Mirena

INSTRUCCIONES DE USO PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MIRENA

Composición:

Principio activo: levonorgestrel;

1 sistema intrauterino contiene levonorgestrel 52 mg (20 µg/24 h);

Excipientes: elastómero de polidimetilsiloxano, polietileno, sulfato de bario, dióxido de silicio coloidal anhidro, óxido de hierro (E 172).

Forma farmacéutica. Sistema intrauterino con levonorgestrel.

Propiedades físicas y químicas principales: sistema intrauterino con levonorgestrel e inserter (dispositivo de inserción).

Sistema intrauterino (SIU) de liberación de fármacos, compuesto por un depósito matriz de hormona-elastómero situado en un armazón en forma de T hecho de polietileno. El núcleo del depósito está formado al 50 % por levonorgestrel y al 50 % por elastómero de polidimetilsiloxano, recubierto por una membrana de polidimetilsiloxano. En un extremo del armazón en forma de T hay un asa, en el otro extremo hay dos brazos de color blanco o casi blanco. Dos hilos de extracción de color marrón están fijados al asa. En la superficie del sistema no deben observarse partículas visiblemente perceptibles.

El dispositivo de inserción consta de un tubo de inserción, un émbolo, una brida, un cuerpo y un deslizador.

Grupo farmacoterapéutico. Anticonceptivo para uso local.

Anticonceptivo intrauterino.

Código ATC G02BA03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Levonorgestrel es un progestágeno con actividad antiestrógena ampliamente utilizado en ginecología como componente progestágeno en anticonceptivos orales, en terapia hormonal sustitutiva o por sí solo como anticonceptivo en tabletas que contienen únicamente progestágenos, así como en implantes subdérmicos. Al utilizar el DIU Mirena, la liberación de levonorgestrel se produce directamente en la cavidad uterina. Esto permite emplear dosis muy bajas, ya que la hormona se libera directamente en el órgano diana. Por ello, las concentraciones de levonorgestrel en plasma son más bajas que con muchos otros métodos anticonceptivos.

El sistema Mirena se caracteriza principalmente por su acción local del progestágeno en la cavidad uterina. La alta concentración de levonorgestrel en el endometrio reduce la expresión de receptores estrogénicos y progestogénicos del endometrio, lo que produce un marcado efecto antiproliferativo, ya que el endometrio se vuelve insensible a la acción de los estrógenos. Durante el uso del sistema Mirena se observan cambios morfológicos en el endometrio y una leve reacción local frente al cuerpo extraño. El espesamiento del moco cervical impide el paso de los espermatozoides a través del canal cervical. El entorno local del útero y las trompas de Falopio inhibe la movilidad y la función de los espermatozoides, previniendo la fecundación. En algunas mujeres se produce la supresión de la ovulación.

La eficacia anticonceptiva del sistema intrauterino Mirena se ha estudiado en 5 ensayos clínicos importantes con la participación de 3330 mujeres. La eficacia anticonceptiva del sistema Mirena durante un período superior a 5 años se ha evaluado en 362 mujeres en un estudio clínico con el uso del sistema Mirena, de las cuales 221 mujeres completaron un estudio de 8 años de duración. Durante los años 6 a 8 de uso del sistema Mirena, el índice de Pearl fue de 0,28 [IC del 95 % (0,03; 1,00)]. La información sobre la eficacia anticonceptiva del sistema Mirena se resume en la Tabla 1.

Tabla 1. Frecuencia acumulada de fallos (%) e índice de Pearl

* Método de Kaplan-Meier.

La frecuencia de fallo indicada incluye también los casos de embarazo debido a expulsiones inesperadas y perforaciones. Una eficacia anticonceptiva similar se observó en un amplio estudio poscomercialización con más de 17 000 mujeres que utilizaron el sistema Mirena. Dado que el sistema Mirena no requiere cumplimiento diario del régimen de dosificación, la frecuencia de embarazo con uso típico es similar a la observada en estudios clínicos controlados (uso perfecto).

Al analizar la tolerancia al medicamento mediante el número de mujeres que continuaron su uso, se observó una tolerabilidad similar del sistema Mirena (utilizado como método anticonceptivo) y de los dispositivos intrauterinos de cobre. Tras el primer año de uso, aproximadamente el 80 % de las mujeres continuaron utilizando el sistema.

La utilización del sistema intrauterino Mirena no afecta a la fertilidad futura. Tras la extracción del sistema, la fertilidad vuelve al mismo nivel que en mujeres que no utilizan anticoncepción. Aproximadamente el 80 % de las mujeres que deseaban quedar embarazadas lograron el embarazo dentro de los 12 meses posteriores a la extracción del sistema.

El patrón menstrual es consecuencia del efecto directo del levonorgestrel sobre el endometrio y no está regulado por la función ovárica. No existen diferencias claras en el desarrollo folicular, ovulación o producción de estradiol y progesterona entre mujeres con distintos patrones de sangrado menstrual. Durante la fase inicial del tratamiento, el proceso de supresión de la proliferación endometrial puede provocar un aumento del sangrado durante los primeros meses. Posteriormente, la supresión endometrial conduce a una reducción de la duración y volumen de las hemorragias menstruales durante el uso del sistema Mirena. Las pérdidas hemáticas escasas suelen evolucionar hacia oligomenorrea o amenorrea. Incluso en mujeres con amenorrea que utilizan el sistema Mirena, los ovarios funcionan normalmente y se mantiene un nivel adecuado de estradiol.

