Mirena

ISTRUZIONE per l'uso del medicinale MIRENA

Composizione:

Principio attivo: levonorgestrel;

1 sistema intrauterino contiene levonorgestrel 52 mg (20 µg/24 h);

Eccipienti: elastomero di polidimetilsilossano, polietilene, solfato di bario, biossido di silicio colloidale anidro, ossido di ferro (E 172).

Forma farmaceutica. Sistema intrauterino con levonorgestrel.

Proprietà fisico-chimiche principali: sistema intrauterino con levonorgestrel e inseritore (dispositivo di inserimento).

Sistema intrauterino (SIU) per il rilascio di farmaci, costituito da un serbatoio di matrice elastomero-ormonale posizionato su un corpo a forma di T in polietilene. Il nucleo del serbatoio è composto al 50% da levonorgestrel e al 50% da elastomero di polidimetilsilossano, rivestito da una membrana di polidimetilsilossano. Ad un'estremità del corpo a forma di T è presente un anello, all'altra estremità due bracci di colore bianco o quasi bianco. Due fili di rimozione di colore marrone sono fissati all'anello. La superficie del sistema non deve presentare particelle visibilmente rilevabili.

Il dispositivo di inserimento è costituito da un tubo di inserimento, un pistone, una flangia, un corpo e un cursore.

Gruppo farmacoterapeutico. Contraccettivo per uso locale.

Contraccettivo intrauterino.

Codice ATC G02BA03.

Proprietà farmacodinamiche.

Levonorgestrel è un progestinico con attività antiestrogenica ampiamente utilizzato in ginecologia come componente progestinico nei contraccettivi orali, nella terapia ormonale sostitutiva o autonomamente per la contraccezione in compresse contenenti esclusivamente progestinici, nonché negli impianti sottocutanei. Quando si utilizza il dispositivo intrauterino Mirena, il rilascio di levonorgestrel avviene direttamente nella cavità uterina. Ciò consente l'uso di dosi estremamente ridotte, poiché l'ormone viene rilasciato direttamente nell'organo bersaglio. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di levonorgestrel sono inferiori rispetto a quelle osservate con molti altri metodi contraccettivi.

Il sistema Mirena si caratterizza principalmente per l'azione locale del progestinico nella cavità uterina. L'elevata concentrazione di levonorgestrel nell'endometrio riduce l'espressione dei recettori estrogenici e progestinici dell'endometrio, determinando un marcato effetto antiproliferativo, poiché l'endometrio diventa insensibile all'azione degli estrogeni. Durante l'utilizzo del sistema Mirena si osservano cambiamenti morfologici dell'endometrio e una lieve reazione locale al corpo estraneo. L'ispessimento del muco cervicale impedisce il passaggio degli spermatozoi attraverso il canale cervicale. L'ambiente locale nell'utero e nelle tube di Falloppio inibisce la motilità e la funzione degli spermatozoi, prevenendo la fecondazione. In alcune donne si verifica inoltre l'inibizione dell'ovulazione.

L'efficacia contraccettiva del sistema intrauterino Mirena è stata studiata in 5 ampi studi clinici che hanno coinvolto 3330 donne. L'efficacia contraccettiva del sistema Mirena durante un periodo di utilizzo superiore ai 5 anni è stata valutata in 362 donne all'interno di uno studio clinico con utilizzo del sistema Mirena, di cui 221 donne hanno completato uno studio di 8 anni. Durante il 6°-8° anno di utilizzo del sistema Mirena, l'indice di Pearl è stato pari a 0,28 [IC 95% (0,03; 1,00)]. Le informazioni sull'efficacia contraccettiva del sistema Mirena sono riassunte nella Tabella 1.

Tabella 1. Frequenza cumulativa di fallimenti (%) e indice di Pearl

* Metodo di Kaplan-Meier.

La frequenza di fallimento indicata comprende anche i casi di gravidanza dovuti a espulsioni impreviste e a perforazioni. Un’efficacia contraccettiva simile è stata osservata in un ampio studio post-marketing condotto su oltre 17.000 donne che utilizzavano il sistema Mirena. Poiché il sistema Mirena non richiede un’assunzione giornaliera, la frequenza di gravidanza con uso tipico è analoga a quella osservata negli studi clinici controllati (uso perfetto).

Nell’analisi della tollerabilità del medicinale basata sul numero di donne che hanno continuato il trattamento, è stata osservata una tollerabilità simile del sistema Mirena (quando utilizzato come metodo contraccettivo) rispetto ai dispositivi intrauterini al rame. Dopo il primo anno di utilizzo, circa l’80% delle donne ha continuato a usare il sistema.

L’uso del sistema intrauterino Mirena non influisce sulla fertilità futura. Dopo la rimozione del sistema, la fertilità ritorna al livello osservato nelle donne che non usano contraccettivi. Circa l’80% delle donne che desideravano una gravidanza è rimasta incinta entro 12 mesi dalla rimozione del sistema.

Il carattere del flusso mestruale è il risultato dell’azione diretta del levonorgestrel sull’endometrio e non è regolato dalla funzione ovarica. Non esistono differenze significative nello sviluppo dei follicoli, nell’ovulazione o nella produzione di estradiolo e progesterone tra donne con diversi tipi di flusso mestruale. Nella fase iniziale dell’uso, durante i primi mesi, l’inibizione della proliferazione endometriale può causare un aumento delle perdite ematiche. Successivamente, l’inibizione endometriale porta a una riduzione della durata e del volume delle mestruazioni durante l’uso del sistema Mirena. Le perdite ematiche scarse tendono a evolvere verso oligomenorrea o amenorrea. Anche in caso di amenorrea, le donne che utilizzano il sistema Mirena mantengono un’ovarica normale e livelli normali di estradiolo.

