Мидазолам калцекс

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МИДАЗОЛАМ КАЛЦЕКС (MIDAZOLAM KALCEKS)

Состав:

действующее вещество: midazolam;

1 мл раствора содержит мидазолама 5 мг;

вспомогательные вещества: кислота соляная, натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Снотворные и седативные препараты, производные бензодиазепина. Код АТХ N05CD08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мидазолам является производным группы имидазобензодиазепинов. Свободное основание представляет собой липофильное вещество и имеет низкую растворимость в воде.

Основной азот в положении 2 имидазобензодиазепинового кольца позволяет мидазоламу образовывать водорастворимые соли с кислотами, образуя стабильный и хорошо переносимый раствор для инъекций или инфузий.

Фармакологическое действие мидазолама характеризуется короткой продолжительностью из-за быстрого метаболического превращения в течение короткого периода времени. Мидазолам обладает мощным успокаивающим и снотворным эффектом. Кроме того, он обладает анксиолитическим, противосудорожным и миорелаксирующим действием. После внутримышечного или внутривенного введения возникает кратковременная антероградная амнезия (пациент не помнит события, происходившие в период максимального действия активного вещества).

Фармакокинетика.

Всасывание после внутримышечной инъекции

Мидазолам быстро и полностью всасывается из мышечной ткани. Максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигается в течение 30 минут. Абсолютная биодоступность после внутримышечного введения составляет более 90 %.

Всасывание после ректального введения

Мидазолам быстро всасывается после ректального введения. Сmax достигается в течение приблизительно 30 минут. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 50 %.

Распределение

После внутривенного введения мидазолама на кривой «концентрация–время» в плазме крови (AUC) образуются одна или две отдельные фазы распределения. Объём стационарного распределения составляет 0,7–1,2 л/кг. 96–98 % мидазолама связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Мидазолам медленно и в небольших количествах проникает в спинномозговую жидкость. Установлено, что мидазолам медленно проникает через плацентарный барьер и попадает в кровоток плода человека. Мидазолам был обнаружен в грудном молоке человека в небольших количествах.

Биотрансформация

Мидазолам почти полностью устраняется путём биотрансформации. Было подсчитано, что доля дозы, метаболизирующейся через печень, составляет 30–60 %. Мидазолам гидроксилируется изоферментом 3A4 цитохрома P450. Основным метаболитом в плазме и в моче является альфа-гидроксимидазолам. Концентрация альфа-гидроксимидазолама в плазме составляет 12 % от исходного соединения. Альфа-гидроксимидазолам является фармакологически активным, но вносит минимальный (около 10 %) вклад в эффекты введённого внутривенно мидазолама.

Элиминация

У здоровых добровольцев период полувыведения мидазолама составляет от 1,5 до 2,5 часов.

Клиренс из плазмы составляет от 300 до 500 мл/мин. Мидазолам в основном выводится почками (60–80 % введённой дозы) в виде альфа-гидроксимидазолама, конъюгированного с глюкуронидом. Менее 1 % дозы выводится в виде неизменённого активного вещества с мочой. Период полувыведения альфа-гидроксимидазолама составляет менее 1 часа. Кинетика элиминации мидазолама, введённого в виде внутривенной инфузии, не отличается от таковой при болюсной инъекции.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У взрослых в возрасте от 60 лет период полувыведения может увеличиваться до четырёх раз.

Педиатрическая популяция

В то время как скорость всасывания мидазолама, введённого ректально, одинакова у детей и у взрослых, биодоступность у детей снижена (5–18 %). По сравнению со взрослыми, период полувыведения после внутривенного и ректального введения короче (1–1,5 часа) у детей в возрасте от 3 до 10 лет. Эта разница соответствует повышенной метаболической клиренсу у детей.