El DIU Mirena fue diseñado específicamente para mujeres que necesitan una anticoncepción eficaz y de larga duración. El sistema Mirena también puede utilizarse con éxito en el tratamiento de la menorragia idiopática. En mujeres con menorragia, la pérdida de sangre durante las hemorragias menstruales se redujo entre un 62 % y un 94 % durante los primeros tres meses de uso del sistema y entre un 71 % y un 95 % durante los seis meses de uso. El uso del sistema Mirena demostró una eficacia similar en la reducción de la pérdida de sangre durante las hemorragias menstruales durante dos años, en comparación con la ablación o resección endometrial. El tratamiento de la menorragia causada por leiomiomas submucosos puede ser menos eficaz. Debido a la reducción de la menstruación, aumenta el nivel de hemoglobina en sangre. Mirena también alivia la dismenorrea, de forma similar a los anticonceptivos orales.

La eficacia del sistema Mirena en el tratamiento de la menorragia y en la administración local de progestágeno en asociación con terapia de reemplazo estrogénico se debe al efecto del levonorgestrel sobre el endometrio, que previene la proliferación endometrial. Durante un estudio de 12 meses, no se notificaron casos de hiperplasia endometrial. La prevención de la proliferación fue igualmente eficaz con la administración de estrógenos por vía oral, transdérmica o subcutánea. La concentración sistémica total de levonorgestrel liberado por el sistema Mirena es suficiente para prevenir la proliferación endometrial durante 5 años.

La eficacia del sistema Mirena en la prevención de la hiperplasia endometrial durante el tratamiento prolongado con estrógenos fue igualmente alta tanto con la administración oral como transdérmica de estrógenos. La frecuencia de casos de hiperplasia durante la monoterapia con estrógenos es del 20 %. En estudios clínicos con el sistema Mirena que incluyeron a 634 mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas durante un período de observación de entre 1 y 5 años, no se registró ningún caso de hiperplasia endometrial.

Farmacocinética.

El levonorgestrel se libera en la cavidad uterina y actúa localmente. La velocidad esperada de liberación del levonorgestrel in vivo en diferentes intervalos de tiempo se muestra en la tabla 2.

Tabla 2. Velocidad esperada de liberación del levonorgestrel in vivo para el DIU Mirena

Absorción. Tras la colocación del sistema, el levonorgestrel comienza inmediatamente a liberarse en la cavidad uterina, lo que se ha determinado mediante la medición de las concentraciones séricas. El levonorgestrel liberado es completamente biodisponible por vía sistémica.

Después de la inserción del sistema Mirena, el levonorgestrel puede detectarse en suero/plasma sanguíneo ya a la 1 hora. La concentración máxima de 180 ng/l (coeficiente de variación, CV 38,3 %) se alcanza dentro de las 2 semanas posteriores a la inserción. Conforme disminuye la velocidad de liberación, la concentración sérica/plasmática de levonorgestrel (media geométrica) disminuye de forma constante, como se muestra en la tabla 3.

Tabla 3. Concentración total de levonorgestrel en plasma

Un fuerte efecto local del medicamento en la cavidad uterina conduce a un gran gradiente de concentración (la diferencia de concentración entre endometrio y miometrio es más de 100 veces), así como a una baja concentración de levonorgestrel en el suero sanguíneo (gradiente endometrio/suero > 1000 veces). Debido a la baja concentración del fármaco en el plasma sanguíneo, el efecto sistémico del progestágeno es mínimo.

Distribución. La farmacocinética del levonorgestrel ha sido ampliamente estudiada y descrita en la literatura especializada. Tras la administración oral, el levonorgestrel se absorbe rápida y completamente, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 90 %. El levonorgestrel se une de forma no específica a la albúmina sérica y de forma específica a la globulina que une esteroides sexuales (GBES). Menos del 2 % de la concentración total de levonorgestrel en suero se encuentra en forma de esteroide libre. El levonorgestrel se une con alta afinidad a la GBES. Por consiguiente, los cambios en la concentración de GBES en suero provocan un aumento (con concentraciones más altas de GBES) o una disminución (con concentraciones más bajas de GBES) de la concentración total de levonorgestrel en suero. La concentración de GBES disminuye en promedio un 20 % durante los primeros dos meses tras la inserción del sistema Mirena y permanece estable después, con un ligero aumento al final del octavo año de uso. El volumen medio de distribución del levonorgestrel es de aproximadamente 106 litros.

La masa corporal y las concentraciones séricas de GBES influyen en la concentración sistémica de levonorgestrel, es decir, una masa corporal baja y/o niveles elevados de GBES conducen a un aumento de la concentración de levonorgestrel. En mujeres en edad reproductiva con bajo peso corporal (entre 37 y 55 kg), la concentración sérica media de levonorgestrel es aproximadamente 1,5 veces más alta.

En mujeres posmenopáusicas que utilizan el sistema Mirena en combinación con terapia de estrógenos no oral, la concentración sérica media de levonorgestrel disminuye de 257 pg/ml a los 12 meses de tratamiento (percentil 25-75: de 186 a 326 pg/ml) a 149 pg/ml (de 122 a 180 pg/ml) a los 60 meses. Cuando el sistema Mirena se utiliza en combinación con terapia de estrógenos oral, la concentración sérica de levonorgestrel aumenta a 478 pg/ml (de 341 a 655 pg/ml) a los 12 meses debido a la inducción de GBES provocada por la administración oral de estrógenos.

Biotransformación. El levonorgestrel se metaboliza intensamente. La vía metabólica más importante es la reducción del grupo 3-oxo-Δ4 y la hidroxilación en las posiciones 2α, 1β y 16β, seguida de conjugación. Además, la CYP3A4 participa en el metabolismo oxidativo del levonorgestrel. Los datos in vitro disponibles indican que esta vía de metabolismo oxidativo tiene menor relevancia para el levonorgestrel en comparación con la reducción y la conjugación.

Eliminación. El aclaramiento total del levonorgestrel en plasma es de aproximadamente 1 ml/min/kg. Solo se excreta una cantidad mínima de levonorgestrel sin cambios. Los metabolitos se excretan en heces y orina en cantidades iguales. El periodo de semieliminación es de aproximadamente un día.

Linealidad/no linealidad.