Il DIU Mirena è stato sviluppato appositamente per le donne che necessitano di una contraccezione a lungo termine ed efficace. Il sistema Mirena può essere utilizzato con successo anche nel trattamento della menorragia idiopatica. Nelle donne con menorragia, la perdita di sangue durante le mestruazioni si riduce del 62–94% nei primi tre mesi di utilizzo del sistema e del 71–95% entro sei mesi di utilizzo. L’uso del sistema Mirena ha dimostrato un’efficacia paragonabile all’ablazione o resezione endometriale nel ridurre la perdita ematica durante le mestruazioni per un periodo di due anni. Il trattamento della menorragia causata da miomi sottomucosi può essere meno efficace. Grazie alla riduzione delle mestruazioni, aumenta il livello ematico di emoglobina. Mirena allevia anche la dismenorrea, in modo simile ai contraccettivi orali.

L’efficacia del sistema Mirena nel trattamento della menorragia e nell’applicazione locale di progestinici in associazione con terapia sostitutiva estrogenica è dovuta all’azione del levonorgestrel sull’endometrio, che ne previene la proliferazione. Durante uno studio di 12 mesi, non sono stati riportati casi di iperplasia endometriale. La prevenzione della proliferazione è risultata ugualmente efficace con assunzione orale, transdermica o sottocutanea di estrogeni. La quantità totale di levonorgestrel rilasciata dal sistema Mirena è sufficiente a prevenire la proliferazione endometriale per un periodo di 5 anni.

L’efficacia del sistema Mirena nella prevenzione dell’iperplasia endometriale durante un trattamento prolungato con estrogeni è risultata altrettanto elevata sia con somministrazione orale che transdermica di estrogeni. La frequenza di iperplasia endometriale durante la monoterapia con estrogeni è del 20%. Negli studi clinici sul sistema Mirena, condotti su 634 donne in perimenopausa e postmenopausa, durante un periodo di osservazione da 1 a 5 anni, non è stato registrato alcun caso di iperplasia endometriale.

Farmacocinetica.

Il levonorgestrel viene rilasciato nella cavità uterina ed esercita un’azione locale. La velocità prevista di rilascio del levonorgestrel in vivo nei diversi intervalli di tempo è riportata nella Tabella 2.

Tabella 2. Velocità prevista di rilascio del levonorgestrel in vivo per il DIU Mirena

Assorbimento. Dopo l’impianto del sistema, il levonorgestrel inizia immediatamente a essere rilasciato nella cavità uterina, come dimostrato dalla determinazione delle concentrazioni sieriche. Il levonorgestrel rilasciato è completamente disponibile a livello sistemico.

Dopo l’inserimento di Mirena, il levonorgestrel è rilevabile nel siero/plasma sanguigno già dopo 1 ora. La concentrazione massima di 180 ng/l (coefficiente di variazione, CV 38,3%) viene raggiunta entro 2 settimane dall’inserimento. In conformità con la riduzione del tasso di rilascio, la concentrazione di levonorgestrel nel siero/plasma sanguigno (media geometrica) diminuisce costantemente nel tempo, come mostrato nella tabella 3.

Tabella 3. Concentrazione plasmatica totale di levonorgestrel

L'elevato effetto locale del farmaco nella cavità uterina determina un ampio gradiente di concentrazione (la differenza di concentrazione tra endometrio e miometrio è superiore a 100 volte), nonché una bassa concentrazione di levonorgestrel nel siero (il gradiente endometrio/serum è superiore a 1000 volte). A causa della bassa concentrazione del farmaco nel plasma, l'effetto sistemico del progestinico è minimo.

Distribuzione. La farmacocinetica del levonorgestrel è stata ampiamente studiata e descritta in letteratura specializzata. Dopo somministrazione orale, il levonorgestrel viene rapidamente e completamente assorbito, con una biodisponibilità assoluta di circa il 90%. Il levonorgestrel si lega in modo non specifico all'albumina sierica e in modo specifico alla globulina legante gli steroidi sessuali (SHBG). Meno del 2% della concentrazione totale di levonorgestrel nel siero è presente in forma libera di steroidi. Il levonorgestrel si lega con alta affinità alla SHBG. Di conseguenza, variazioni della concentrazione di SHBG nel siero portano ad un aumento (con concentrazioni più elevate di SHBG) o ad una riduzione (con concentrazioni più basse di SHBG) della concentrazione totale di levonorgestrel nel siero. La concentrazione di SHBG diminuisce in media del 20% nei primi due mesi dopo l'inserimento del sistema Mirena e rimane stabile successivamente, con un lieve aumento alla fine dell'ottavo anno di utilizzo. Per il levonorgestrel, il volume medio di distribuzione è di circa 106 litri.

La massa corporea e le concentrazioni sieriche di SHBG influenzano la concentrazione sistemica di levonorgestrel, ossia un basso peso corporeo e/o un elevato livello di SHBG portano ad un aumento della concentrazione di levonorgestrel. Nelle donne in età fertile con basso peso corporeo (da 37 a 55 kg), la concentrazione media di levonorgestrel nel siero è circa 1,5 volte più alta.

Nelle donne in postmenopausa che utilizzano il sistema Mirena in combinazione con terapia estrogenica non orale, la concentrazione media di levonorgestrel nel siero diminuisce da 257 pg/ml a 12 mesi di trattamento (percentili 25°–75°: da 186 a 326 pg/ml) a 149 pg/ml (da 122 a 180 pg/ml) a 60 mesi. Quando il sistema Mirena viene utilizzato in combinazione con terapia estrogenica orale, la concentrazione sierica di levonorgestrel aumenta a 478 pg/ml (da 341 a 655 pg/ml) a 12 mesi, a causa dell'induzione della SHBG indotta dalla terapia orale con estrogeni.

Biotrasformazione. Il levonorgestrel è intensamente metabolizzato. La via metabolica principale consiste nella riduzione del gruppo 3-ossossiclico Δ4 e nell'idrossilazione in posizione 2α, 1β e 16β, seguita da coniugazione. Inoltre, il CYP3A4 è coinvolto nel metabolismo ossidativo del levonorgestrel. I dati disponibili in vitro indicano che questa via metabolica ha un'importanza minore per il levonorgestrel rispetto alla riduzione e alla coniugazione.

Eliminazione. L'eliminazione totale del levonorgestrel dal plasma è di circa 1 ml/min/kg. Solo tracce di levonorgestrel vengono eliminate immodificate. I metaboliti vengono eliminati in uguali quantità con le feci e con le urine. L'emivita di eliminazione è di circa un giorno.