Новорождённые

У новорождённых период полувыведения составляет в среднем 6–12 часов, вероятно, из-за незрелости печени и снижения клиренса (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с избыточной массой тела

Средний период полувыведения у пациентов с избыточной массой тела выше, чем у пациентов с нормальной массой тела (5,9 против 2,3 часа). Это связано с увеличением объёма распределения примерно на 50 % с поправкой на общую массу тела. Клиренс существенно не отличается у пациентов с нормальной и избыточной массой тела.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Период полувыведения у пациентов с циррозом может удлиняться, а клиренс снижаться по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Период полувыведения у пациентов с хронической почечной недостаточностью аналогичен таковому у здоровых добровольцев.

Критически больные пациенты.

Период полувыведения мидазолама удлиняется до шести раз у пациентов, находящихся в критическом состоянии.

Пациенты с сердечной недостаточностью.

Период полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью дольше, чем у здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения»).

Показания.

Мидазолам — снотворное короткого действия со следующими показаниями к применению:

• Взрослым:
  • седация с сохранением сознания перед или во время диагностических или терапевтических процедур с применением местной анестезии или без неё;
  • анестезия (премедикация перед введением наркоза, индукция наркоза, в качестве седативного компонента при поддержании анестезии);
  • седация в отделении интенсивной терапии.
• Детям:
  • седация с сохранением сознания перед или во время диагностических или терапевтических процедур с применением местной анестезии или без неё;
  • анестезия (премедикация перед введением наркоза);
  • седация в отделении интенсивной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к мидазоламу, бензодиазепинам или к любой вспомогательной субстанции препарата.

Седация с сохранением сознания у пациентов с тяжёлой или острой дыхательной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические взаимодействия

Мидазолам метаболизируется с помощью CYP3A4. Ингибиторы и индукторы CYP3A потенциально могут увеличивать и уменьшать концентрацию препарата в плазме и, следовательно, действие мидазолама, что требует соответствующей коррекции дозы.

Фармакокинетические взаимодействия с ингибиторами или индукторами CYP3A4 более выражены при пероральном применении по сравнению с внутривенным введением мидазолама, в частности, поскольку CYP3A4 также присутствует в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Это связано с тем, что после перорального применения будут изменены и системный клиренс, и биодоступность, в то время как после парентерального введения будет изменён только системный клиренс. После однократного внутривенного введения мидазолама изменение максимального клинического эффекта вследствие подавления CYP3A4 будет незначительным, в то время как продолжительность эффекта может быть увеличена. Однако после длительного применения мидазолама величина и продолжительность эффекта будут увеличены при ингибировании CYP3A4.

Нет доступных исследований о влиянии модуляции CYP3A4 на фармакокинетику мидазолама после ректального и внутримышечного введения. Ожидается, что эти взаимодействия будут менее выражены после ректального, чем после перорального применения, поскольку желудочно-кишечный тракт не будет задействован, тогда как после внутримышечного введения эффекты модуляции CYP3A4 не должны существенно отличаться от тех, что наблюдаются при внутривенном введении.

Поэтому рекомендуется тщательно следить за клиническим эффектом и показателями жизненно важных функций при применении мидазолама, учитывая, что клинический эффект мидазолама может быть более сильным и длиться дольше после одновременного введения ингибитора CYP3A4, даже если его вводят только один раз. В частности, введение высоких доз или длительных инфузий мидазолама пациентам, получающим сильные ингибиторы CYP3A4 (например, при интенсивной терапии), может вызвать длительный снотворный эффект, отсроченный выход из анестезии и угнетение дыхания, что требует коррекции дозы.

При индукции CYP3A4 следует учитывать, что индукционному процессу требуется несколько дней для достижения максимального эффекта, а также несколько дней для его исчезновения. В отличие от лечения индуктором в течение нескольких дней, кратковременное лечение приводит к менее выраженным взаимодействиям с мидазоламом. Однако для сильных индукторов нельзя исключать значительную индукцию даже после кратковременного лечения. Мидазолам, как известно, не изменяет фармакокинетику других лекарственных средств.

