Милукант

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МИЛУКАНТ (MILUKANTE)

Состав:

действующее вещество: монтелукаст натрия (montelukast sodium);

1 таблетка содержит монтелукаста натрия 4,16 мг в пересчете на монтелукаст 4 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннит (Е 421), кросповидон, оксид железа красный (Е 172), гидроксипропилцеллюлоза, динатрия эдетат, ароматизатор вишневый, аспартам (Е 951), тальк, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки жевательные.

Основные физико-химические свойства: светло-розовые, овальные, двояковыпуклые таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Противоастматические средства. Селективные и перорально активные блокаторы лейкотриеновых рецепторов. Код АТХ R03D C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цистеиниллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) — мощные эйкозаноиды воспаления, высвобождающиеся из различных клеток, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека, и отвечают за реакцию бронхоспазма, выделение мокроты, проницаемость сосудов и увеличение количества эозинофилов. Цистеиниллейкотриены коррелируют с патофизиологией астмы и аллергических ринитов. При аллергических ринитах цистеиниллейкотриены высвобождаются из назального секрета после воздействия аллергена на ранней или поздней фазе реакции и ассоциируются с симптомами аллергического ринита. При интраназальном применении CysLT было продемонстрировано увеличение сопротивления назальных дыхательных путей и симптомов назальной обструкции.

Монтелукаст — это внутрь активное соединение, которое с высокой аффинностью и селективностью связывается с рецепторами CysLT1. Монтелукаст вызывает значительное блокирование цистеиниллейкотриеновых рецепторов дыхательных путей, что было подтверждено его способностью ингибировать бронхоконстрикцию у пациентов с бронхиальной астмой, вызванную вдыханием LTD4.

Монтелукаст ингибирует бронхоконстрикцию, вызванную ингаляционным LTD4, даже в дозе до 5 мг. Бронходилатация наблюдается в течение 2 часов после внутреннего приема. Эффект бронходилатации, вызванный β-агонистом, суммируется с эффектом, вызванным монтелукастом. Лечение монтелукастом ингибирует раннюю и позднюю фазы бронхоконстрикции, вызванные воздействием на антигены. Лечение монтелукастом значительно снижает количество эозинофилов в дыхательных путях (при измерении в мокроте). Также монтелукаст снижает количество эозинофилов у взрослых и детей в возрасте от 2 до 14 лет в периферической крови и улучшает клинический контроль астмы.

В исследовании с участием детей в возрасте от 2 до 5 лет монтелукаст в дозе 4 мг улучшал дневные симптомы (включая кашель, свистящее дыхание, затрудненное дыхание и ограничение активности) и ночные симптомы, а также снижал частоту применения β-агонистов по требованию и экстренного применения кортикостероидов при ухудшении течения астмы. Пациенты, принимавшие монтелукаст, имели большее количество дней без проявлений астмы.

В исследовании с участием детей в возрасте от 2 до 5 лет с легкой астмой и эпизодическими обострениями монтелукаст в дозе 4 мг снижал годовую частоту эпизодов обострения астмы.

В исследовании с участием детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет с интермиттирующей (но не персистирующей) астмой не наблюдалось выраженной разницы между пациентами, получавшими лечение монтелукастом в дозе 4 мг, и теми, кто получал плацебо, по количеству эпизодов астмы, переходящих в приступ астмы (определенный как эпизод астмы, требующий незапланированного посещения врача, пункта неотложной помощи или госпитализации; или лечения с применением пероральных, внутривенных или внутримышечных кортикостероидов).

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Монтелукаст быстро и почти полностью абсорбируется после внутреннего приема. После приема натощак жевательных таблеток по 4 мг детям в возрасте от 2 до 5 лет Cmax достигается через 2 часа после приема. Значения Cmax на 66 % выше, а Cmin — ниже, чем у взрослых, принимавших таблетки по 10 мг.

Распределение.

Более 99 % монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Равновесный объем распределения монтелукаста в среднем составляет 8–11 л. Исследования с радиоактивно меченным монтелукастом показали минимальное проникновение через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, концентрации радиоактивно меченного материала через 24 часа после введения были минимальными во всех других тканях.

Биотрансформация.

Монтелукаст метаболизируется почти полностью. В исследованиях терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии в плазме крови взрослых и детей не поддавались определению. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека установлено, что цитохромы P450 3A4, 2A6 и 2C9 участвуют в метаболизме монтелукаста. На основании последующих тестов in vitro на микросомах печени человека терапевтические концентрации монтелукаста в плазме крови не ингибируют цитохромы P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 или 2D6. Вклад метаболитов в терапевтический эффект монтелукаста минимальный.