Linearità/non linearità.

La farmacocinetica del levonorgestrel dipende dalla concentrazione di SHBG, che a sua volta è influenzata dagli estrogeni e dagli androgeni. La riduzione del livello di SHBG porta ad una diminuzione della concentrazione totale di levonorgestrel nel siero, indicando una farmacocinetica non lineare nel tempo. Poiché il sistema Mirena esercita un effetto prevalentemente locale, non ci si attende alcun impatto sulla sua efficacia.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Contraccezione;

menorragia idiopatica;

ipermenorrea;

dismenorrea;

terapia locale con progestinici durante il trattamento sostitutivo con estrogeni.

Controindicazioni.

• Gravidanza o sospetto di gravidanza;
• tumori dipendenti dai progestinici, ad esempio cancro al seno;
• malattia infiammatoria pelvica acuta o ricorrente;
• cervicite;
• infezione dei genitali inferiori;
• endometrite puerperale;
• aborto infetto o aborto spontaneo negli ultimi 3 mesi;
• condizioni associate ad aumentata suscettibilità alle infezioni;
• displasia cervicale;
• tumori maligni confermati o sospetti del collo dell’utero o dell’utero;
• emorragie uterine di causa non diagnosticata;
• patologia uterina congenita o acquisita, inclusa la leiomiosi, in caso di deformazione della cavità uterina;
• malattia epatica in fase acuta o tumori epatici;
• ipersensibilità accertata o sospetta al principio attivo o agli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Sono possibili interazioni quando si assumono contemporaneamente farmaci che inducono gli enzimi epatici e possono aumentare il clearance degli ormoni sessuali.

Sostanze attive che aumentano il clearance del levonorgestrel, ad esempio: fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina e, possibilmente, osscarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e prodotti vegetali contenenti estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

L’effetto di questi medicinali sull’efficacia contraccettiva del sistema Mirena non è noto, tuttavia si ritiene che sia trascurabile a causa del meccanismo d’azione prevalentemente locale del dispositivo.

Sostanze attive con effetto variabile sul clearance del levonorgestrel, ad esempio: quando assunti contemporaneamente a ormoni sessuali, un gran numero di inibitori della proteasi dell’HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa possono aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici.

Sostanze attive che riducono il clearance del levonorgestrel (inibitori enzimatici): l’assunzione contemporanea di inibitori forti e moderati del CYP3A4, come gli antimicotici azolici (ad esempio fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo), verapamil, macrolidi (ad esempio claritromicina, eritromicina), diltiazem e succo di pompelmo, può aumentare la concentrazione plasmatica del progestinico.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Istruzioni per l’uso

Il sistema Mirena deve essere inserito da un medico in condizioni asettiche.

Il sistema Mirena è disponibile in un imballaggio sterile che deve essere aperto immediatamente prima dell’inserimento del dispositivo. Non è possibile sterilizzare nuovamente né riutilizzare il dispositivo. Solo per uso monouso.

Durante le procedure con il sistema senza imballaggio, devono essere rispettate le precauzioni asettiche. Se l’involucro protettivo è danneggiato, il dispositivo intrauterino non deve essere utilizzato e deve essere smaltito come rifiuto medico.

Non inserire dopo la data di scadenza. Per determinare il momento dell’inserimento, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Caratteristiche particolari di impiego.

In presenza di una qualsiasi delle condizioni o malattie elencate di seguito, il sistema Mirena può essere utilizzato solo dopo consulto con lo specialista competente. Se tali sintomi insorgono per la prima volta, si dovrà valutare l’opportunità di rimuovere il sistema:

• emicrania, emicrania focale accompagnata da disturbi visivi asimmetrici o altri sintomi che indicano ischemia cerebrale transitoria;
• cefalea estremamente intensa;
• ittero;
• marcato aumento della pressione arteriosa;
• gravi malattie cardiovascolari, come ictus o infarto del miocardio;
• tromboembolia venosa acuta.

In caso di comparsa di sintomi che indicano un trombo della retina, come perdita parziale o totale della vista di origine sconosciuta, proptosi o diplopia, edema della papilla ottica o lesioni dei vasi retinici, si dovranno immediatamente attuare le opportune misure diagnostiche e terapeutiche.

Non esiste un consenso unanime riguardo al possibile ruolo delle varici e della tromboflebite superficiale nello sviluppo della tromboembolia. Il sistema Mirena può essere utilizzato con cautela in donne con malformazioni cardiache congenite o valvolopatie in presenza di rischio di endocardite infettiva.

Le basse dosi di levonorgestrel possono influire sulla tolleranza al glucosio; pertanto, nelle pazienti diabetiche in trattamento con il sistema Mirena, si raccomanda un monitoraggio della glicemia. Tuttavia, generalmente non è necessario modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che utilizzano il sistema Mirena.

Le sanguinazioni irregolari possono mascherare alcuni sintomi e segni di polipi o cancro dell’endometrio; in tali casi si dovrà valutare l’opportunità di effettuare una diagnosi.

Il sistema Mirena non è considerato una scelta di prima linea per le donne in post-menopausa con marcata atrofia uterina.

Quando il sistema Mirena viene utilizzato in associazione con estrogeni nell’ambito di una terapia ormonale sostitutiva, si dovranno considerare anche i dati sulla sicurezza degli estrogeni.

Visita medica/consulto.

