацептивы (КОК), преимущественно препараты, содержащие комбинацию эстрогена и прогестогена. Риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения КОК. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин в возрасте до 40 лет, количество случаев этого заболевания среди лиц, применяющих или недавно применяющих КОК, является небольшим по сравнению с общим риском развития рака молочной железы. Вероятно, что риск возникновения рака молочной железы у лиц, применяющих пероральные контрацептивы, содержащие только прогестоген, сопоставим с таковым у лиц, применяющих КОК. Однако выводы относительно прогестогенсодержащих препаратов основаны на данных, полученных у значительно меньших популяций женщин, и поэтому являются менее убедительными, чем данные по КОК. Эти исследования не подтверждают наличие причинно-следственной связи. Отмеченное увеличение риска может быть обусловлено ранней диагностикой рака молочной железы у пользователей пероральных контрацептивов, биологическим действием таких контрацептивов или комбинацией этих двух факторов. Рак молочной железы, диагностированный у женщин, применявших ранее КОК, имеет тенденцию быть менее клинически выраженным по сравнению с раком молочной железы у женщин, никогда не применявших КОК.

Риск рака молочной железы увеличивается у женщин в менопаузе, применяющих системную заместительную гормональную терапию (таблетки или препараты, наносимые на кожу). Риск выше у женщин, применяющих комбинацию эстрогена и прогестогена, чем у тех, кто принимает только препараты эстрогена. Необходимо также внимательно ознакомиться с информацией по препарату, содержащему эстроген, применяемому в терапии.

Внематочная беременность.

Необходимо рассмотреть возможность внематочной беременности при появлении боли в нижней части живота, особенно при отсутствии менструаций, или если кровотечения появляются у женщины, у которой была аменорея. Женщины с предшествующими внематочными беременностями, хирургическими операциями на трубах или воспалительными заболеваниями органов малого таза в анамнезе относятся к группе повышенного риска внематочной беременности.

Абсолютный риск внематочной беременности у женщин, применяющих систему Мирена, ниже, поскольку общая вероятность беременности ниже у женщин, использующих систему Мирена, чем у женщин, не применяющих никаких методов контрацепции. В ходе проспективного неинтервенционного когортного исследования с периодом наблюдения в 1 год частота беременностей у женщин, применяющих ВМС Мирена, составила 0,02 %. В ходе клинических исследований абсолютная частота внематочной беременности у женщин, применяющих ВМС Мирена, составляла приблизительно 0,1 % в год. Этот показатель ниже, чем у женщин, не использующих контрацептивы вообще (0,3–0,5 % в год). Однако если женщина с установленной системой Мирена забеременеет, относительный риск внематочной беременности повышен.

Отсутствующие нити

Если при осмотре нити для удаления визуально отсутствуют в шейке матки, необходимо исключить беременность. Нити, возможно, вошли в матку или шейку матки и могут снова появиться во время следующей менструации. Если беременность была исключена, нити можно извлечь из цервикального канала соответствующим инструментом. Если найти нити не удается, следует рассмотреть возможность перфорации или экспульсии. Для подтверждения правильного положения системы можно использовать ультразвуковую диагностику. Если возможности провести ультразвуковое обследование нет или ультразвуковое обследование не дало желаемых результатов, для определения местоположения системы Мирена можно воспользоваться рентгенологическим исследованием.

Кисты яичников

Поскольку контрацептивный эффект системы Мирена в основном связан с местным действием прогестина, у женщин репродуктивного возраста овуляторные циклы с разрывом фолликула обычно протекают нормально. Иногда атрезия фолликула задерживается, и развитие фолликула может продолжаться. Такие увеличенные фолликулы клинически невозможно отличить от кист яичников. Кисты яичников были диагностированы примерно у 7 % женщин, использовавших систему Мирена. Большинство таких фолликулов бессимптомны, хотя некоторые могут сопровождаться тазовыми болями или диспареунией.

В большинстве случаев кисты яичников исчезают спонтанно в течение 2–3 месяцев наблюдения. Если этого не произошло, рекомендуется регулярно проводить ультразвуковые обследования или другие диагностические/терапевтические процедуры. В отдельных случаях может возникнуть необходимость в хирургическом вмешательстве.

Психические расстройства

На фоне применения гормональных контрацептивов могут возникать подавленное настроение и депрессия (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьезным состоянием и является фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует посоветовать обратиться к медицинскому работнику при изменениях настроения и появлении симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала применения.