La farmacocinética del levonorgestrel depende de la concentración de GBES, que a su vez se ve afectada por los estrógenos y andrógenos. La disminución del nivel de GBES conduce a una reducción de la concentración total de levonorgestrel en suero, lo que indica una farmacocinética no lineal del levonorgestrel con el tiempo. Dado que el sistema Mirena ejerce principalmente un efecto local, no se espera que esto influya en su eficacia.

Características clínicas.

Indicaciones.

Anticoncepción;

menorragia idiopática;

hipermenorrea;

dismenorrea;

terapia local con progestágenos durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos.

Contraindicaciones.

• Embarazo o sospecha de embarazo;
• tumores dependientes de progestágenos, por ejemplo cáncer de mama;
• enfermedad inflamatoria pélvica aguda o recurrente;
• cervicitis;
• infección en las partes bajas del tracto genital;
• endometritis posparto;
• aborto espontáneo o provocado infectado en los últimos 3 meses;
• estados asociados con mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas;
• displasia cervical;
• neoplasia maligna confirmada o sospechada del cuello uterino o del útero;
• hemorragia uterina cuya causa no ha sido determinada;
• anomalía congénita o adquirida del útero, incluyendo leiomioma, cuando deforma la cavidad uterina;
• enfermedad hepática en fase aguda o tumores hepáticos;
• hipersensibilidad al principio activo o a los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Pueden producirse interacciones al administrar simultáneamente sustancias que inducen enzimas hepáticas y que pueden aumentar el aclaramiento de las hormonas sexuales.

Principios activos que aumentan el aclaramiento del levonorgestrel, por ejemplo: fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina y posiblemente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina y productos a base de plantas que contienen extracto de hipérico (Hypericum perforatum).

El efecto de estos medicamentos sobre la eficacia anticonceptiva del sistema Mirena es desconocido, aunque se considera que es insignificante debido al mecanismo de acción predominantemente local del medicamento.

Principios activos con efecto variable sobre el aclaramiento del levonorgestrel, por ejemplo: al administrar conjuntamente con hormonas sexuales, un gran número de inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de estrógenos o progestinas.

Principios activos que disminuyen el aclaramiento del levonorgestrel (inhibidores enzimáticos): la administración concomitante de inhibidores fuertes y moderados del CYP3A4, tales como antifúngicos azólicos (por ejemplo, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol), verapamilo, macrólidos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem y zumo de pomelo, puede aumentar la concentración plasmática del progestágeno.

Precauciones especiales de seguridad.

Instrucciones de uso

El sistema Mirena debe insertarse por un médico en condiciones asépticas.

El sistema Mirena se comercializa en un envase estéril que debe abrirse inmediatamente antes de la inserción. No se debe esterilizar de nuevo ni reutilizar. Solo para uso único.

Durante los procedimientos con el sistema sin envase, se deben observar las precauciones asépticas. Si la envoltura protectora está dañada, el dispositivo intrauterino no debe utilizarse y debe eliminarse como residuo médico.

No insertar después de la fecha de caducidad. Para determinar el momento de la inserción, véase la sección «Forma de administración y dosis».

Características de uso.

Si se presenta cualquiera de los estados o enfermedades siguientes, el sistema Mirena solo puede utilizarse tras la consulta con el especialista correspondiente. Si aparecen por primera vez síntomas de este tipo, debe considerarse la conveniencia de retirar el sistema:

• migraña, migraña focal acompañada de alteraciones visuales asimétricas u otros síntomas que indiquen isquemia cerebral transitoria;
• cefalea extremadamente intensa;
• ictericia;
• marcado aumento de la presión arterial;
• enfermedades cardiovasculares graves, como accidente cerebrovascular o infarto de miocardio;
• tromboembolismo venoso agudo.

En caso de aparición de síntomas que indiquen trombosis retiniana, como pérdida parcial o total de la visión de causa no identificada, proptosis o diplopía, edema del disco óptico o lesión vascular de la retina, deben realizarse inmediatamente las medidas diagnósticas y terapéuticas adecuadas.

No existe consenso sobre el posible papel de la varicosidad venosa y la tromboflebitis superficial en el desarrollo del tromboembolismo. El sistema Mirena puede utilizarse con precaución en mujeres con cardiopatías congénitas o valvulopatías cuando exista riesgo de endocarditis infecciosa.

Las bajas dosis de levonorgestrel pueden afectar la tolerancia a la glucosa, por lo que en pacientes con diabetes que utilizan el sistema Mirena debe controlarse la concentración de glucosa en sangre. Sin embargo, generalmente no es necesario modificar el régimen terapéutico en mujeres diabéticas que utilizan el sistema Mirena.

Las hemorragias irregulares pueden enmascarar ciertos síntomas y signos de la presencia de pólipos o cáncer de endometrio; en tales casos, debe considerarse la realización de un diagnóstico diferencial.

El sistema Mirena no es el método de elección para mujeres posmenopáusicas con marcada atrofia uterina.

Cuando se utiliza el sistema Mirena junto con estrógenos como parte de la terapia hormonal sustitutiva, también deben tenerse en cuenta los datos sobre la seguridad de los estrógenos.

Examen médico/consulta.

Antes de la inserción, la mujer debe informarse sobre la eficacia, los riesgos (incluyendo los signos de riesgo descritos en el prospecto del medicamento) y los efectos adversos asociados al uso del sistema Mirena. Debe realizarse un examen físico completo de la paciente, incluyendo el examen pélvico y mamario, así como una citología del cuello uterino si no se ha realizado en los últimos tres meses. Debe descartarse la presencia de embarazo y enfermedades de transmisión sexual, y si es necesario, deben tratarse las infecciones genitales. Debe determinarse la posición del útero y el tamaño de la cavidad uterina. Es importante colocar el sistema Mirena en la zona del fondo uterino para garantizar una exposición uniforme del endometrio al progestágeno, prevenir la expulsión y lograr la máxima eficacia. Por ello, debe seguirse cuidadosamente las instrucciones para la inserción del sistema (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Dado que la técnica de inserción de este sistema difiere de la de otros dispositivos intrauterinos anticonceptivos, debe prestarse especial atención a la correcta capacitación en la técnica de colocación. La inserción y la retirada del sistema pueden provocar dolor breve y hemorragia. El procedimiento puede provocar mareos como reacción vagovagal o un episodio en pacientes con epilepsia. Si se prevén complicaciones relacionadas con la inserción y/o dolor intenso, debe considerarse la colocación de un sistema con menor diámetro del tubo de inserción.