Prima dell’inserzione, la donna deve essere informata circa l’efficacia, i rischi (inclusi i segni di allarme descritti nel foglio illustrativo del medicinale) e gli effetti indesiderati legati all’uso del sistema Mirena. Si dovrà effettuare un esame fisico della paziente, compresa una visita ginecologica e delle mammelle, nonché un esame citologico del Pap-test, qualora non fosse stato effettuato negli ultimi tre mesi. Si dovrà escludere la presenza di gravidanza e di malattie sessualmente trasmissibili, e se necessario trattare le infezioni genitali. Si dovrà determinare la posizione dell’utero e le dimensioni della sua cavità. È fondamentale posizionare il sistema Mirena nella regione del fondo uterino per garantire un effetto omogeneo del progestinico su tutta la superficie endometriale, prevenire l’espulsione e ottenere la massima efficacia. È pertanto essenziale seguire attentamente le istruzioni per l’inserzione (vedi sezione «Modalità di somministrazione»). Poiché la tecnica di inserzione di questo sistema differisce da quella di altri dispositivi intrauterini contraccettivi, si dovrà prestare particolare attenzione all’apprendimento della corretta tecnica di posizionamento. L’inserzione e la rimozione del sistema possono causare dolore transitorio e sanguinamento. La procedura può provocare capogiri come reazione vagale o un attacco in pazienti con epilessia. Se si prevedono complicazioni legate all’inserzione e/o un forte dolore, si dovrà considerare la possibilità di utilizzare un sistema con un cannula di inserzione di diametro inferiore.

La donna dovrà sottoporsi a un controllo di follow-up da 4 a 12 settimane dopo l’inserzione e successivamente a controlli annuali o più frequenti in base alle indicazioni cliniche.

Il sistema Mirena non può essere utilizzato come contraccettivo post-coitale.

Nei primi mesi di utilizzo si osservano spesso sanguinamenti irregolari o spotting; pertanto, prima dell’inserzione del sistema Mirena si raccomanda di escludere patologie endometriali. Se la donna continua a utilizzare il sistema Mirena come terapia ormonale sostitutiva quando la contraccezione non è più necessaria, si dovrà escludere una patologia endometriale in caso di sanguinamenti patologici dopo l’inizio della terapia sostitutiva con estrogeni. Se si sviluppano sanguinamenti irregolari durante un uso prolungato del sistema, si dovranno adottare le opportune misure diagnostiche.

Oligomenorrea e amenorrea.

Nel 57 % delle donne in età riproduttiva, durante il primo anno di utilizzo, si sviluppa progressivamente oligomenorrea e nel 16 % amenorrea. Alla fine dell’ottavo anno di utilizzo del sistema Mirena, si osservano rispettivamente oligomenorrea nel 26 % e amenorrea nel 34 % delle donne. Se una donna non ha un nuovo ciclo mestruale entro sei settimane dall’ultima mestruazione, si dovrà escludere una gravidanza e verificare la posizione del sistema. Se non sono presenti altri sintomi di gravidanza, non è necessario ripetere il test di gravidanza nelle donne con amenorrea.

A causa dell’effetto locale marcato del levonorgestrel sull’endometrio, quest’ultimo non risponde agli estrogeni e pertanto non si verifica proliferazione endometriale. La durata e l’intensità del flusso mestruale si riducono. Confrontando donne con diversi modelli di sanguinamento mestruale, non sono state riscontrate differenze significative riguardo allo sviluppo dei follicoli, all’ovulazione o alla produzione di estradiolo o progesterone. Nei primi tre e sei mesi di utilizzo del sistema, l’intensità del flusso mestruale nelle donne con menorragia si riduce rispettivamente del 62–94 % e del 71–95 %. Di conseguenza, la riduzione del flusso mestruale determina un aumento dei livelli di emoglobina.

Quando la terapia locale con progestinici viene utilizzata in combinazione con terapia estrogenica, nella maggior parte delle donne si sviluppa progressivamente amenorrea durante il primo anno. Nei primi tre mesi di utilizzo del sistema, sanguinamenti mestruali irregolari e spotting sono fenomeni abbastanza comuni.

Infezioni dell’apparato genitale pelvico.

La cannula di inserzione impedisce la contaminazione del sistema da parte di microrganismi durante l’inserzione; inoltre, il dispositivo di inserzione è progettato per ridurre al minimo il rischio di infezioni. In base all’esperienza con dispositivi intrauterini contenenti rame, si è osservato che l’incidenza di infezioni pelviche è più elevata durante il primo mese di utilizzo e successivamente diminuisce. Il rischio di sviluppare una malattia infiammatoria pelvica è più alto nelle giovani donne e aumenta ulteriormente se la donna o il suo partner hanno più partner sessuali. Le infezioni pelviche possono causare conseguenze gravi, compromettere la funzione riproduttiva e aumentare il rischio di gravidanza extrauterina. Come in altre procedure ginecologiche o chirurgiche, è possibile lo sviluppo di infezioni gravi o sepsi (inclusa sepsi da streptococco di gruppo A), anche se la probabilità di tali complicazioni è estremamente bassa.

Se una donna presenta recidive di endometrite o infezioni pelviche, o un’infiammazione acuta che non risponde al trattamento entro pochi giorni, il sistema Mirena deve essere rimosso (vedi sezione «Controindicazioni»). I risultati di alcuni studi indicano che l’incidenza di infezioni pelviche è inferiore tra le utilizzatrici del sistema Mirena rispetto alle pazienti che usano dispositivi intrauterini contenenti rame.

Si dovranno effettuare esami batteriologici e monitorare la paziente anche in presenza di sintomi lievi di infezione.

Espulsione.

Negli studi clinici sul sistema Mirena con indicazione contraccettiva, l’incidenza di espulsione è stata bassa (< 4 % degli inserimenti) e paragonabile a quella osservata con altri DIU o dispositivi intrauterini. Il sistema può espellere spontaneamente dall’utero senza che la donna se ne accorga, riducendo così l’efficacia contraccettiva. I sintomi di espulsione parziale o totale del sistema Mirena possono includere sanguinamento e dolore. Poiché Mirena riduce il flusso mestruale, un aumento improvviso delle perdite può essere un segno di espulsione.

Il rischio di espulsione aumenta in:

• donne con anamnesi di sanguinamenti mestruali abbondanti (incluso l’uso del sistema Mirena per il trattamento di emorragie uterine gravi);
• donne con IMC superiore alla norma al momento dell’inserzione; tale rischio aumenta progressivamente con l’aumentare dell’IMC.

Le donne devono essere informate sui possibili segni di espulsione, su come verificare la presenza dei fili del sistema Mirena e devono essere incoraggiate a consultare il medico se i fili non sono percepibili. Fino a quando la corretta posizione del sistema Mirena non è confermata, si dovrà utilizzare un metodo contraccettivo barriera (ad esempio il preservativo).