Меры предосторожности при удалении

Применение чрезмерных усилий или острых инструментов при удалении системы может привести к её поломке (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поэтому после удаления систему Мирена следует осмотреть и убедиться, что она удалена полностью.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Применение системы Мирена противопоказано в период беременности или при подозрении на беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Если женщина забеременела при установленной системе Мирена, необходимо как можно скорее удалить систему, поскольку любой внутриматочный контрацептив, оставшийся в матке во время беременности, увеличивает риск выкидыша и преждевременных родов. Удаление системы Мирена может привести к спонтанному аборту. Если женщина желает сохранить беременность и не имеет возможности удалить систему, её следует проинформировать о риске для плода и возможных последствиях преждевременных родов. Течение такой беременности требует тщательного наблюдения. Необходимо исключить внематочную беременность. Врач должен посоветовать женщине информировать его обо всех симптомах, которые могут быть связаны с осложнениями беременности, например, схваткообразная боль в животе с повышением температуры.

Кроме того, нельзя исключить повышенный риск вирилизующих эффектов у плода женского пола вследствие внутриматочного воздействия левоноргестрела. Сообщалось о единичных случаях маскулинизации наружных половых органов плода женского пола после местного воздействия левоноргестрела во время беременности при наличии гормональной ВМС в матке.

Лактация

Суточная доза и концентрация левоноргестрела в плазме крови ниже при применении системы Мирена, чем при многих других методах гормональной контрацепции, однако левоноргестрел был обнаружен в грудном молоке. Около 0,1 % дозы левоноргестрела поступает в организм новорождённого при грудном вскармливании. Гормональные контрацептивы не рекомендуется применять как средства первого выбора в период лактации, однако препараты, содержащие только прогестоген, являются препаратами выбора после негормональных методов. Не было выявлено вредного влияния на рост и развитие ребёнка при применении системы через шесть недель после родов. Методы, содержащие только прогестагены, продемонстрировали отсутствие влияния на количество и качество грудного молока.

Фертильность

После удаления системы Мирена фертильность женщины восстанавливается.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортными средствами или другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Система Мирена вводится в полость матки. Система эффективна в течение 8 лет при применении в целях контрацепции и 5 лет — при применении по показаниям идиопатическая меноррагия, гиперменорея, дисменорея и местная прогестагеновая терапия во время заместительной терапии эстрогенами. Для определения времени удаления/замены системы см. подраздел «Удаление/замена».

Введение

Рекомендуется, чтобы систему Мирена вводил только врач, имеющий опыт введения системы и/или прошедший обучение по введению системы.

Перед введением пациентку следует тщательно обследовать с целью выявления любых противопоказаний к введению ВМС. Перед введением необходимо исключить беременность. Перед применением этого лекарственного средства следует учитывать возможность овуляции и зачатия. Система Мирена не предназначена для использования в качестве посткоитального контрацептива (см. раздел «Противопоказания» и «Медицинское обследование/консультация» в разделе «Особенности применения»).

Таблица 5. Время введения системы Мирена женщинам репродуктивного возраста

Начало применения системы Мирена	Мирену следует вводить в полость матки в течение 7 дней от начала менструации. В этом случае система Мирена обеспечивает контрацептивную защиту после введения, дополнительная контрацепция не требуется. Если введение системы в течение 7 дней от начала менструального цикла невозможно или если у женщины нерегулярный менструальный цикл, систему Мирена можно ввести в любое время в течение менструации при условии, что врач сможет достоверно исключить беременность. Однако в этом случае немедленная контрацептивная защита сразу после введения ВМС не обеспечивается. Поэтому после введения ВМС следует использовать барьерный метод контрацепции или пациентке следует воздерживаться от вагинального полового акта в течение последующих 7 дней, чтобы предотвратить беременность.
Послеродовое введение	Послеродовое введение следует отложить до полной инволюции матки, но не ранее чем через 6 недель после родов. Если инволюция происходит слишком медленно, целесообразно рассмотреть вопрос о введении системы через 12 недель после родов.
Введение после аборта в первом триместре беременности	Мирену можно вводить сразу после аборта в первом триместре беременности. В этом случае дополнительная контрацепция не требуется.
Замена системы Мирена	Замену системы Мирена на новую систему можно провести в любой день менструального цикла. В этом случае дополнительная контрацепция не требуется.
Переход с другого метода контрацепции (например, с комбинированных гормональных контрацептивов, имплантатов)	Мирену можно ввести сразу при условии, что врач может подтвердить, что женщина не беременна. Необходимость в дополнительной контрацепции: если прошло более 7 дней после начала менструального кровотечения, женщине следует воздерживаться от вагинального полового акта или использовать дополнительное средство контрацепции в течение последующих 7 дней.

