Milucant

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MILUKANTE (MILUKANTE)

Composizione:

Principio attivo: montelucast sodico (montelucast sodium);

1 compressa contiene 4,16 mg di montelucast sodico, corrispondente a 4 mg di montelucast;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, manitolo (E 421), crospovidone, ossido di ferro rosso (E 172), idrossipropilcellulosa, edetato disodico, aroma di ciliegio, aspartame (E 951), talco, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse masticabili.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse ovale, biconvesse, di colore rosa chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiastmatici. Antagonisti selettivi orali dei recettori dei leucotrieni. Codice ATC R03D C03.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da diverse cellule, comprese le cellule mastocitarie e gli eosinofili. Questi mediatori pro-asmatici importanti si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT) presenti nelle vie respiratorie umane e sono responsabili della broncocostrizione, della secrezione di muco, dell’aumentata permeabilità vascolare e dell’aumento del numero di eosinofili. I CysLT sono correlati alla fisiopatologia dell’asma e delle riniti allergiche. Nelle riniti allergiche, i cisteinil-leucotrieni vengono rilasciati dal muco nasale dopo esposizione all’allergene sia nella fase precoce che in quella tardiva della reazione e sono associati ai sintomi della rinite allergica. Con una prova intranasale di CysLT è stato dimostrato un aumento della resistenza delle vie nasali e dei sintomi di ostruzione nasale.

Il montelucast è un composto attivo per via orale che si lega ai recettori CysLT1 con elevata affinità e selettività. Il montelucast determina un significativo blocco dei recettori dei cisteinil-leucotrieni delle vie respiratorie, confermato dalla sua capacità di inibire la broncocostrizione nei pazienti affetti da asma bronchiale indotta dall’inalazione di LTD4.

Il montelucast inibisce la broncocostrizione indotta da LTD4 inalato anche alla dose di 5 mg. L’effetto broncodilatatore si manifesta entro 2 ore dall’assunzione orale. L’effetto broncodilatatore indotto da un agonista β si somma a quello indotto dal montelucast. Il trattamento con montelucast inibisce sia la fase precoce che quella tardiva della broncocostrizione indotta da antigeni. Il trattamento con montelucast riduce significativamente il numero di eosinofili nelle vie respiratorie (misurato nell’espettorato). Inoltre, il montelucast riduce il numero di eosinofili nel sangue periferico sia negli adulti che nei bambini di età compresa tra 2 e 14 anni e migliora il controllo clinico dell’asma.

In uno studio condotto su bambini di età compresa tra 2 e 5 anni, il montelucast alla dose di 4 mg ha migliorato i sintomi diurni (compresi tosse, sibili, difficoltà respiratorie e limitazione dell’attività) e notturni, riducendo inoltre la frequenza di utilizzo di β-agonisti su richiesta e la necessità di corticosteroidi sistemici in caso di peggioramento dell’asma. I pazienti trattati con montelucast hanno avuto un maggior numero di giorni senza sintomi asmatici.

In uno studio condotto su bambini di età compresa tra 2 e 5 anni con asma lieve e riacutizzazioni episodiche, il montelucast alla dose di 4 mg ha ridotto la frequenza annuale degli episodi di riacutizzazione dell’asma.

In uno studio condotto su bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni con asma intermittente (ma non persistente), non è stata osservata una differenza significativa tra i pazienti trattati con montelucast alla dose di 4 mg e quelli trattati con placebo riguardo al numero di episodi di asma che progrediscono in crisi asmatica (definiti come episodi di asma che richiedono visite mediche non programmate, accesso al pronto soccorso o ricovero ospedaliero, oppure trattamento con corticosteroidi orali, endovenosi o intramuscolari).

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Il montelucast viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione a digiuno di compresse masticabili da 4 mg a bambini di età compresa tra 2 e 5 anni, la Cmax si raggiunge entro 2 ore dall’assunzione. I valori di Cmax sono del 66% più elevati e quelli di Cmin più bassi rispetto agli adulti che assumono compresse da 10 mg.

Distribuzione.