Un’espulsione parziale del sistema Mirena può ridurne l’efficacia.

Il sistema Mirena parzialmente espulso deve essere rimosso. In tale occasione, può essere inserito un nuovo sistema Mirena. Dopo la rimozione, un nuovo sistema può essere inserito immediatamente, purché sia esclusa la presenza di gravidanza.

Perforazione.

In rari casi, più spesso durante l’inserzione, il dispositivo intrauterino può penetrare nella parete o nel collo dell’utero o perforarlo, anche se tale evento può non essere rilevato per un certo periodo di tempo. Un sistema posizionato al di fuori dell’utero ha un’efficacia contraccettiva ridotta e deve essere rimosso. Potrebbe essere necessario un intervento chirurgico.

In uno studio prospettico, comparativo, non interventistico di coorte su utilizzatrici di dispositivi intrauterini (N = 61448 donne), l’incidenza di perforazioni durante il periodo di osservazione di un anno è stata di 1,3 (intervallo di confidenza al 95 %: 1,1–1,6) per 1000 inserimenti nell’intera coorte; 1,4 (intervallo di confidenza al 95 %: 1,1–1,8) per 1000 inserimenti nel gruppo Mirena e 1,1 (intervallo di confidenza al 95 %: 0,7–1,6) per 1000 inserimenti nel gruppo con dispositivi intrauterini contenenti rame.

I dati degli studi indicano che sia l’inserzione durante l’allattamento al seno sia l’inserzione entro 36 settimane dal parto sono associati a un aumento del rischio di perforazione (vedi tabella 4). Entrambi i fattori di rischio non dipendono dal tipo di dispositivo intrauterino inserito.

Tabella 4. Frequenza di perforazioni per 1000 inserimenti durante lo studio di coorte di un anno, suddivisa in base alla presenza di allattamento al seno al momento dell’inserzione e al momento dell’inserzione dopo il parto

Con un prolungamento del periodo di osservazione fino a 5 anni in un sottogruppo di questo studio (n = 39009 donne che utilizzavano la spirale Mirena o dispositivi intrauterini al rame; per il 73 % di queste donne i dati erano disponibili per l'intero periodo di osservazione), l'incidenza di perforazioni osservata in qualsiasi momento entro il periodo di 5 anni è stata di 2,0 (IC 95%: 1,6–2,5) per 1000 inserimenti. L'inserimento durante l'allattamento al seno e nei 36 settimane successive al parto sono stati confermati come fattori di rischio anche nel sottogruppo osservato per 5 anni.

Il rischio di perforazione può aumentare nelle donne con utero flesso in posizione fissa.

Dopo l'inserimento, si raccomanda un controllo aggiuntivo come descritto nella sezione «Visita medica/consulto», che può essere adattato in base alle indicazioni cliniche nelle donne con fattori di rischio di perforazione.

Cancro al seno.

Un'analisi dei dati di 54 studi epidemiologici indica un lieve aumento del rischio relativo (RR = 1,24) di sviluppare il cancro al seno nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati (COC), principalmente formulazioni contenenti una combinazione di estrogeno e progestinico. Tale rischio diminuisce progressivamente entro 10 anni dall'interruzione del COC. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne sotto i 40 anni, il numero di casi tra le donne che assumono o hanno recentemente assunto COC è piccolo rispetto al rischio generale di cancro al seno. È probabile che il rischio di cancro al seno nelle donne che assumono contraccettivi orali contenenti solo progestinici sia simile a quello delle donne che assumono COC. Tuttavia, le conclusioni riguardo ai farmaci a base di progestinici derivano da dati ottenuti in popolazioni molto più ridotte e sono quindi meno convincenti rispetto ai dati sui COC. Questi studi non forniscono prove di un rapporto causale. L'aumento osservato del rischio potrebbe essere dovuto a una diagnosi precoce del cancro al sene nelle utilizzatrici di contraccettivi orali, all'effetto biologico di questi contraccettivi o a una combinazione di entrambi i fattori. Il cancro al seno diagnosticato nelle donne che hanno mai assunto COC tende ad essere clinicamente meno aggressivo rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non hanno mai assunto COC.

Il rischio di cancro al seno aumenta nelle donne in menopausa che assumono terapie ormonali sostitutive sistemiche (compresse o preparati applicati sulla pelle). Il rischio è maggiore nelle donne che assumono una combinazione di estrogeno e progestinico rispetto a quelle che assumono soltanto estrogeni. È necessario consultare attentamente anche le informazioni relative al farmaco a base di estrogeni utilizzato nella terapia.

Gravidanza ectopica.

La possibilità di una gravidanza ectopica deve essere considerata in caso di dolore addominale inferiore, specialmente in assenza di mestruazioni, o se compaiono sanguinamenti in una donna con amenorrea. Le donne con anamnesi di precedenti gravidanze ectopiche, interventi chirurgici sulle tube o infezioni pelviche appartengono al gruppo a rischio aumentato di gravidanza ectopica.

Il rischio assoluto di gravidanza ectopica nelle donne che utilizzano il sistema Mirena è inferiore, poiché la probabilità generale di gravidanza è più bassa nelle donne che usano Mirena rispetto a quelle che non usano alcun metodo contraccettivo. In uno studio prospettico non interventista con un periodo di osservazione di 1 anno, il tasso di gravidanze nelle donne che usano Mirena è stato dello 0,02 %. Negli studi clinici, il tasso assoluto di gravidanza ectopica nelle donne che usano Mirena è stato di circa lo 0,1 % all'anno. Questo valore è inferiore rispetto a quello delle donne che non usano contraccettivi (0,3–0,5 % all'anno). Tuttavia, se una donna con Mirena inserito diventa incinta, il rischio relativo di gravidanza ectopica è aumentato.