Препараты, которые ингибируют CYP3A

Противогрибковые средства группы азолов

• Кетоконазол увеличивает концентрацию внутривенно введённого мидазолама в плазме в 5 раз, в то время как конечный период полувыведения увеличивался приблизительно в 3 раза. Если парентеральный мидазолам вводится совместно с сильным ингибитором CYP3A, кетоконазолом, это следует делать в отделении интенсивной терапии или в аналогичных условиях, чтобы обеспечить тщательный клинический мониторинг и соответствующее лечение в случае угнетения дыхания и/или длительного седативного эффекта. Следует рассмотреть возможность поэтапного введения дозы или коррекции дозы, особенно если вводится более одной внутривенной дозы мидазолама. Такая рекомендация может применяться и к другим противогрибковым препаратам группы азолов (см. далее), поскольку сообщалось о повышенной седативной активности внутривенно введённого мидазолама, хотя и в меньшей степени.
• Вориконазол повышает концентрацию внутривенно введённого мидазолама в плазме в 3 раза, в то время как период полувыведения также увеличивался приблизительно в 3 раза.
• Флуконазол и итраконазол увеличивают концентрацию внутривенно введённого мидазолама в плазме в 2–3 раза, что связано с увеличением конечного периода полувыведения в 2,4 раза для итраконазола и в 1,5 раза для флуконазола.
• Позаконазол увеличивает концентрацию внутривенно введённого мидазолама в плазме крови приблизительно в 2 раза.

Следует учитывать, что после перорального применения мидазолама его влияние будет значительно выше, чем влияние вышеупомянутых препаратов, особенно с кетоконазолом, итраконазолом и вориконазолом.

Мидазолам в ампулах не показан для перорального применения.

Макролидные антибиотики

• Эритромицин увеличивает концентрацию внутривенно введённого мидазолама в плазме крови приблизительно в 1,6–2 раза, что связано с увеличением конечного периода полувыведения мидазолама в 1,5–1,8 раза.
• Кларитромицин увеличивает концентрацию мидазолама в плазме до 2,5 раз, а конечный период полувыведения был увеличен в 1,5–2 раза.

Дополнительная информация о пероральной форме мидазолама

• Рокситромицин: хотя нет данных о влиянии рокситромицина на внутривенно введённый мидазолам, слабое влияние на конечный период полувыведения пероральной таблетки мидазолама (увеличение приблизительно на 30 %) указывает на то, что возможен незначительный эффект рокситромицина на внутривенно введённый мидазолам.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

• Саквинавир и другие ингибиторы протеазы ВИЧ: совместное применение с ингибиторами протеазы может вызвать значительное увеличение концентрации мидазолама. Совместное применение усиленного ритонавиром лопинавира увеличивает концентрацию внутривенно введённого мидазолама в плазме в 5,4 раза, что связано с аналогичным увеличением конечного периода полувыведения. Если парентеральный мидазолам вводят вместе с ингибиторами протеазы ВИЧ, параметры лечения должны соответствовать описанию в вышеуказанном подразделе для противогрибковых средств группы азолов, кетоконазола.

Дополнительная информация о пероральной форме мидазолама

На основании данных о других ингибиторах CYP3A4 ожидается, что концентрация мидазолама в плазме будет значительно выше при пероральном приёме мидазолама. Поэтому ингибиторы протеазы не следует вводить одновременно с пероральным мидазоламом.

Блокаторы кальциевых каналов

• Дилтиазем: введение однократной дозы дилтиазема увеличивает концентрацию внутривенно введённого мидазолама в плазме приблизительно на 25 %, а конечный период полувыведения — на 43 %.

Дополнительная информация о пероральной форме мидазолама

• Верапамил/дилтиазем увеличивают концентрацию перорального мидазолама в плазме в 3 и 4 раза соответственно. Конечный период полувыведения мидазолама удлиняется на 41 % и 49 % соответственно.

Другие лекарственные средства/фитопрепараты.

• Аторвастатин увеличивает концентрацию внутривенно введённого мидазолама в плазме в 1,4 раза по сравнению с контрольной группой.