La mujer debe realizarse un examen de seguimiento entre las 4 y 12 semanas tras la inserción del sistema, y posteriormente, un examen anual o con mayor frecuencia según indicación médica.

El sistema Mirena no puede utilizarse como anticonceptivo de emergencia.

Durante los primeros meses de uso, son frecuentes las hemorragias irregulares o manchado; por ello, antes de la inserción del sistema Mirena se recomienda descartar patología endometrial. Si la mujer continúa utilizando el sistema Mirena como terapia hormonal sustitutiva cuando ya no necesita anticoncepción, debe descartarse patología endometrial si aparecen hemorragias anormales tras iniciar la terapia sustitutiva con estrógenos. Si se desarrollan hemorragias irregulares tras un uso prolongado del sistema, también deben adoptarse las medidas diagnósticas adecuadas.

Oligomenorrea y amenorrea.

En el 57 % de las mujeres en edad reproductiva, durante el primer año de uso, se desarrolla progresivamente oligomenorrea, y en el 16 %, amenorrea. Al final del octavo año de uso del sistema Mirena, la oligomenorrea y la amenorrea se observaron en el 26 % y el 34 % de las mujeres, respectivamente. Si una mujer no tiene una nueva menstruación seis semanas después de su última menstruación, debe descartarse el embarazo y verificarse la posición del sistema. Si no hay otros síntomas de embarazo, no es necesario repetir la prueba de embarazo en mujeres con amenorrea.

Debido al marcado efecto local del levonorgestrel sobre el endometrio, este no responde a los estrógenos, y por tanto, no se produce proliferación endometrial. La duración e intensidad del sangrado menstrual se reducen. Al comparar mujeres con diferentes patrones de sangrado menstrual, no se observó diferencia clara en el desarrollo folicular, la ovulación o la producción de estradiol o progesterona. Durante los primeros tres y seis meses de uso del sistema, la intensidad del sangrado menstrual en mujeres con menometrorragia se redujo entre un 62–94 % y un 71–95 %, respectivamente. Como resultado de la reducción del sangrado menstrual, aumenta el nivel de hemoglobina.

Cuando la terapia local con progestágenos se combina con terapia con estrógenos, en la mayoría de las mujeres se desarrolla progresivamente amenorrea durante el primer año. Durante los primeros tres meses de uso del sistema, las hemorragias menstruales irregulares y el manchado son fenómenos bastante frecuentes.

Enfermedades infecciosas pélvicas.

El tubo de inserción del sistema evita la contaminación del dispositivo por microorganismos durante el procedimiento, y el dispositivo de inserción está diseñado para minimizar el riesgo de infecciones. Según la experiencia con sistemas intrauterinos que contienen cobre, el riesgo de enfermedades infecciosas pélvicas es más alto durante el primer mes de uso y disminuye posteriormente. El riesgo de enfermedad inflamatoria pélvica es mayor en mujeres jóvenes, y también aumenta si la mujer o su pareja tienen múltiples parejas sexuales. Las enfermedades infecciosas pélvicas pueden tener consecuencias graves, afectar la función reproductiva y aumentar el riesgo de embarazo ectópico. Como con cualquier procedimiento ginecológico o quirúrgico, existe la posibilidad de desarrollar infecciones graves o sepsis (incluyendo sepsis por estreptococo del grupo A), aunque la probabilidad de estas complicaciones es extremadamente baja.

Si una mujer presenta recurrencia de endometritis o enfermedad pélvica inflamatoria, o una infección aguda que no responde al tratamiento en pocos días, debe retirarse el sistema Mirena (ver sección «Contraindicaciones»). Los resultados de algunos estudios indican que la frecuencia de enfermedades infecciosas pélvicas es menor entre las usuarias del sistema Mirena que entre aquellas que utilizan sistemas intrauterinos con cobre.

Debe realizarse un estudio bacteriológico y vigilancia clínica ante la presencia incluso de síntomas leves de infección.

Expulsión.

En estudios clínicos con el sistema Mirena indicado para anticoncepción, la frecuencia de expulsión fue baja (< 4 % de las inserciones) y se encontró dentro del mismo rango que con otros DIU o dispositivos intrauterinos. El sistema puede salir espontáneamente de la cavidad uterina sin que la mujer lo note, lo que conlleva una disminución de la eficacia anticonceptiva. Los síntomas de expulsión parcial o completa del sistema intrauterino Mirena pueden incluir sangrado y dolor. Dado que Mirena reduce la cantidad de secreciones menstruales, un aumento de estas puede ser un signo de expulsión.

El riesgo de expulsión aumenta en:

• mujeres con antecedentes de sangrados menstruales abundantes (incluyendo aquellas que usan el sistema Mirena para tratar hemorragias uterinas graves);
• mujeres con IMC por encima del normal en el momento de la colocación del sistema; este riesgo aumenta progresivamente con el aumento del IMC.

Las mujeres deben recibir asesoramiento sobre los posibles signos de expulsión, cómo comprobar la presencia de los hilos del sistema Mirena y deben aconsejarse que consulten al médico si no pueden sentir los hilos. Deben utilizarse métodos anticonceptivos de barrera (por ejemplo, condón) hasta que se confirme la posición del sistema Mirena.

La expulsión parcial del sistema Mirena puede reducir su eficacia.