Assenza dei fili

Se durante l'esame i fili di rimozione non sono visibili al collo dell'utero, si deve escludere una gravidanza. I fili potrebbero essersi introflessi nell'utero o nel canale cervicale e potrebbero ricomparire durante la successiva mestruazione. Se la gravidanza è esclusa, i fili possono essere recuperati dal canale cervicale con un apposito strumento. Se non si riescono a trovare i fili, si deve considerare la possibilità di una perforazione o di un'espulsione. Per confermare la corretta posizione del sistema, si può utilizzare l'ecografia. Se non è possibile effettuare un'ecografia o se l'ecografia non fornisce risultati chiari, si può ricorrere a un esame radiologico per determinare la posizione di Mirena.

Cisti ovariche

Poiché l'effetto contraccettivo del sistema Mirena è principalmente dovuto all'azione locale del progestinico, nei cicli ovulatori delle donne in età fertile la rottura del follicolo avviene normalmente. Talvolta l'atresia follicolare è ritardata e lo sviluppo del follicolo può proseguire. Tali follicoli ingranditi non possono essere distinti clinicamente dalle cisti ovariche. Cisti ovariche sono state diagnosticate in circa il 7 % delle donne che usano Mirena. La maggior parte di queste cisti è asintomatica, anche se alcune possono causare dolore pelvico o dispareunia.

Nella maggior parte dei casi, le cisti ovariche regrediscono spontaneamente entro 2–3 mesi di osservazione. Se ciò non avviene, si raccomandano controlli ecografici regolari o altre procedure diagnostiche/terapeutiche. In rari casi può essere necessario un intervento chirurgico.

Disturbi psichici

Durante l'uso di contraccettivi ormonali possono insorgere depressione e umore depresso (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La depressione può essere una condizione grave e rappresenta un fattore di rischio per comportamenti suicidari e suicidio. Si raccomanda alle donne di consultare un medico in caso di cambiamenti dell'umore o comparsa di sintomi depressivi, anche subito dopo l'inizio del trattamento.

Precauzioni durante la rimozione

L'uso di forza eccessiva o di strumenti appuntiti durante la rimozione del sistema può causare la rottura del dispositivo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Pertanto, dopo la rimozione, il sistema Mirena deve essere ispezionato per assicurarsi che sia stato rimosso completamente.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'uso del sistema Mirena è controindicato durante la gravidanza o in caso di sospetta gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Se una donna rimane incinta con Mirena inserito, il sistema deve essere rimosso il più rapidamente possibile, poiché qualsiasi contraccettivo intrauterino lasciato in sede durante la gravidanza aumenta il rischio di aborto e parto pretermine. La rimozione di Mirena può causare aborto spontaneo. Se la donna desidera mantenere la gravidanza e non è possibile rimuovere il sistema, deve essere informata sui rischi per il feto e sulle possibili conseguenze del parto pretermine. Tale gravidanza richiede un attento monitoraggio. Deve essere esclusa una gravidanza ectopica. Il medico deve consigliare alla donna di informarlo di qualsiasi sintomo che possa essere associato a complicanze della gravidanza, come dolore addominale con febbre.

Inoltre, non può essere escluso un rischio di effetti virilizzanti sul feto femmina a causa dell'azione intrauterina del levonorgestrel. Sono stati riportati casi isolati di mascolinizzazione degli organi genitali esterni del feto femmina dopo esposizione locale al levonorgestrel durante la gravidanza con una spirale ormonale in sede.

Allattamento

La dose giornaliera e la concentrazione plasmatica di levonorgestrel sono inferiori con l'uso del sistema Mirena rispetto a molti altri metodi contraccettivi ormonali, tuttavia il levonorgestrel è stato riscontrato nel latte materno. Circa lo 0,1 % della dose di levonorgestrel viene trasferita al neonato durante l'allattamento. I contraccettivi ormonali non sono raccomandati come metodo di prima scelta durante l'allattamento, ma i farmaci contenenti solo progestinici sono i preparati di scelta dopo i metodi non ormonali. Non sono stati osservati effetti negativi sulla crescita e sullo sviluppo del bambino con l'uso del sistema a partire da sei settimane dopo il parto. I metodi contenenti solo progestinici hanno dimostrato di non influenzare la quantità o la qualità del latte materno.

Fertilità

Dopo la rimozione del sistema Mirena, la fertilità della donna si ripristina.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia.

Il sistema Mirena viene inserito nella cavità uterina. Il sistema è efficace per 8 anni quando utilizzato a scopo contraccettivo e per 5 anni quando utilizzato per le indicazioni di menorragia idiopatica, ipermenorrea, dismenorrea e terapia locale con progestinici durante terapia sostitutiva con estrogeni. Per determinare il momento della rimozione/sostituzione del sistema, vedere il paragrafo «Rimozione/sostituzione».

Inserimento

Si raccomanda che il sistema Mirena sia inserito esclusivamente da un medico esperto nell'inserimento del sistema o che abbia ricevuto un'adeguata formazione sull'inserimento.

Prima dell'inserimento, la paziente deve essere sottoposta a un accurato esame clinico al fine di individuare eventuali controindicazioni all'inserimento del dispositivo intrauterino. Deve essere esclusa la gravidanza prima dell'inserimento. Prima di utilizzare questo medicinale, si deve considerare la possibilità di ovulazione e fecondazione. Il sistema Mirena non è indicato come contraccettivo post-coitale (vedere il paragrafo «Controindicazioni» e «Visita medica/consulenza» nel paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Tabella 5. Momento dell'inserimento del sistema Mirena nelle donne in età fertile

In caso di difficoltà durante l'inserzione del sistema e/o di dolore insolito o sanguinamento durante o dopo l'inserzione, si deve effettuare immediatamente un esame fisico e un'ecografia al fine di escludere una perforazione.

La donna deve sottoporsi a un controllo di follow-up tra le 4 e le 12 settimane successive all'inserzione del sistema per verificare la presenza dei filamenti e la corretta posizione del dispositivo. La sola visita fisica (controllo dei filamenti) potrebbe non essere sufficiente per escludere una perforazione parziale.

Il sistema Mirena non può essere utilizzato come contraccettivo post-coitale.

Uso nel trattamento della menorragia idiopatica/ipermenorrea e della dismenorrea.