В случае трудностей при введении системы и/или необычной боли или кровотечения во время или после введения необходимо немедленно провести физикальное обследование и УЗИ с целью исключения перфорации.

Женщина должна пройти повторное обследование через 4–12 недель после введения системы для проверки наличия нитей и правильного расположения системы. Проведение только физикального обследования (проверка нитей) может быть недостаточным для исключения частичной перфорации.

Система Мирена не может использоваться в качестве посткоитального контрацептива.

Применение для лечения идиопатической меноррагии/гиперменореи и дисменореи.

Система Мирена вводится в полость матки в течение семи дней с начала менструации. Замена системы Мирена на новую может быть проведена в любое время менструального цикла.

Использование системы Мирена с целью защиты эндометрия во время заместительной терапии эстрогенами.

Для женщин, применяющих систему Мирена в составе заместительной гормональной терапии, возможно её использование в комбинации с пероральными или трансдермальными препаратами, содержащими эстроген. Поскольку кровянистые выделения в течение первых месяцев лечения являются распространённым явлением, перед введением системы Мирена необходимо взять соскоб из полости матки с целью оценки состояния эндометрия. Если женщина продолжает использовать систему Мирена как часть заместительной гормональной терапии, когда контрацепция уже не требуется, соскоб эндометрия следует проводить только при появлении кровотечения после начала терапии эстрогенами или его возникновении позже в процессе терапии. Систему Мирена можно вводить женщинам с аменореей в любой день или в последние дни менструации или кровотечения отмены.

Во время лечения меноррагии и при местном лечении прогестогенами в комбинации с эстрогензаместительной терапией система Мирена в течение 5 лет выделяет достаточное количество левоноргестрела для предотвращения пролиферации эндометрия. При замене системы Мирена на новую её можно сразу вводить в полость матки.

Удаление/замена

Контрацепция: при использовании в целях контрацепции систему Мирена необходимо удалить или заменить на новую через восемь лет после установки.

Продолжение использования системы с контрацептивной целью после удаления предыдущей

Если женщина желает продолжить использование того же метода контрацепции, новую систему можно ввести сразу после удаления предыдущей системы.
Если пациентка не желает продолжать использование того же метода контрацепции, но беременность нежелательна, женщине репродуктивного возраста следует удалить систему в течение семи дней с начала менструации, если менструальный цикл сохранён. Если система удаляется в середине менструального цикла или если у женщины отсутствуют регулярные менструальные кровотечения и если за неделю до удаления женщина имела половые контакты, она рискует забеременеть. Для обеспечения контрацептивной защиты следует начать применение барьерного метода контрацепции (презервативы) не менее чем за 7 дней до удаления системы. После удаления системы необходимо немедленно начать применение нового метода контрацепции (следует соблюдать инструкцию по применению нового метода контрацепции).

Идиопатическая меноррагия/гиперменорея и дисменорея: при рецидиве симптомов идиопатической меноррагии/гиперменореи или дисменореи систему Мирена необходимо удалить или заменить на новую. Если в течение пяти лет рецидива симптомов не наблюдалось, можно рассмотреть возможность дальнейшего использования системы Мирена. Удалить систему Мирена или заменить на новую необходимо не позднее чем через восемь лет после её установки.

Местная терапия прогестагенами во время заместительного лечения эстрогенами: систему Мирена необходимо удалить или заменить на новую через пять лет после установки.

Систему Мирена следует удалять осторожно, потягивая за нити хирургическим пинцетом. Применение чрезмерных усилий или острых инструментов при удалении системы может привести к её разлому.

После удаления систему Мирена следует осмотреть и убедиться, что она удалена полностью. При сложных удалениях сообщалось об отдельных случаях, когда цилиндр с гормоном проходил по горизонтальным плечам, скрывая их внутри. Это не требует дальнейшего вмешательства, если подтверждено, что вся система удалена. Узелки горизонтальных плеч обычно не позволяют полностью отделиться цилиндру с гормоном от Т-образного корпуса. Если нити незаметны, а система находится в полости матки, её можно удалить с помощью узкого тенакулума. Для этого может потребоваться расширение цервикального канала или другие меры. Введение или удаление системы может сопровождаться кратковременной болью и кровотечением. Процедура может спровоцировать вазовагальную реакцию или приступ у женщин, страдающих эпилепсией.