El sistema Mirena que se ha desplazado parcialmente debe retirarse. En ese momento puede insertarse un nuevo sistema Mirena. Puede insertarse un nuevo sistema inmediatamente tras la retirada, siempre que se descarte la presencia de embarazo.

Perforación.

En casos aislados, generalmente durante la inserción, el dispositivo intrauterino puede atravesar la pared o el cuello uterino o perforarlo, aunque esto puede pasar desapercibido durante algún tiempo. Un sistema colocado fuera del útero tiene una eficacia anticonceptiva reducida y debe retirarse. Puede ser necesaria una intervención quirúrgica.

En un estudio de cohorte prospectivo comparativo no intervencionista en usuarios de dispositivos intrauterinos (N = 61448 mujeres), la frecuencia de perforaciones durante un período de observación de 1 año fue de 1,3 (intervalo de confianza del 95 %: 1,1–1,6) por cada 1000 inserciones en toda la cohorte; 1,4 (intervalo de confianza del 95 %: 1,1–1,8) por cada 1000 inserciones en el grupo Mirena y 1,1 (intervalo de confianza del 95 %: 0,7–1,6) por cada 1000 inserciones en la cohorte con dispositivos intrauterinos que contienen cobre.

Los datos de estudios indican que tanto la inserción durante el período de lactancia como la inserción dentro de las 36 semanas posteriores al parto se asocian con un mayor riesgo de perforación (ver tabla 4). Ambos factores de riesgo son independientes del tipo de dispositivo intrauterino insertado.

Tabla 4. Frecuencia de perforaciones por cada 1000 inserciones durante el estudio de cohorte de 1 año, clasificada según la presencia de lactancia en el momento de la inserción y el momento de inserción tras el parto.

Al prolongar el periodo de observación hasta 5 años en un subgrupo de este estudio (n = 39009 mujeres que utilizaron la ESI Mirena o espirales intrauterinas que contienen cobre; en el 73 % de estas mujeres los datos estuvieron disponibles durante todo el periodo de observación), la frecuencia de perforaciones detectadas en cualquier momento durante el periodo de 5 años fue de 2,0 (IC del 95 %: 1,6–2,5) por cada 1000 inserciones. La inserción durante la lactancia y dentro de las 36 semanas posteriores al parto se confirmaron como factores de riesgo también en el subgrupo con observación de 5 años.

El riesgo de perforación puede aumentar en mujeres con anteflexión fija del útero.

Debe realizarse una revisión posterior a la inserción según la información descrita en la sección «Exploración médica/consulta», que puede adaptarse según indicaciones clínicas en mujeres con factores de riesgo de perforación.

Cáncer de mama.

Un metaanálisis de datos de 54 estudios epidemiológicos indica un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1,24) de desarrollar cáncer de mama en mujeres que utilizan anticonceptivos orales combinados (AOC), principalmente en fármacos que contienen una combinación de estrógeno y progestágeno. Este riesgo disminuye progresivamente durante los 10 años posteriores a la interrupción del uso de AOC. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el número de casos entre mujeres que actualmente o recientemente han utilizado AOC es pequeño en comparación con el riesgo general de desarrollar cáncer de mama. Probablemente, el riesgo de desarrollar cáncer de mama en mujeres que utilizan anticonceptivos orales solo con progestágenos sea similar al de aquellas que utilizan AOC. Sin embargo, las conclusiones sobre los fármacos con progestágenos se basan en datos obtenidos de poblaciones mucho más pequeñas de mujeres, por lo que son menos concluyentes que los datos sobre AOC. Estos estudios no proporcionan pruebas de una relación causal. El aumento observado en el riesgo puede deberse a un diagnóstico precoz del cáncer de mama en usuarias de anticonceptivos orales, al efecto biológico de estos anticonceptivos o a una combinación de ambos factores. El cáncer de mama diagnosticado en mujeres que alguna vez han utilizado AOC tiende a ser menos clínicamente avanzado en comparación con el cáncer de mama en mujeres que nunca han utilizado AOC.

El riesgo de cáncer de mama aumenta en mujeres posmenopáusicas que utilizan terapia hormonal sustitutiva sistémica (tabletas o fármacos transdérmicos). El riesgo es mayor en mujeres que utilizan una combinación de estrógeno y progestágeno que en aquellas que toman solo estrógenos. También debe consultarse cuidadosamente la información del fármaco con contenido de estrógeno utilizado en el tratamiento.

Embarazo ectópico.

Debe considerarse la posibilidad de embarazo ectópico ante la aparición de dolor en la parte inferior del abdomen, especialmente si no hay menstruación, o si aparecen hemorragias en una mujer con amenorrea. Las mujeres con antecedentes de embarazos ectópicos previos, cirugías tubáricas o infecciones pélvicas pertenecen al grupo de riesgo elevado de embarazo ectópico.

El riesgo absoluto de embarazo ectópico en mujeres que utilizan el sistema Mirena es menor, ya que la probabilidad general de embarazo es más baja en mujeres que utilizan este sistema que en aquellas que no utilizan ningún método anticonceptivo. En un estudio prospectivo no intervencional con un periodo de observación de 1 año, la tasa de embarazos en mujeres que utilizan la ESI Mirena fue del 0,02 %. En estudios clínicos, la tasa absoluta de embarazo ectópico en mujeres que utilizan la ESI Mirena fue de aproximadamente el 0,1 % anual. Esta tasa es inferior a la de mujeres que no utilizan anticonceptivos (0,3–0,5 % anual). Sin embargo, si una mujer con el sistema Mirena colocado queda embarazada, el riesgo relativo de embarazo ectópico está aumentado.