Il sistema Mirena deve essere inserito nella cavità uterina entro sette giorni dall'inizio della mestruazione. La sostituzione del sistema Mirena con uno nuovo può essere effettuata in qualsiasi momento del ciclo mestruale.

Uso del sistema Mirena per la protezione dell'endometrio durante la terapia sostitutiva con estrogeni.

Per le donne che utilizzano il sistema Mirena come parte della terapia ormonale sostitutiva, è possibile l'uso in combinazione con farmaci orali o transdermici contenenti estrogeni. Poiché il sanguinamento nei primi mesi di trattamento è un fenomeno comune, prima dell'inserzione del sistema Mirena è necessario eseguire un'escissione dell'utero al fine di valutare lo stato dell'endometrio. Se la donna continua a utilizzare il sistema Mirena come parte della terapia sostitutiva ormonale dopo che la contraccezione non è più necessaria, il prelievo dell'endometrio deve essere effettuato solo in caso di sanguinamento dopo l'inizio della terapia con estrogeni o se si verifica in un momento successivo durante il trattamento. Il sistema Mirena può essere inserito in donne con amenorrea in qualsiasi giorno oppure negli ultimi giorni della mestruazione o dell'emorragia da sospensione.

Durante il trattamento della menorragia e durante la terapia locale con progestinici in combinazione con terapia sostitutiva con estrogeni, il sistema Mirena rilascia per 5 anni una quantità sufficiente di levonorgestrel per prevenire la proliferazione dell'endometrio. Alla sostituzione del sistema Mirena con uno nuovo, quest'ultimo può essere inserito immediatamente nella cavità uterina.

Rimozione/sostituzione

Contraccezione: quando utilizzato a scopo contraccettivo, il sistema Mirena deve essere rimosso o sostituito con un nuovo sistema dopo otto anni dall'inserzione.

Continuazione dell'uso contraccettivo dopo la rimozione del sistema precedente

• Se la donna desidera continuare con lo stesso metodo contraccettivo, un nuovo sistema può essere inserito immediatamente dopo la rimozione del sistema precedente.
• Se la paziente non desidera continuare con lo stesso metodo contraccettivo, ma la gravidanza non è desiderata, le donne in età fertile devono rimuovere il sistema entro sette giorni dall'inizio della mestruazione, se il ciclo mestruale è regolare. Se il sistema viene rimosso a metà del ciclo mestruale o se la donna non ha mestruazioni regolari e ha avuto rapporti sessuali entro sette giorni prima della rimozione, corre il rischio di gravidanza. Per garantire la protezione contraccettiva, si deve iniziare a utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (preservativi) almeno sette giorni prima della rimozione del sistema. Dopo la rimozione del sistema, si deve iniziare immediatamente un nuovo metodo contraccettivo (è necessario seguire le istruzioni per l'uso del nuovo metodo contraccettivo).

Menorragia idiopatica/ipermenorrea e dismenorrea: in caso di recidiva dei sintomi di menorragia idiopatica/ipermenorrea o di dismenorrea, il sistema Mirena deve essere rimosso o sostituito con un nuovo sistema. Se entro cinque anni non si verifica recidiva dei sintomi, si può prendere in considerazione un ulteriore utilizzo del sistema Mirena. Il sistema Mirena deve essere rimosso o sostituito con un nuovo sistema al più tardi otto anni dopo l'inserzione.

Terapia locale con progestinici durante il trattamento sostitutivo con estrogeni: il sistema Mirena deve essere rimosso o sostituito con un nuovo sistema dopo cinque anni dall'inserzione.

Il sistema Mirena deve essere rimosso con cautela tirando delicatamente i filamenti con una pinzetta chirurgica. L'applicazione di forza eccessiva o l'uso di strumenti taglienti durante la rimozione possono causare la rottura del sistema.

Dopo la rimozione, il sistema Mirena deve essere ispezionato per assicurarsi che sia stato rimosso completamente. In alcuni casi rari, durante rimozioni difficili, si è osservato che il cilindro contenente l'ormone può scivolare lungo i bracci orizzontali, nascondendosi all'interno. Questo fenomeno non richiede ulteriori interventi se si è verificato che l'intero sistema è stato rimosso. I noduli sui bracci orizzontali generalmente impediscono il completo distacco del cilindro contenente l'ormone dal corpo a forma di T. Se i filamenti non sono visibili ma il sistema si trova nella cavità uterina, può essere rimosso con un tenaculum sottile. A tale scopo, può essere necessario dilatare il canale cervicale o adottare altre misure. L'inserzione o la rimozione del sistema possono essere accompagnate da dolore transitorio e sanguinamento. La procedura può indurre una reazione vasovagale o una crisi in donne affette da epilessia.

Istruzioni per la manipolazione e l'uso del sistema

Il sistema Mirena viene fornito in un imballaggio sterile che non deve essere aperto finché il sistema non è necessario per l'inserzione. Ogni dispositivo deve essere maneggiato nel rispetto delle norme di asepsi. Se l'integrità della chiusura dell'imballaggio è compromessa, il sistema non deve essere utilizzato.

Istruzioni per l'inserzione del sistema intrauterino al levonorgestrel Mirena (20 mcg/24 h)

• Effettuare un esame ginecologico della donna per identificare eventuali controindicazioni all'uso del sistema Mirena e per escludere una gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni» e il paragrafo «Visita medica/consulto» nella sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

• Posizionare lo speculum vaginale in modo da visualizzare la cervice e disinfettare accuratamente la cervice e la vagina con una soluzione antisettica appropriata.

• Se necessario, può essere richiesta l'assistenza di un aiuto.

• Afferrare il labbro superiore della cervice con un forceps. In caso di retroflessione dell'utero, afferrare il labbro inferiore della cervice con il forceps. Nella pratica, il canale cervicale si allinea se si esercita un leggero tiraggio con il forceps. Durante tutta la procedura di inserzione, il forceps rimane in posizione per mantenere una leggera trazione sulla cervice, opponendosi alla forza di spinta durante l'inserzione.