Инструкция по обращению с системой и её применению

Система Мирена поставляется в стерильной упаковке, которую нельзя вскрывать до момента, когда система понадобится для введения. С каждым изделием следует обращаться с соблюдением правил асептики. Если целостность шва упаковки нарушена, систему использовать нельзя.

Инструкции по введению внутриматочной системы с левоноргестрелом Мирена (20 мкг/24 ч)

Провести гинекологическое обследование женщины с целью выявления противопоказаний к применению системы Мирена, а также с целью исключения беременности (см. раздел «Противопоказания» и подраздел «Медицинское обследование/консультация» в разделе «Особенности применения»).
Установить влагалищное зеркало так, чтобы была видна шейка матки, и тщательно обработать шейку матки и влагалище соответствующим антисептическим раствором.
При необходимости можно воспользоваться помощью ассистента.
Захватить верхнюю губу шейки матки зажимом. При загибе матки захватить нижнюю губу шейки матки зажимом. Как показывает практика, цервикальный канал распрямляется, если слегка потянуть за зажим. Во время процедуры введения зажим остаётся на месте, чтобы поддерживать лёгкое натяжение шейки матки против силы толчка при введении.

Осторожно перемещают зонд по полости матки до дна, чтобы определить направление цервикального канала и глубину полости матки (по результатам зондирования), а также чтобы исключить наличие патологий матки (например, маточной перегородки, подслизистых фибром) или наличие невынутого внутриматочного контрацептива. Если цервикальный канал слишком узок, рекомендуется провести расширение канала, при этом можно применить анальгетики или провести парацервикальную блокаду.

Введение

Сначала полностью открыть стерильную упаковку (Рис.1). После этого использовать стерильное оборудование и перчатки.

Рис. 1

Переместите поршень вперед по направлению стрелки в крайнее положение для зарядки системы Мирена в нанесение трубку (Рис. 2).

Рис. 2

ВАЖНО! Не следует тянуть за нить внизу, так как это может привести к преждевременному высвобождению системы Мирена. После высвобождения систему нельзя повторно ввести в аппликатор.

Удерживайте ползунок в самом дальнем положении и установите верхний край фланца в соответствии с глубиной матки, определенной с помощью зонда (Рис. 3).	Рис. 3
Удерживая ползунок в самом дальнем положении, продвигайте устройство для введения через цервикальный канал в матку до тех пор, пока фланец не окажется на расстоянии 1,5–2 см от шейки матки (Рис. 4).	Рис. 4

ВАЖНО! Не следует слишком сильно надавливать на устройство для введения. При необходимости расширить цервикальный канал.

Прочно удерживайте устройство для введения и потяните поршень до отметки, чтобы раскрыть горизонтальные ножки системы Мирена (Рис. 5). Для полного раскрытия необходимо подождать 5–10 секунд.

Рис. 5

Аккуратно продвигайте вводящее устройство до дна матки, пока фланец не коснется шейки матки. Теперь система Мирена находится в положении у дна матки (Рис. 6).

Рис. 7

Надежно удерживая вводящее устройство в одном положении, снимите его с системы Мирена, полностью сдвинув ползун вниз. Осторожно извлеките вводящее устройство из матки, удерживая ползун в крайнем нижнем положении. Обрежьте нити, оставив снаружи шейки матки примерно по 2–3 см.

Рис. 7

ВАЖНО! При подозрении на неправильное расположение системы необходимо проверить ее положение (например, с помощью ультразвукового исследования). Удалить систему, если она неправильно расположена в полости матки.

Извлеченную систему повторно устанавливать нельзя.

Удаление/замена

Систему Мирена можно удалить, осторожно потянув за нити пинцетом (Рис. 8).

Новую систему Мирена можно установить сразу после удаления старой.

После удаления систему Мирена следует осмотреть и убедиться, что она полностью удалена.

Рис. 8

Мирена поставляется с карточкой пациентки, вложенной в картонную пачку. Заполните карточку пациентки и отдайте ее пациентке после установки системы.

Дети.

Препарат не показан для применения до наступления менархе.

Передозировка.

Невозможна.

Побочные реакции.

Субъективные нежелательные эффекты могут возникать в первые месяцы после введения системы, обычно они ослабляются со временем. Дополнительно к побочным реакциям, указанным в разделе «Особенности применения», у женщин, применявших систему Мирена, наблюдались следующие побочные реакции.

Очень частые побочные реакции (наблюдавшиеся более чем у 10 % женщин) включают маточные/вагинальные кровотечения (в том числе мажущие выделения), олигоменорею, аменорею, незначительное увеличение фолликулов.