Дополнительная информация о пероральной форме мидазолама

• Нефазодон увеличивает концентрацию перорального мидазолама в плазме в 4,6 раза, а конечный период полувыведения — в 1,6 раза.
• Апрепитант увеличивает концентрацию мидазолама в плазме в зависимости от дозы (в 3,3 раза при дозе 80 мг в сутки), а конечный период полувыведения — в 2 раза.

Препараты, которые индуцируют CYP3A

• Рифампицин снижал концентрацию внутривенно введённого мидазолама в плазме крови на 60 % после приёма рифампицина в дозе 600 мг/сут в течение 7 дней. Конечный период полувыведения был укорочен приблизительно на 50–60 %.

Дополнительная информация о пероральной форме мидазолама

• Рифампицин снижал концентрацию перорально введённого мидазолама на 96 % у здоровых добровольцев, и его психомоторные эффекты почти полностью исчезали.
• Карбамазепин/фенитоин: при применении повторных доз карбамазепина или фенитоина снижалась концентрация перорально введённого мидазолама в плазме до 90 %, а конечный период полувыведения был сокращён на 60 %.
• Эфавиренц: пятикратное увеличение соотношения альфа-гидроксимидазолама, образованного с помощью CYP3A4, и мидазолама подтверждает его индуцирующее действие на CYP3A4.

Фитопрепараты и продукты питания

Зверобой уменьшает концентрацию мидазолама в плазме приблизительно на 20–40 %, что связано с сокращением конечного периода полувыведения приблизительно на 15–17 %. В зависимости от конкретного экстракта зверобоя эффект индукции CYP3A4 может варьироваться.

Фармакодинамические взаимодействия

Совместное применение мидазолама с другими седативными/снотворными средствами и средствами, угнетающими ЦНС (включая алкоголь), может привести к усилению седации и угнетению дыхания. К ним относятся производные опиатов (при их приёме как анальгетиков, противокашлевых средств или средств заместительной терапии), антипсихотические средства, другие бензодиазепины, применяемые как анксиолитики или снотворные средства, фенобарбитал, пропофол, кетамин, этомидат, антидепрессанты с седативным действием, H1–антигистаминные средства и антигипертензивные средства центрального действия.

Алкоголь может значительно усиливать седативное действие мидазолама. При применении мидазолама запрещено употребление алкоголя (см. раздел «Особенности применения»).

Мидазолам снижает минимальную альвеолярную концентрацию ингаляционных анестетиков.

Особенности применения.

Мидазолам должен назначать только опытные врачи в условиях, полностью оборудованных для мониторинга и поддержки дыхательной и сердечно-сосудистой функции, или лица, специально обученные распознаванию и лечению побочных реакций, включая реанимацию. В редких случаях сообщалось о серьезных кардиореспираторных побочных реакциях, включая угнетение дыхания, апноэ, остановку дыхания и/или остановку сердца. Такие угрожающие жизни осложнения чаще возникают при очень быстром введении инъекции или при введении высокой дозы (см. раздел «Побочные реакции»).

Особая осторожность необходима при седации с сохранением сознания у пациентов с нарушениями дыхательной функции.

Дети в возрасте до 6 месяцев особенно склонны к развитию обструкции дыхательных путей и гиповентиляции, поэтому важно титровать дозу небольшими приращениями до достижения клинического эффекта и тщательно контролировать частоту дыхания и насыщение кислородом. После применения мидазолама в качестве премедикации пациент должен находиться под тщательным наблюдением, поскольку индивидуальная чувствительность может быть различной и могут возникнуть симптомы передозировки.

Особая осторожность требуется при назначении мидазолама пациентам с высокой степенью риска:

• взрослые пациенты в возрасте от 60 лет;
• хронически больные или ослабленные пациенты, например:
  • пациенты с хронической дыхательной недостаточностью;
  • пациенты с хронической почечной недостаточностью, нарушениями функции печени или сердца;
  • педиатрические пациенты, особенно с сердечно-сосудистой нестабильностью.