Выведение.

Плазменный клиренс монтелукаста в среднем составляет 45 мл/мин у здоровых взрослых лиц.

После внутреннего приема около 86 % радиоактивно меченного монтелукаста выводится с калом в течение 5 дней, менее 0,2 % — с мочой. Учитывая данные о биодоступности и особенности элиминации, можно сделать вывод, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у различных групп пациентов.

Для пожилых пациентов, а также пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Поскольку монтелукаст и его метаболиты почти полностью элиминируются с желчью, коррекция дозы не требуется для пациентов с нарушением функции почек. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью нет.

Фармакокинетические исследования у взрослых и детей показывают, что профили концентрации жевательных таблеток по 4 мг у детей в возрасте 2–5 лет и жевательных таблеток по 5 мг у детей в возрасте 6–14 лет аналогичны профилю концентрации таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, предназначенных для детей от 15 лет и взрослых.

При приеме высоких доз монтелукаста (в 20–60 раз выше терапевтической) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. При приеме терапевтических доз (10 мг один раз в день) этот эффект не наблюдался.

Клинические характеристики.

Показания.

Детям в возрасте от 2 до 5 лет

• В качестве дополнительной терапии бронхиальной астмы у пациентов в возрасте от 2 до 5 лет с персистирующей астмой легкой и средней степени тяжести, недостаточно контролируемой ингаляционными кортикостероидами, а также при недостаточном клиническом контроле астмы с помощью агонистов β-адренорецепторов короткого действия, применяемых по необходимости.
• В качестве альтернативного метода лечения вместо низких доз ингаляционных кортикостероидов для пациентов в возрасте от 2 до 5 лет с персистирующей легкой астмой, у которых в последнее время не отмечалось серьезных приступов бронхиальной астмы, требующих применения пероральных кортикостероидов, а также у тех, кто не может применять ингаляционные кортикостероиды (см. раздел «Способ применения и дозы»).
• Профилактика астмы у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых доминирующим компонентом астмы является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.
• Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ.

Детский возраст до 2 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Монтелукаст можно применять одновременно с другими препаратами для профилактики и хронического лечения астмы. В исследованиях лекарственных взаимодействий рекомендованная клиническая доза монтелукаста не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллин, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) монтелукаста снижалась примерно на 40 % у лиц, одновременно принимавших фенобарбитал. Монтелукаст метаболизируется CYP 3A4, 2С8 и 2С9, поэтому необходимо соблюдать осторожность, особенно у детей, при одновременном назначении индукторов CYP 3A4, 2С8 и 2С9, таких как фенилтоин, фенобарбитал и рифампицин.

In vitro исследования показали, что монтелукаст является сильным ингибитором CYP 2C8. Однако данные клинических исследований лекарственного взаимодействия монтелукаста и розиглитазона (маркерного субстрата, представляющего препараты, метаболизирующиеся преимущественно CYP 2C8) показали, что монтелукаст не ингибирует CYP 2C8 in vivo. Поэтому не ожидается, что монтелукаст будет существенно изменять метаболизм препаратов, метаболизирующихся этим ферментом (например, паклитаксел, розиглитазон и репаглинид).

In vitro исследования показали, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8 и в меньшей степени — 2С9 и 3А4. В клиническом исследовании взаимодействия препаратов с участием монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора CYP 2C8 и 2C9) гемфиброзил увеличил системное воздействие монтелукаста в 4,4 раза. Обычно коррекция дозы монтелукаста при одновременном применении с гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами CYP 2C8 не требуется, однако в этом случае врач должен учитывать возможность увеличения побочных реакций.

На основании in vitro исследований, клинически значимые лекарственные взаимодействия с менее мощными ингибиторами CYP 2C8 (например, триметоприм) не прогнозируются. Одновременное применение монтелукаста с итраконазолом, мощным ингибитором CYP 3A4, не привело к значительному увеличению системного воздействия монтелукаста.

Особенности применения.

Пациентов необходимо предупредить, что препарат Милука́нт не следует применять для лечения острых приступов астмы и что необходимо иметь под рукой обычные препараты первой помощи для таких случаев. Если произошел острый приступ, следует использовать ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациенты должны как можно скорее проконсультироваться со своим врачом, если им требуется больше ингаляций β-агонистов короткого действия, чем обычно.

Не следует резко заменять монтелукастом терапию ингаляционными или пероральными кортикостероидами. Отсутствуют данные, свидетельствующие о том, что прием пероральных кортикостероидов можно уменьшать при одновременном приеме монтелукаста.