Hilos ausentes

Si durante el examen los hilos de extracción no son visibles en el cuello uterino, debe descartarse el embarazo. Es posible que los hilos hayan penetrado en el útero o en el cuello uterino y puedan reaparecer durante la próxima menstruación. Si se descarta el embarazo, los hilos pueden extraerse del canal cervical con un instrumento adecuado. Si no se encuentran los hilos, debe considerarse la posibilidad de perforación o expulsión. Para confirmar la posición correcta del sistema, puede utilizarse la ecografía. Si no es posible realizar una ecografía o si esta no proporciona resultados satisfactorios, puede utilizarse una radiografía para determinar la ubicación del sistema Mirena.

Quistes ováricos

Debido a que el efecto anticonceptivo del sistema Mirena está principalmente relacionado con la acción local del progestágeno, en mujeres en edad reproductiva los ciclos ovulatorios con ruptura folicular suelen transcurrir normalmente. A veces, el proceso de atresia folicular se retrasa y el desarrollo del folículo puede continuar. Estos folículos agrandados no pueden diferenciarse clínicamente de los quistes ováricos. Se diagnosticaron quistes ováricos en aproximadamente el 7 % de las mujeres que utilizaron el sistema Mirena. La mayoría de estos folículos son asintomáticos, aunque algunos pueden asociarse con dolor pélvico o dispareunia.

En la mayoría de los casos, los quistes ováricos desaparecen espontáneamente en un periodo de 2–3 meses de observación. Si esto no ocurre, se recomienda realizar ecografías periódicas u otras pruebas diagnósticas/terapéuticas. En casos aislados, puede ser necesaria una intervención quirúrgica.

Alteraciones psíquicas

Pueden presentarse estado de ánimo deprimido y depresión durante el uso de anticonceptivos hormonales (ver sección «Reacciones adversas»). La depresión puede ser un trastorno grave y es un factor de riesgo de conducta suicida y suicidio. Se recomienda a las mujeres que consulten a un profesional sanitario ante cambios de estado de ánimo o aparición de síntomas de depresión, incluso poco después del inicio del tratamiento.

Precauciones durante la extracción

El uso de fuerza excesiva o instrumentos afilados durante la extracción del sistema puede provocar su rotura (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Por tanto, tras la extracción, debe examinarse el sistema Mirena y confirmarse que se ha retirado completamente.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El uso del sistema Mirena está contraindicado durante el embarazo o si se sospecha embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

Si una mujer queda embarazada con el sistema Mirena colocado, debe extraerse el sistema tan pronto como sea posible, ya que cualquier anticonceptivo intrauterino que permanezca en el útero durante el embarazo aumenta el riesgo de aborto espontáneo y parto prematuro. La extracción del sistema Mirena puede provocar un aborto espontáneo. Si la mujer desea continuar con el embarazo y no es posible extraer el sistema, debe informársele sobre el riesgo para el feto y las posibles consecuencias del parto prematuro. Este embarazo requiere un seguimiento cuidadoso. Debe descartarse el embarazo ectópico. El médico debe aconsejar a la mujer que le informe de cualquier síntoma que pueda estar relacionado con complicaciones del embarazo, como dolor abdominal con fiebre.

Además, no puede descartarse un posible efecto virilizante en el feto de sexo femenino debido a la exposición intrauterina al levonorgestrel. Se han notificado casos aislados de virilización de los órganos genitales externos del feto femenino tras exposición local al levonorgestrel durante el embarazo con una ESI hormonal en el útero.

Lactancia

La dosis diaria y la concentración plasmática de levonorgestrel son menores con el uso del sistema Mirena que con muchos otros métodos de anticoncepción hormonal, pero se ha detectado levonorgestrel en la leche materna. Aproximadamente el 0,1 % de la dosis de levonorgestrel pasa al organismo del lactante durante la lactancia. No se recomiendan los anticonceptivos hormonales como método de elección durante la lactancia, pero los fármacos que contienen solo progestágenos son los preferidos tras los métodos no hormonales. No se ha observado efecto perjudicial sobre el crecimiento y desarrollo del niño tras el uso del sistema a partir de las seis semanas posteriores al parto. Los métodos que solo contienen progestágenos han demostrado no afectar la cantidad ni la calidad de la leche materna.

Fertilidad

Tras la extracción del sistema Mirena, la fertilidad de la mujer se recupera.

Capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El sistema Mirena se inserta en la cavidad uterina. El sistema actúa eficazmente durante 8 años cuando se utiliza con fines anticonceptivos y durante 5 años cuando se utiliza por indicaciones de menorragia idiopática, hipermenorrea, dismenorrea y terapia local con progestágenos durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos. Para determinar el momento de la extracción/reemplazo del sistema, véase el apartado «Extracción/reemplazo».

Inserción

Se recomienda que el sistema Mirena sea insertado únicamente por un médico con experiencia en la inserción de sistemas intrauterinos y/o que haya recibido formación específica sobre la técnica de inserción.

Antes de la inserción, se debe realizar un examen clínico exhaustivo de la paciente para descartar cualquier contraindicación para la colocación del DIU. Se deberá excluir siempre el embarazo antes de la inserción. Antes de utilizar este medicamento, debe considerarse la posibilidad de ovulación y concepción. El sistema Mirena no está indicado para su uso como anticonceptivo poscoital (véase la sección «Contraindicaciones» y «Examen/consulta médica» en la sección «Precauciones de uso»).

Tabla 5. Momento de la inserción del sistema Mirena en mujeres en edad reproductiva

En caso de dificultades durante la inserción del sistema y/o dolor inusual o sangrado durante o después de la inserción, se debe realizar inmediatamente un examen físico y ecografía para descartar una perforación.

La mujer debe someterse a una revisión a las 4-12 semanas después de la inserción del sistema para comprobar la presencia de hilos y la correcta posición del sistema. El simple examen físico (comprobación de los hilos) puede no ser suficiente para descartar una perforación parcial.

El sistema Mirena no puede utilizarse como anticonceptivo de emergencia.

Uso para el tratamiento de la menorragia idiopática/hipermenorrea y la dismenorrea.