Более низкие дозы следует назначать пациентам с высокой степенью риска (см. раздел «Способ применения и дозы»), за пациентами необходимо постоянно наблюдать на предмет ранних признаков изменений жизненно важных функций.

Как и при применении любого лекарственного средства, обладающего свойствами, угнетающими ЦНС и/или миорелаксантными свойствами, при применении мидазолама пациентам с myasthenia gravis следует соблюдать особую осторожность.

Толерантность

Сообщалось о некоторой потере эффективности при длительном применении мидазолама для седации в отделении интенсивной терапии.

Зависимость

Когда мидазолам применяют при длительной седации в условиях интенсивной терапии, следует учитывать возможность развития физической зависимости. Риск развития зависимости возрастает с увеличением дозы и продолжительности лечения; он также выше у пациентов с анамнезом злоупотребления алкоголем и/или лекарственными средствами (см. раздел «Побочные реакции»).

Абстинентный синдром

Физическая зависимость может развиться при длительном лечении мидазоламом в отделениях интенсивной терапии. Следовательно, резкое прекращение лечения приводит к абстинентному синдрому. Могут возникнуть такие симптомы: головная боль, мышечная боль, тревожность, напряжение, беспокойство, растерянность, раздражительность, рикошетная бессонница, изменение настроения, галлюцинации и судороги. Поскольку риск развития симптомов отмены после резкого прекращения лечения выше, рекомендуется постепенное снижение дозы.

Амнезия

Мидазолам вызывает антероградную амнезию (в некоторых ситуациях этот эффект очень желателен, прежде всего до и во время хирургических и диагностических процедур), продолжительность которой прямо связана с введенной дозой. Длительная амнезия может вызывать проблемы у амбулаторных больных, которых планируется выписывать после процедуры. После парентерального введения мидазолама пациенты могут быть выписаны из больницы или направлены в консультационную комнату только при наличии сопровождающего лица.

Парадоксальные реакции

При применении мидазолама отмечались парадоксальные реакции, такие как возбуждение, непроизвольные движения (включая тонические/клонические судороги и мышечный тремор), гиперактивность, враждебность, приступы ярости, агрессивность, пароксизмальное возбуждение и угроза насилия. Такие реакции могут возникать при применении высоких доз и/или при быстром введении препарата. Такие реакции более распространены у детей и пожилых пациентов.

Изменение элиминации мидазолама

Изменённое выведение мидазолама может быть вызвано соединениями, которые ингибируют или индуцируют изофермент CYP3A4, поэтому дозу мидазолама, возможно, необходимо соответствующим образом скорректировать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Время элиминации мидазолама также может быть увеличено у пациентов с дисфункцией печени и низким сердечным выбросом, а также у новорождённых (см. раздел «Фармакокинетика»).

Недоношенные дети и новорождённые

Из-за повышенного риска развития апноэ следует соблюдать осторожность при проведении седации у недоношенных и бывших недоношенных детей. Необходимо тщательно следить за частотой дыхания и насыщением кислородом. У новорождённых следует избегать быстрой инъекции. Новорождённые имеют незрелые органы и/или сниженную функцию органов, поэтому более чувствительны к выраженным и/или длительным эффектам мидазолама на дыхательную функцию. Неблагоприятные гемодинамические реакции были зарегистрированы у детей с сердечно-сосудистой нестабильностью; у таких пациентов следует избегать быстрого внутривенного введения.

Педиатрические пациенты в возрасте до 6 месяцев

Для этих пациентов мидазолам показан для седации только в отделении интенсивной терапии. Дети в возрасте до 6 месяцев особенно склонны к развитию обструкции дыхательных путей и гиповентиляции. Поэтому необходимо титрование дозы небольшими приращениями до достижения клинического эффекта и тщательный контроль частоты дыхания и насыщения кислородом (см. также подраздел «Недоношенные дети и новорождённые» выше).