У женщин репродуктивного возраста количество дней мажущих выделений в месяц постепенно снижается с девяти до четырёх дней в течение первых шести месяцев применения. После первого месяца применения у 20 % женщин отмечались длительные кровотечения (более восьми дней). У многих женщин после этого продолжительность менструаций сокращалась, и через три месяца применения длительные кровотечения наблюдались только у 3 % женщин. В ходе клинических исследований у 17 % женщин в течение первого года применения системы наблюдалась аменорея продолжительностью не менее трёх месяцев. К концу восьмого года применения системы Мирена длительные и нерегулярные кровотечения наблюдались соответственно у 3 % и 10 % женщин, аменорея — у 34 %, а редкие кровотечения — у 26 % женщин.

При применении системы Мирена в качестве местной прогестогенной терапии в комбинации с заместительной терапией эстрогенами у большинства женщин в течение первых месяцев лечения наблюдались мажущие выделения и нерегулярные кровотечения. Кровотечения и мажущие выделения постепенно уменьшаются, и почти у 40 % женщин полностью прекращаются в течение последних трёх месяцев первого года применения системы. У женщин в перименопаузе нарушения менструальных кровотечений наблюдаются чаще, чем у женщин в постменопаузе.

Частота выявления доброкачественных кист яичников зависит от применяемого метода диагностики. У 7 % женщин, применявших систему, были диагностированы доброкачественные кисты яичников как побочная реакция. В большинстве случаев увеличение фолликулов является бессимптомным и исчезает спонтанно в течение трёх месяцев.

В таблице 6 представлены обобщённые данные о побочных реакциях по классам органов и систем MedDRA. Их частота основана на данных клинических исследований.

Таблица 6. Побочные реакции

Органы и системы	Очень часто (≥1/10)	Часто ≥1/100, <1/10	Не часто ≥1/1000, <1/100	Единичные ≥1/10000, <1/1000
Со стороны психики		Подавленное настроение/депрессия, раздражительность, снижение либидо
Со стороны нервной системы		Головная боль	Мигрень
Со стороны сосудов		Головокружение
Со стороны пищеварительного тракта		Боль в животе, тошнота	Вздутие живота
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Акне	Алопеция, гирсутизм, зуд, экзема, хлоазма/гиперпигментация кожи	Сыпь, крапивница
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Боль в спине
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Доброкачественные кисты яичников, маточные/вагинальные кровотечения, включая мажущие выделения, олигоменорея, аменорея	Боль в области малого таза, дисменорея, выделения из половых органов, вульвовагинит, нагрубание молочных желез, боль в молочных железах, экспульсия ВМС	Перфорация стенки матки*, воспалительные заболевания органов таза, эндометрит, цервицит/цитологический мазок в норме, класс II
Общие нарушения и осложнения в месте введения			Отек
Обследование		Увеличение массы тела

Для описа конкретной побочной реакции и связанных состояний использовались наиболее подходящие термины MedDRA.

* Данная частота основана на данных проспективного неинтервенционного когортного исследования, которое показало, что кормление грудью на момент установки системы и установка системы до 36 недель после родов являются независимыми факторами риска перфорации (см. раздел «Особенности применения»). Частота перфораций составляла «нечасто» в ходе клинических исследований с применением ВМС Мирена, в которых исключались женщины, кормящие грудью.

Отдельное исследование с участием 362 женщин, применявших Мирену более 5 лет, показало соответствующий профиль побочных реакций в течение 6–8 лет.

Инфекции. Были сообщения о случаях сепсиса (включая сепсис, этиологическим фактором которого является стрептококк группы А) после введения внутриматочных контрацептивов (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность, послеродовой и перинатальный период. Если женщина с установленной внутриматочной системой забеременела, существует повышенный относительный риск внематочной беременности (см. раздел «Особенности применения»).

Репродуктивная система и молочные железы. О случаях рака молочной железы также сообщалось в связи с применением ВМС (частота неизвестна; см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о нежелательных побочных реакциях.

Сообщения о нежелательных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых нежелательных побочных реакциях.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше +30 °С в защищенном от влаги и прямого солнечного света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Устройство для введения запаяно в индивидуальный блистер, одна сторона покрытия легко снимается. Внутриматочная система и устройство для введения упакованы в стерильный запаянный мешочек с маркировкой на украинском языке, который помещается в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению и карточкой пациентки с маркировкой на украинском языке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер Оу, Финляндия / Bayer Oy, Finland.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Пансионтие 47, 20210, Турку, Финляндия / Pansiontie 47, 20210, Turku, Finland.