El sistema Mirena se inserta en la cavidad uterina dentro de los siete primeros días del inicio de la menstruación. La sustitución del sistema Mirena por uno nuevo puede realizarse en cualquier momento del ciclo menstrual.

Uso del sistema Mirena para la protección del endometrio durante la terapia de reemplazo de estrógenos.

En mujeres que utilizan el sistema Mirena como parte de la terapia hormonal sustitutiva, puede emplearse en combinación con medicamentos orales o transdérmicos que contengan estrógenos. Dado que el sangrado durante los primeros meses de tratamiento es un fenómeno común, antes de la inserción del sistema Mirena se debe realizar una biopsia del útero para evaluar el estado del endometrio. Si la mujer continúa utilizando el sistema Mirena como parte de la terapia hormonal sustitutiva cuando ya no se requiere anticoncepción, la biopsia endometrial debe realizarse únicamente si ocurre sangrado tras iniciar la terapia con estrógenos o si aparece posteriormente durante el tratamiento. El sistema Mirena puede insertarse en mujeres con amenorrea en cualquier día o en los últimos días de la menstruación o sangrado de privación.

Durante el tratamiento de la menorragia y durante el tratamiento local con progestágenos combinado con terapia sustitutiva de estrógenos, el sistema Mirena libera durante 5 años una cantidad suficiente de levonorgestrel para prevenir la proliferación endometrial. Al sustituir el sistema Mirena por uno nuevo, este puede insertarse inmediatamente en la cavidad uterina.

Extracción/sustitución

Anticoncepción: cuando se utiliza con fines anticonceptivos, el sistema Mirena debe extraerse o sustituirse por un nuevo sistema a los ocho años tras su inserción.

Continuación del uso del sistema con fines anticonceptivos tras la extracción del anterior

• Si la mujer desea continuar utilizando el mismo método anticonceptivo, un nuevo sistema puede insertarse inmediatamente tras la extracción del sistema anterior.
• Si la paciente no desea continuar con el mismo método anticonceptivo, pero no desea quedar embarazada, la mujer en edad reproductiva debe extraer el sistema dentro de los siete días siguientes al inicio de la menstruación, siempre que el ciclo menstrual se mantenga. Si el sistema se extrae en mitad del ciclo menstrual o si la mujer no tiene ciclos menstruales regulares y ha tenido relaciones sexuales durante la semana previa a la extracción, existe riesgo de embarazo. Para garantizar la protección anticonceptiva, debe comenzarse a utilizar un método anticonceptivo de barrera (preservativos) al menos 7 días antes de la extracción del sistema. Tras la extracción del sistema, debe iniciarse inmediatamente un nuevo método anticonceptivo (debe seguirse la instrucción de uso del nuevo método anticonceptivo).

Menorragia idiopática/hipermenorrea y dismenorrea: si reaparecen los síntomas de menorragia idiopática/hipermenorrea o dismenorrea, el sistema Mirena debe extraerse o sustituirse por uno nuevo. Si durante cinco años no ha habido recidiva de los síntomas, puede considerarse continuar utilizando el sistema Mirena. El sistema Mirena debe extraerse o sustituirse por uno nuevo como máximo a los ocho años tras su inserción.

Tratamiento local con progestágenos durante la terapia sustitutiva con estrógenos: el sistema Mirena debe extraerse o sustituirse por uno nuevo a los cinco años tras su inserción.

El sistema Mirena debe extraerse cuidadosamente tirando de los hilos con una pinza quirúrgica. La aplicación de fuerza excesiva o el uso de instrumentos afilados durante la extracción pueden provocar la rotura del sistema.

Tras la extracción, el sistema Mirena debe examinarse para asegurarse de que ha sido extraído completamente. En casos de extracción difícil, se han notificado casos aislados en los que el cilindro hormonal ha pasado a través de los brazos horizontales, ocultándolos en el interior. Esto no requiere intervención adicional si se ha confirmado que todo el sistema ha sido extraído. Los nódulos en los brazos horizontales generalmente impiden que el cilindro hormonal se separe completamente del eje en forma de T. Si los hilos no son visibles y el sistema se encuentra en la cavidad uterina, puede extraerse mediante un tenáculo estrecho. Para ello, puede ser necesario dilatar el canal cervical u otras medidas. La inserción o extracción del sistema puede ir acompañada de dolor breve y sangrado. El procedimiento puede provocar una reacción vagovagal o un episodio en mujeres con epilepsia.

Instrucciones para el manejo y uso del sistema

El sistema Mirena se suministra en un envase estéril que no debe abrirse hasta que se vaya a utilizar. Cada dispositivo debe manipularse siguiendo las normas de asepsia. Si se ha roto el sello del envase, el sistema no debe utilizarse.

Instrucciones para la inserción del sistema intrauterino con levonorgestrel Mirena (20 µg/24 h)

• Realizar un examen ginecológico de la mujer para detectar contraindicaciones para el uso del sistema Mirena y descartar un embarazo (ver sección «Contraindicaciones» y subsección «Examen médico/consulta» en la sección «Precauciones de uso»).

• Colocar un espéculo vaginal para visualizar el cuello uterino y limpiar cuidadosamente el cuello uterino y la vagina con una solución antiséptica adecuada.

• Si es necesario, puede utilizarse la ayuda de un asistente.

• Agarrar el labio superior del cuello uterino con una pinza. En caso de retroversión uterina, agarrar el labio inferior del cuello uterino con la pinza. En la práctica, el canal cervical se endereza ligeramente al tirar suavemente con la pinza. Durante todo el procedimiento de inserción, la pinza permanece en su lugar para mantener una ligera tracción del cuello uterino, contrarrestando la fuerza de empuje durante la inserción.