Più del 99% del montelucast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è mediamente compreso tra 8 e 11 litri. Studi con montelucast radiocontrassegnato hanno dimostrato una minima distribuzione attraverso la barriera emato-encefalica. Inoltre, le concentrazioni del materiale radiocontrassegnato 24 ore dopo la somministrazione erano minime in tutti gli altri tessuti.

Biotrasformazione.

Il montelucast viene metabolizzato quasi completamente. Negli studi con dosi terapeutiche, le concentrazioni dei metaboliti del montelucast allo stato stazionario nel plasma di adulti e bambini non sono risultate misurabili. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che i citocromi P450 3A4, 2A6 e 2C9 sono coinvolti nel metabolismo del montelucast. Sulla base di ulteriori test in vitro con microsomi epatici umani, le concentrazioni terapeutiche di montelucast nel plasma non inibiscono i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. Il contributo dei metaboliti all’effetto terapeutico del montelucast è minimo.

Eliminazione.

Il clearance plasmatico del montelucast è mediamente di 45 ml/min negli adulti sani.

Dopo somministrazione orale, circa l’86% del montelucast radiocontrassegnato viene eliminato con le feci entro 5 giorni, mentre meno dello 0,2% viene escreto nelle urine. Considerando i dati sulla biodisponibilità e sulle caratteristiche di eliminazione, si può concludere che il montelucast e i suoi metaboliti vengono eliminati quasi esclusivamente attraverso la bile.

Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti.

Nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato non è necessaria alcuna correzione della dose. Poiché il montelucast e i suoi metaboliti vengono eliminati quasi esclusivamente attraverso la bile, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del montelucast nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Studi farmacocinetici condotti su adulti e bambini dimostrano che i profili di concentrazione delle compresse masticabili da 4 mg nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni e delle compresse masticabili da 5 mg nei bambini di età compresa tra 6 e 14 anni sono analoghi al profilo di concentrazione delle compresse rivestite con film da 10 mg somministrate a pazienti di età pari o superiore a 15 anni e agli adulti.

Con l’assunzione di dosi elevate di montelucast (20-60 volte superiori alla dose terapeutica) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica della teofillina. Con l’assunzione di dosi terapeutiche (10 mg una volta al giorno) questo effetto non è stato osservato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni

• Come trattamento aggiuntivo dell'asma bronchiale in pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni con asma persistente da lieve a moderata, insufficientemente controllata da corticosteroidi inalatori, e in caso di insufficiente controllo clinico dell'asma con agonisti β-adrenergici a breve durata d'azione utilizzati secondo necessità.
• Come alternativa terapeutica invece di basse dosi di corticosteroidi inalatori in pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni con asma persistente lieve, nei quali negli ultimi tempi non si sono verificati episodi gravi di asma bronchiale che richiedessero l'uso di corticosteroidi per via orale, e che non possono utilizzare corticosteroidi inalatori (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).
• Prevenzione dell'asma in pazienti a partire dai 2 anni di età, in cui il componente dominante dell'asma è lo spasmo bronchiale indotto dall'esercizio fisico.
• Alleviamento dei sintomi di rinite allergica stagionale e perenne.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Età pediatrica inferiore a 2 anni.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il montelukast può essere somministrato insieme ad altri farmaci impiegati nella prevenzione e nel trattamento cronico dell'asma. Negli studi sulle interazioni farmacologiche, la dose clinica raccomandata di montelukast non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica dei seguenti farmaci: teofillina, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarin.

L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del montelukast è diminuita di circa il 40% in soggetti che assumevano contemporaneamente fenobarbital. Il montelukast è metabolizzato dal CYP 3A4, 2C8 e 2C9; pertanto è necessario adottare precauzioni, specialmente nei bambini, quando viene somministrato contemporaneamente a induttori del CYP 3A4, 2C8 e 2C9 come fenitoina, fenobarbital e rifampicina.