Si introduce delicatamente un suono nella cavità uterina fino al fondo per determinare la direzione del canale cervicale e la profondità della cavità uterina (in base ai risultati della sondaggione) e per escludere la presenza di patologie uterine (ad esempio setto uterino, fibromi sottomucosi) o di un dispositivo intrauterino non rimosso. Se il canale cervicale è troppo stretto, si raccomanda di effettuare una dilatazione, eventualmente associata all'uso di analgesici o a un'anestesia paracervicale.

Inserzione

1. Aprire completamente l'imballaggio sterile (Fig. 1). Successivamente, utilizzare strumenti e guanti sterili.

Fig. 1

IMPORTANTE! Non spingere il cursore verso il basso, poiché ciò potrebbe causare il rilascio prematuro del sistema Mirena. Una volta rilasciato, il sistema non può essere ricaricato nel dispositivo.

IMPORTANTE! Non spingere troppo forte con il dispositivo di inserimento. Se necessario, dilatare il canale cervicale.

IMPORTANTE! In caso di sospetto posizionamento errato del sistema, occorre verificarne la posizione (ad esempio, mediante ecografia). Rimuovere il sistema se posizionato in modo errato nella cavità uterina.

Il sistema rimossa non può essere reimpiantato.

Mirena viene fornito con una tessera per la paziente, inserita nel cartoncino. Compili la tessera per la paziente e la consegni alla paziente dopo l'inserimento del sistema.

Neonati.

Il medicinale non è indicato per l'uso prima della menarca.

Sovradosaggio.

Non possibile.

Effetti indesiderati

Eventi avversi soggettivi possono verificarsi nei primi mesi dopo l'inserimento del sistema e di solito si attenuano nel tempo. In aggiunta alle reazioni avverse riportate nella sezione «Proprietà farmacologiche», nelle donne che hanno utilizzato il sistema Mirena sono state osservate le seguenti reazioni avverse.

Le reazioni avverse molto comuni (osservate in più del 10% delle donne) includono emorragie uterine/vaginali (compresi sanguinamenti intermestruali), oligomenorrea, amenorrea e un lieve aumento delle dimensioni dei follicoli.

Nelle donne in età fertile, il numero di giorni di sanguinamento intermestrile per mese diminuisce gradualmente da nove a quattro giorni durante i primi sei mesi di utilizzo. Dopo il primo mese di utilizzo, il 20% delle donne presenta sanguinamenti prolungati (più di otto giorni). In molte donne successivamente la durata delle mestruazioni si riduce e dopo tre mesi di utilizzo sanguinamenti prolungati si osservano solo nel 3% delle donne. Negli studi clinici, nel 17% delle donne si è verificata amenorrea di durata pari ad almeno tre mesi durante il primo anno di utilizzo del sistema. Alla fine dell'ottavo anno di utilizzo del sistema Mirena, sanguinamenti prolungati e irregolari si sono osservati rispettivamente nel 3% e nel 10% delle donne, amenorrea nel 34% e sanguinamenti infrequenti nel 26% delle donne.

Quando il sistema Mirena viene utilizzato come terapia progestinica locale in combinazione con terapia sostitutiva a base di estrogeni, nella maggior parte delle donne si osservano sanguinamenti intermestrili e sanguinamenti irregolari durante i primi mesi di trattamento. Tali sanguinamenti e spotting si riducono progressivamente e cessano quasi del tutto nel 40% delle donne durante gli ultimi tre mesi del primo anno di utilizzo del sistema. Nei disturbi del ciclo mestruale si osservano più frequentemente nelle donne in perimenopausa rispetto alle donne in postmenopausa.

La frequenza diagnostica di cisti ovariche benigne dipende dal metodo diagnostico utilizzato. Nel 7% delle donne che hanno utilizzato il sistema è stata diagnosticata una cisti ovarica benigna come reazione avversa. Nella maggior parte dei casi, l'aumento dei follicoli è asintomatico e regredisce spontaneamente entro tre mesi.

La Tabella 6 riporta i dati riassuntivi delle reazioni avverse classificate per sistemi e organi secondo la classificazione MedDRA. La frequenza si basa sui dati degli studi clinici.

Tabella 6. Reazioni avverse

Per la descrizione di una specifica reazione avversa e delle condizioni correlate sono stati utilizzati i termini MedDRA più appropriati.

* Questa frequenza si basa sui dati di uno studio di coorte prospettivo non interventista, che ha mostrato come l’allattamento al momento dell’inserimento del sistema e l’inserimento del sistema entro 36 settimane dal parto siano fattori di rischio indipendenti di perforazione (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»). La frequenza delle perforazioni era «non comune» negli studi clinici con l’utilizzo della IUD Mirena, nei quali erano escluse le donne che allattavano.

Uno studio separato condotto su 362 donne che hanno utilizzato Mirena per oltre 5 anni ha mostrato un profilo di reazioni avverse sovrapponibile durante il 6°-8° anno.

Infezioni. Sono stati riportati casi di sepsi (inclusa sepsi da Streptococcus del gruppo A) dopo l’inserimento di dispositivi intrauterini contraccettivi (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Gravidanza, periodo postpartum e periodo perinatale. Se una donna con un sistema intrauterino in sede diventa incinta, esiste un rischio relativo aumentato di gravidanza extrauterina (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie. Sono stati riportati casi di cancro al seno in associazione con l’uso di IUD (frequenza sconosciuta; vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse indesiderate.

La segnalazione delle reazioni avverse indesiderate dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa indesiderata.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a +30 °C, in un luogo protetto dall’umidità e dalla luce solare diretta. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

L’applicatore è sigillato in un blister singolo, con un lato del rivestimento facilmente rimovibile. Il sistema intrauterino e l’applicatore sono confezionati in un sacchetto sterile sigillato, con etichettatura in lingua ucraina, contenuto in una scatola di cartone insieme al foglio illustrativo per l’uso medico e alla scheda per il paziente, anch’essa con etichettatura in lingua ucraina.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Bayer Oy, Finlandia / Bayer Oy, Finland.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Pansiontie 47, 20210, Turku, Finlandia / Pansiontie 47, 20210, Turku, Finland.