Se introduce cuidadosamente una sonda en la cavidad uterina hasta el fondo para determinar la dirección del canal cervical y la profundidad de la cavidad uterina (según los resultados de la sondaje) y para descartar anomalías uterinas (por ejemplo, tabique uterino, fibromas submucosos) o la presencia de un dispositivo intrauterino no extraído. Si el canal cervical es demasiado estrecho, se recomienda dilatarlo, pudiéndose utilizar analgésicos o realizar un bloqueo paracervical.

Inserción

1. Abrir completamente el envase estéril (Fig. 1). A continuación, utilizar instrumental y guantes estériles.

Fig. 1

IMPORTANTE! No debe empujar el regulador hacia abajo, ya que esto podría provocar la liberación prematura del sistema Mirena. Una vez liberado, el sistema no puede cargarse nuevamente en el dispositivo.

IMPORTANTE! No debe empujar el dispositivo de administración con demasiada fuerza. En caso necesario, dilate el cuello uterino.

IMPORTANTE! Si se sospecha que el sistema se ha colocado en una posición incorrecta, se debe verificar su ubicación (por ejemplo, mediante ecografía). Retirar el sistema si está mal colocado en la cavidad uterina.

No se debe volver a insertar un sistema que haya sido extraído.

Mirena se suministra con una tarjeta para la paciente, incluida en el envase de cartón. Rellene la tarjeta para la paciente y entréguesela a la paciente tras la colocación del sistema.

Niños.

El medicamento no está indicado para su uso antes de la menarquía.

Sobredosificación.

Imposible.

Reacciones adversas.

Pueden presentarse efectos adversos subjetivos durante los primeros meses tras la inserción del sistema, los cuales generalmente disminuyen con el tiempo. Además de las reacciones adversas mencionadas en la sección «Precauciones de uso», en mujeres que utilizaron el sistema Mirena se han observado las siguientes reacciones adversas.

Las reacciones adversas muy frecuentes (observadas en más del 10 % de las mujeres) incluyen sangrado uterino/vaginal (incluyendo metrorragia), oligomenorrea, amenorrea y un ligero aumento en el tamaño de los folículos.

En mujeres en edad reproductiva, el número de días de metrorragia por mes disminuye progresivamente de nueve a cuatro días durante los primeros seis meses de uso. Después del primer mes de uso, un 20 % de las mujeres experimentan sangrados prolongados (más de ocho días). En muchas mujeres, posteriormente, la duración de los sangrados se acorta, y tras tres meses de uso, los sangrados prolongados se observan únicamente en un 3 % de las mujeres. En estudios clínicos, un 17 % de las mujeres presentaron amenorrea de al menos tres meses de duración durante el primer año de uso del sistema. Al final del octavo año de uso del sistema Mirena, los sangrados prolongados y los sangrados irregulares se observaron en un 3 % y un 0 % de las mujeres respectivamente, la amenorrea en un 34 % y los sangrados infrecuentes en un 26 % de las mujeres.

Cuando el sistema Mirena se utiliza como terapia progestágena local en combinación con terapia de reemplazo de estrógenos, la mayoría de las mujeres experimentan metrorragia y sangrados irregulares durante los primeros meses de tratamiento. Estos sangrados y metrorragias disminuyen progresivamente y cesan por completo en casi un 40 % de las mujeres durante los últimos tres meses del primer año de uso del sistema. En mujeres perimenopáusicas, las alteraciones en los sangrados menstruales ocurren con mayor frecuencia que en mujeres posmenopáusicas.

La frecuencia de detección de quistes ováricos benignos depende del método diagnóstico utilizado. En un 7 % de las mujeres que utilizaron el sistema, se diagnosticaron quistes ováricos benignos como reacción adversa. En la mayoría de los casos, el aumento de los folículos es asintomático y desaparece espontáneamente en un plazo de tres meses.

En la Tabla 6 se presentan los datos resumidos sobre reacciones adversas clasificadas por sistemas orgánicos según la clasificación MedDRA. La frecuencia de estas reacciones se basa en datos de estudios clínicos.

Tabla 6. Reacciones adversas

Para describir una reacción adversa específica y los estados relacionados se utilizaron los términos MedDRA más apropiados.

* Esta frecuencia se basa en datos de un estudio de cohorte prospectivo no intervencional que mostró que la lactancia materna en el momento de la inserción del sistema y la inserción del sistema hasta 36 semanas después del parto son factores de riesgo independientes de perforación (ver sección «Instrucciones de uso»). La frecuencia de perforaciones fue «poco frecuente» durante los estudios clínicos con el DIU Mirena, en los que se excluyeron mujeres que amamantaban.

Un estudio independiente con 362 mujeres que utilizaron Mirena durante más de 5 años mostró un perfil de reacciones adversas comparable durante los años 6 a 8.

Infecciones. Se han notificado casos de sepsis (incluyendo sepsis cuyo agente etiológico es el estreptococo del grupo A) tras la inserción de dispositivos intrauterinos (ver sección «Instrucciones de uso»).

Embarazo, período posparto y período perinatal. Si una mujer con un sistema intrauterino colocado queda embarazada, existe un riesgo relativo aumentado de embarazo ectópico (ver sección «Instrucciones de uso»).

Aparato reproductor y glándulas mamarias. También se han notificado casos de cáncer de mama asociados al uso del DIU (frecuencia desconocida; ver sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas no deseadas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite llevar a cabo un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa no deseada.

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a +30 °C, en un lugar protegido de la humedad y de la luz solar directa. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

El aplicador está sellado en un blíster individual, con un lado del recubrimiento fácilmente desprendible. El sistema intrauterino y el aplicador están empaquetados en una bolsa estéril sellada, con etiquetado en ucraniano, que se coloca en una caja de cartón junto con el prospecto para uso médico y la tarjeta para la paciente con etiquetado en ucraniano.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Bayer Oy, Finlandia / Bayer Oy, Finland.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Pansiontie 47, 20210, Turku, Finlandia / Pansiontie 47, 20210, Turku, Finland.