Negli studi in vitro è stato dimostrato che il montelukast è un potente inibitore del CYP 2C8. Tuttavia, i dati degli studi clinici sull'interazione farmacologica tra montelukast e rosiglitazone (substrato marcatore rappresentativo di farmaci principalmente metabolizzati dal CYP 2C8) hanno mostrato che il montelukast non inibisce il CYP 2C8 in vivo. Pertanto non ci si aspetta che il montelukast modifichi in modo significativo il metabolismo di farmaci metabolizzati da questo enzima (ad esempio, paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

Studi in vitro hanno mostrato che il montelukast è un substrato del CYP 2C8 e, in misura minore, del 2C9 e del 3A4. In uno studio clinico sull'interazione tra farmaci che coinvolgeva montelukast e gemfibrozil (inibitore sia del CYP 2C8 che del 2C9), il gemfibrozil ha aumentato l'esposizione sistemica al montelukast di 4,4 volte. Generalmente non è necessario aggiustare la dose del montelukast quando somministrato contemporaneamente a gemfibrozil o ad altri potenti inibitori del CYP 2C8, ma in tal caso il medico deve considerare la possibilità di un aumento delle reazioni avverse.

Sulla base di studi in vitro, non sono previste interazioni farmacologiche clinicamente significative con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad esempio, trimetoprim). La somministrazione contemporanea di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, non ha determinato un aumento significativo dell'esposizione sistemica al montelukast.

Caratteristiche particolari di impiego.

I pazienti devono essere informati che Milucant non deve essere utilizzato per il trattamento delle crisi acute di asma e che devono avere sempre a disposizione i normali farmaci di primo soccorso per tali evenienze. In caso di crisi acuta, devono essere utilizzati i β-agonisti per inalazione a breve durata d'azione. I pazienti devono consultare immediatamente il proprio medico se dovessero necessitare di un numero maggiore di somministrazioni di β-agonisti a breve durata d'azione rispetto al solito.

Non si deve sospendere bruscamente la terapia con corticosteroidi inalatori o orali e sostituirla con montelukast. Non esistono dati che dimostrino che la terapia orale con corticosteroidi possa essere ridotta quando si assume contemporaneamente montelukast.

Sono state riportate reazioni psiconeurologiche in adulti, adolescenti e bambini che assumono montelukast (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pazienti e medici devono prestare attenzione a tali reazioni psiconeurologiche. Ai pazienti e/o ai loro caregiver devono essere fornite indicazioni affinché informino il medico in caso di comparsa di tali reazioni. I medici devono valutare attentamente i rischi e i benefici della prosecuzione del trattamento con Milucant qualora si verifichino tali reazioni.

In rari casi, nei pazienti in trattamento con farmaci antiastmatici, inclusi montelukast, può svilupparsi eosinofilia sistemica, talvolta accompagnata da segni clinici di vasculite, nota come sindrome di Churg-Strauss, una condizione che richiede terapia sistemica con corticosteroidi. Tali casi sono generalmente associati alla riduzione della dose o alla sospensione della terapia con corticosteroidi orali. Non può essere esclusa la possibilità che gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni possano essere associati allo sviluppo della sindrome di Churg-Strauss. Pertanto, i medici devono essere informati della possibile comparsa di eosinofilia, eruzioni vasculitiche, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia nei pazienti. I pazienti che sviluppano tali sintomi devono essere sottoposti a una rivalutazione e il loro regime terapeutico deve essere riesaminato.

Il trattamento con montelukast non modifica la necessità di evitare l’assunzione di acido acetilsalicilico e di altri farmaci antiinfiammatori non steroidei nei pazienti con asma sensibile all’aspirina.

Milucant compresse masticabili da 4 mg contiene aspartame, una fonte di fenilalanina. Ciò può essere dannoso per i pazienti con fenilchetonuria. I pazienti con fenilchetonuria devono considerare che 1 compressa masticabile da 4 mg contiene fenilalanina in una quantità equivalente a 0,674 mg/dose.

Negli studi su tutti i gruppi di età dei pazienti che assumevano montelukast sono stati osservati fenomeni neuropsichiatrici come alterazioni del comportamento, depressione e tendenza al suicidio (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi possono essere gravi e persistere se il trattamento non viene interrotto. Pertanto, in caso di comparsa di sintomi neuropsichiatrici, l’assunzione di montelukast deve essere sospesa.