Сообщалось о возникновении психоневрологических реакций у взрослых, подростков и детей, принимавших монтелукаст (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты и врачи должны быть внимательны к психоневрологическим реакциям. Пациентам и/или их опекунам следует дать указания сообщать своему врачу о возникновении таких реакций. Врачи должны тщательно оценивать соотношение риска и пользы продолжения применения лекарственного средства Милука́нт, если такие реакции возникают.

В редких случаях у пациентов, получающих противоастматические препараты, включая монтелукаст, может развиваться системная эозинофилия, иногда сопровождающаяся клиническими признаками васкулита — так называемый синдром Чарга — Страуса, состояние, которое лечится системной кортикостероидной терапией. Эти случаи обычно ассоциированы со снижением дозы или отменой терапии пероральными кортикостероидами. Не исключена вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть связаны с развитием синдрома Чарга — Страуса. Поэтому врачей необходимо предупредить о возможности возникновения эозинофилии, васкулитных высыпаний, ухудшения легочных симптомов, сердечных осложнений и/или нейропатии у пациентов. Пациентам, у которых развивались вышеупомянутые симптомы, необходимо пройти повторное обследование, а схему их лечения следует пересмотреть.

Лечение монтелукастом не отменяет необходимости избегать приема аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств у пациентов с аспирин-чувствительной астмой.

Милука́нт, таблетки жевательные по 4 мг, содержит аспартам — источник фенилаланина. Это может быть вредным для пациентов с фенилкетонурией. Больным фенилкетонурией следует учитывать, что 1 жевательная таблетка 4 мг содержит фенилаланин в количестве, эквивалентном 0,674 мг/дозу.

У пациентов всех возрастных групп, принимавших монтелукаст, регистрировались нейропсихиатрические явления, такие как изменения поведения, депрессия и склонность к суициду (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы могут быть серьезными и сохраняться, если лечение не прекратить. Поэтому, если возникают нервно-психические симптомы, прием монтелукаста следует прекратить.

Пациентам и/или лицам, осуществляющим за ними уход, необходимо быть внимательными к нейропсихиатрическим явлениям и сообщить своему врачу, если такие изменения в поведении происходят.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

В исследованиях на животных не было установлено вредного влияния монтелукаста на беременность или эмбриональное/фетальное развитие.

Ограниченные данные из имеющихся баз данных беременных не предполагают причинно-следственной связи между монтелукастом и врожденными пороками развития (такими как дефекты конечностей), о которых редко сообщалось в постмаркетинговых исследованиях во всем мире. Большинство этих женщин также принимали и другие препараты от астмы. Причинная связь между этими случаями и приемом монтелукаста не доказана.

По данным опубликованных и ретроспективных когортных исследований применения монтелукаста беременным женщинам, при оценке значимых врожденных пороков у детей не было установлено риска, связанного с применением лекарственного средства. Проведенные исследования имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, в некоторых случаях ретроспективный сбор данных и несопоставимые группы сравнения.

Назначая Милука́нт беременным женщинам, необходимо учитывать соотношение пользы и риска.

Грудное вскармливание.

Исследования на крысах показали, что монтелукаст проникает в грудное молоко.

Отсутствуют данные о проникновении Милука́нта в грудное молоко женщин, кормящих грудью, поэтому необходимо учитывать соотношение пользы и риска при назначении препарата Милука́нт в период грудного вскармливания.

Фертильность.

В исследованиях на животных монтелукаст не влиял на фертильность или репродуктивную функцию при системном воздействии, превышающем клиническое системное воздействие более чем в 24 раза.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Как правило, Милука́нт не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, однако в очень редких случаях отмечали сонливость или головокружение у пациентов, принимавших препарат, поэтому во время приема препарата следует воздерживаться от управления автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат необходимо применять детям под наблюдением взрослых. Таблетки следует жевать перед проглатыванием.

Пациентам с астмой и аллергическим ринитом (сезонным и круглогодичным) необходимо принимать 1 жевательную таблетку (4 мг) 1 раз в сутки. Для облегчения симптомов аллергического ринита время приема следует подбирать индивидуально.

Для лечения астмы доза для детей в возрасте от 2 до 5 лет составляет 1 жевательную таблетку (4 мг) в сутки вечером. Милукуант следует принимать за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Необходимости в коррекции дозы для этой возрастной группы нет. Препарат Милукуант в лекарственной форме жевательные таблетки (4 мг) не рекомендуется для детей в возрасте до 2 лет.

Общие рекомендации по применению препарата.

Терапевтический эффект Милукуанта в отношении контроля астматических параметров наблюдается в течение 1 суток. Пациентам необходимо рекомендовать продолжать прием Милукуанта, даже если астма находится под контролем, а также в периоды обострения астмы.

Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести не требуется. Данные о коррекции дозы у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Дозирование для пациентов мужского и женского пола является одинаковым.

Милукуант в качестве альтернативного способа лечения по сравнению с низкими дозами ингаляционных кортикостероидов при персистирующей легкой степени астмы.

Монтелукаст не рекомендуется применять в качестве монотерапии пациентам с умеренной персистирующей астмой. Применение монтелукаста в качестве альтернативы низким дозам ингаляционных кортикостероидов у детей, страдающих персистирующей астмой легкой степени, можно рассматривать только для тех пациентов, у которых в последнее время не было серьезных приступов астмы, требующих перорального применения кортикостероидов, или для тех, кто не может принимать ингаляционные кортикостероиды. Персистирующая астма легкой степени определяется как астма с проявлением симптомов чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в сутки, ночными симптомами чаще 2 раз в месяц, но реже 1 раза в неделю, и нормальной функцией легких между эпизодами. Если адекватный контроль астмы не достигнут (обычно в течение 1 месяца), необходимо оценить необходимость дополнительной или иной противовоспалительной терапии на основе ступенчатой системы лечения астмы. У пациентов необходимо периодически оценивать контроль астмы.

Профилактика астмы у пациентов в возрасте от 2 до 5 лет, у которых основным компонентом астмы является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.

Милукуант рекомендован пациентам в возрасте от 2 до 5 лет для профилактики бронхоспазма, индуцированного физической нагрузкой, который может быть основным проявлением персистирующей астмы, при которой необходимо применение ингаляционных кортикостероидов.

Состояние пациента необходимо оценивать через 2–4 недели после начала лечения монтелукастом. В случае, если адекватный результат лечения не достигнут, следует принять решение о дополнительном или ином лечении.

Лечение Милукуантом по сравнению с другими способами лечения.

В случае, когда лечение Милукуантом проводится как дополнительная терапия к лечению ингаляционными кортикостероидами, нельзя резко заменять ингаляционные кортикостероиды на Милукуант.

Дети. Милукуант, жевательные таблетки по 4 мг, предназначен для применения детям в возрасте от 2 до 5 лет.

Передозировка.

Специфической информации о лечении передозировки монтелукаста нет. В исследованиях при хронической астме монтелукаст применяли в дозах до 200 мг/сут взрослым пациентам в течение 22 недель, а в краткосрочных исследованиях — до 900 мг/сут в течение примерно 1 недели; клинически значимых побочных реакций не наблюдалось.

При постмаркетинговом применении и в ходе клинических исследований поступали сообщения о случаях острой передозировки, включая сообщения о приеме препарата взрослыми и детьми в дозе, превышающей 1000 мг (примерно 61 мг/кг у детей в возрасте 42 месяца). В большинстве сообщений о случаях передозировки нежелательных явлений не отмечалось. Наиболее частые проявления побочных эффектов соответствовали профилю безопасности препарата и включали: абдоминальную боль, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность. Лечение симптоматическое. Неизвестно, выводится ли монтелукаст при перитонеальном диализе или гемодиализе.

Побочные реакции.

В целом Милукант хорошо переносится. При клинических исследованиях длительное лечение в различных возрастных группах демонстрирует неизменность профиля безопасности.

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: склонность к усилению кровоточивости, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, эозинофильная инфильтрация печени.

Со стороны психики: нарушения внимания, ухудшение памяти, нарушения сна, включая ночные кошмары, бессонницу, сомнамбулизм, раздражительность, гнев, нетерпение, тревожность, возбуждение, включая агрессивное поведение или враждебность, депрессии, тремор, очень редко — галлюцинации, дезориентация, суицидальные мысли и поведение (попытка суицида), дисфемия, обсессивно-компульсивные расстройства.

Со стороны нервной системы: головокружение и вялость, сонливость, парестезия/гипестезия, приступы, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовые кровотечения, синдром Чарга–Страуса (СЧС) (см. раздел «Особенности применения»), легочная эозинофилия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, сухость во рту, диспепсия, тошнота, рвота, абдоминальная боль.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышенный уровень трансаминаз сыворотки крови (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), гепатиты, включая холестатический, гепатоцеллюлярный и смешанного типа, поражение печени.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: энурез у детей.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, гематома, крапивница, зуд, сыпь, узловатая эритема, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия, включая судороги мышц.

Общие нарушения и состояние места введения: лихорадка, астения / повышенная утомляемость, ощущение дискомфорта, отеки, жажда.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере. По 4 или по 12 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АО «Адамед Фарма», Польша

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ул. Марш. Дж. Пилсудского 5, 95-200, Пабьянице, Польша.