I pazienti e/o coloro che se ne prendono cura devono prestare attenzione ai fenomeni neuropsichiatrici e informare il medico in caso di comparsa di tali alterazioni del comportamento.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Negli studi sugli animali non è stato evidenziato alcun effetto dannoso di montelukast sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale.

I dati limitati disponibili dalle banche dati esistenti su donne in gravidanza non suggeriscono un rapporto di causalità tra montelukast e malformazioni congenite (come difetti degli arti), raramente riportate negli studi post-marketing a livello mondiale. La maggior parte di queste donne assumeva anche altri farmaci per l’asma. Il legame causale tra questi casi e l’assunzione di montelukast non è stato dimostrato.

I dati pubblicati da studi di coorte retrospettivi sull’uso di montelukast in donne in gravidanza, in cui è stato valutato il rischio di malformazioni congenite significative nei neonati, non hanno evidenziato un aumento del rischio associato all’uso del farmaco. Tuttavia, tali studi presentano limitazioni metodologiche, tra cui un campione di piccole dimensioni, raccolta retrospettiva dei dati in alcuni casi e gruppi di confronto non omogenei.

Quando si prescrive Milucant a donne in gravidanza, si deve considerare attentamente il rapporto beneficio/rischio.

Allattamento.

Studi su ratti hanno dimostrato che montelukast passa nel latte materno.

Non esistono dati sulla escrezione di Milucant nel latte materno delle donne che allattano, pertanto si deve considerare il rapporto beneficio/rischio prima di prescrivere il farmaco Milucant durante l’allattamento.

Fertilità.

Negli studi sugli animali, montelukast non ha influenzato la fertilità o la funzione riproduttiva a livelli di esposizione sistemica superiori di oltre 24 volte rispetto all’esposizione sistemica clinica.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Generalmente Milucant non influenza la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, in casi molto rari sono stati osservati sonnolenza o capogiri nei pazienti in trattamento con il farmaco. Pertanto, durante il trattamento con questo medicinale, si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli a motore o dall’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale deve essere somministrato ai bambini sotto la supervisione di un adulto. Le compresse devono essere masticate prima dell'assunzione.

Ai pazienti con asma e rinite allergica (stagionale e perenne) deve essere somministrata 1 compressa masticabile (4 mg) una volta al giorno. Per alleviare i sintomi della rinite allergica, l’orario di assunzione deve essere scelto individualmente.

Per il trattamento dell’asma, la dose per i bambini di età compresa tra 2 e 5 anni è di 1 compressa masticabile (4 mg) al giorno, da assumere la sera. Milucant deve essere assunto 1 ora prima dei pasti o 2 ore dopo i pasti. Non è necessaria alcuna correzione della dose per questa fascia d’età. Il medicinale Milucant in forma farmaceutica di compresse masticabili (4 mg) non è raccomandato per bambini di età inferiore a 2 anni.

Raccomandazioni generali per l’uso del medicinale.

L’effetto terapeutico di Milucant in relazione al controllo dei parametri asmatici si osserva entro 1 giorno. Si deve consigliare ai pazienti di continuare ad assumere Milucant anche quando l’asma è sotto controllo, così come durante i periodi di riacutizzazione dell’asma.

Non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza renale o con insufficienza epatica lieve o moderata. Non vi sono dati riguardo alla correzione della dose nei pazienti con grave insufficienza epatica. Il dosaggio nei pazienti di sesso maschile e femminile è identico.

Milucant come alternativa terapeutica rispetto a basse dosi di corticosteroidi inalatori nell’asma persistente lieve.

Il montelukast non è raccomandato per la monoterapia nei pazienti con asma persistente moderata. L’uso del montelukast come alternativa ai corticosteroidi inalatori a basso dosaggio nei bambini affetti da asma persistente lieve può essere considerato solo per quei pazienti che non hanno recentemente avuto gravi attacchi d’asma che richiedono l’assunzione orale di corticosteroidi, o per quelli che non possono assumere corticosteroidi inalatori. L’asma persistente lieve è definita come asma con sintomi più di una volta alla settimana ma meno di una volta al giorno, sintomi notturni più di due volte al mese ma meno di una volta alla settimana e funzionalità polmonare normale tra gli episodi. Se non si ottiene un adeguato controllo dell’asma (di solito entro 1 mese), è necessario valutare la necessità di terapie antinfiammatorie aggiuntive o alternative, secondo un approccio terapeutico graduale. È necessario valutare periodicamente il controllo dell’asma nei pazienti.

Prevenzione dell’asma nei pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni in cui il componente principale dell’asma è lo spasmo bronchiale indotto dall’esercizio fisico.

Milucant è raccomandato per i pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni per la prevenzione dello spasmo bronchiale indotto dall’esercizio fisico, che può rappresentare la manifestazione principale dell’asma persistente per la quale è necessario l’uso di corticosteroidi inalatori.

Lo stato del paziente deve essere valutato dopo 2-4 settimane dall’inizio del trattamento con montelukast. Se non si ottiene un risultato soddisfacente, si deve prendere in considerazione un trattamento aggiuntivo o alternativo.

Trattamento con Milucant rispetto ad altre terapie.

Quando il trattamento con Milucant viene effettuato come terapia aggiuntiva rispetto ai corticosteroidi inalatori, non si deve sospendere bruscamente il trattamento con corticosteroidi inalatori e sostituirlo con Milucant.

Bambini. Milucant, compresse masticabili da 4 mg, è indicato per l’uso nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni.

Sovradosaggio.

Non vi sono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio di montelukast. Negli studi sull’asma cronico, il montelukast è stato somministrato a dosi fino a 200 mg/giorno per 22 settimane in pazienti adulti, e negli studi a breve termine fino a 900 mg/giorno per circa 1 settimana, senza reazioni avverse clinicamente significative.

Durante l’uso post-marketing e negli studi clinici sono stati segnalati casi di sovradosaggio acuto, inclusi casi di assunzione da parte di adulti e bambini di dosi superiori a 1000 mg (circa 61 mg/kg in bambini di 42 mesi). Nella maggior parte dei casi di sovradosaggio non sono stati osservati eventi avversi. Gli effetti collaterali più comuni segnalati corrispondevano al profilo di sicurezza del medicinale e includevano: dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito e iperattività psicomotoria. Il trattamento è sintomatico. Non è noto se il montelukast sia eliminato con dialisi peritoneale o emodialisi.

Effetti indesiderati.

In generale Milucant è ben tollerato. Negli studi clinici, un trattamento prolungato in diverse fasce d'età ha dimostrato un invariato profilo di sicurezza.

Infezioni e infestazioni: infezioni delle vie respiratorie superiori.

Sistema emolinfatico: tendenza ad un aumento del sanguinamento, trombocitopenia.

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, infiltrazione eosinofila del fegato.

Sistema psichico: disturbi dell'attenzione, peggioramento della memoria, disturbi del sonno, inclusi incubi notturni, insonnia, sonnambulismo, irritabilità, rabbia, impazienza, ansia, eccitazione, compresa condotta aggressiva o ostilità, depressione, tremore; molto raramente allucinazioni, disorientamento, pensieri e comportamenti suicidi (tentativo di suicidio), disfemia, disturbi ossessivo-compulsivi.

Sistema nervoso: capogiri e letargia, sonnolenza, pararestesia/ipoestesia, crisi epilettiche, cefalea.

Sistema cardiaco: palpitazioni.

Sistema respiratorio, torace e mediastino: epistassi, sindrome di Churg-Strauss (SCS) (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), eosinofilia polmonare.

Apparato gastrointestinale: diarrea, secchezza delle fauci, dispepsia, nausea, vomito, dolore addominale.

Sistema epatobiliare: aumento dei livelli sierici delle transaminasi (alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi), epatiti, incluso tipo colostatico, epatocellulare e misto, danno epatico.

Renali e delle vie urinarie: enuresi nei bambini.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: angioedema, ematoma, orticaria, prurito, eruzioni cutanee, eritema nodoso, eritema multiforme.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: artralgia, mialgia, inclusi crampi muscolari.

Disturbi generali e sede di somministrazione: febbre, astenia / affaticamento aumentato, sensazione di malessere, edemi, sete.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

7 compresse in un blister. 4 o 12 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

AT «Adamed Pharma», Polonia

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. Marsz. J. Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice, Polonia.