Совместное употребление алкоголя/средств, угнетающих ЦНС

Следует избегать одновременного применения мидазолама с алкоголем и/или средствами, угнетающими ЦНС. Совместное применение может усиливать клинический эффект мидазолама, вызывая выраженный седативный эффект или клинически значимое угнетение дыхания (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Злоупотребление алкоголем или лекарственными средствами в анамнезе

Следует избегать применения мидазолама, а также других бензодиазепинов у пациентов с анамнезом злоупотребления алкоголем или лекарственными средствами.

Критерии выписки

После введения мидазолама пациенты могут быть выписаны из больницы или направлены в консультационную комнату только по рекомендации врача и при наличии сопровождающего лица. Пациент не должен оставаться без присмотра после выписки.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Недостаточно данных для оценки безопасности мидазолама в период беременности.

Исследования на животных не указывают на тератогенный эффект, однако при применении других бензодиазепинов наблюдалась фетотоксичность. Нет данных о применении препарата в течение первых двух триместров беременности.

Сообщалось, что применение высоких доз мидазолама в последнем триместре беременности, во время родов или при применении в качестве индукционного агента анестезии при кесаревом сечении вызывает неблагоприятные побочные эффекты для матери или плода (риск ингаляции для матери, нарушение сердечного ритма у плода, гипотония, нарушение сосания, гипотермия и угнетение дыхания у новорождённых).

Кроме того, у детей, рождённых от матерей, которые регулярно получали бензодиазепины в последней стадии беременности, может развиться физическая зависимость с возможным риском развития симптомов абстиненции в послеродовом периоде.

Следовательно, мидазолам не следует назначать во время беременности, если это не является острой необходимостью. Желательно избегать применения при кесаревом сечении.

Риск для новорождённых следует учитывать при применении мидазолама для любой операции, проводимой непосредственно перед родами.

Грудное вскармливание.

Мидазолам в небольших количествах выделяется в грудное молоко. Кормящим матерям не рекомендуется кормить ребёнка грудью в течение 24 часов после введения мидазолама.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Седация, амнезия, нарушение внимания и нарушение мышечной функции могут негативно влиять на способность управлять транспортным средством и обслуживать механизмы. Перед введением мидазолама следует предупредить пациента, чтобы он воздержался от управления транспортным средством и обслуживания механизмов до полного прекращения действия препарата. Врач должен решить, когда эти действия могут быть возобновлены. Рекомендуется обеспечить сопровождение пациента при возвращении домой после выписки.

Способ применения и дозы.

Применяют внутримышечно, внутривенно или ректально.

Инструкции по разведению лекарственного средства перед применением см. ниже в разделе «Указания по применению».

Стандартная дозировка

Мидазолам — сильнодействующее седативное средство, которое требует медленного введения и индивидуального подбора дозы. Титрование дозы настоятельно рекомендуется для достижения безопасного уровня седации в соответствии с клиническими потребностями, физическим состоянием, возрастом и сопутствующей терапией. Пациентам в возрасте от 60 лет, ослабленным пациентам или пациентам с хроническими заболеваниями, а также детям препарат следует назначать с осторожностью, при этом факторы риска для каждого пациента должны оцениваться индивидуально. Стандартные дозировки приведены в таблице ниже. Дополнительная информация содержится в тексте после таблицы.

Дозировка при седации со сохранением сознания

Для седации, необходимой для диагностических и хирургических процедур, мидазолам вводят внутривенно. Подходящую дозу подбирают индивидуально. Препарат нельзя вводить быстро или в виде болюсной инъекции, только путем титрования дозы. Развитие седативного эффекта может варьироваться индивидуально в зависимости от физического состояния пациента и режима дозирования (например, скорости введения, величины дозы). При необходимости могут быть введены дополнительные дозы в соответствии с индивидуальными потребностями. Действие наступает примерно через 2 минуты после инъекции. Максимальный эффект достигается примерно через 5–10 минут.

Взрослые

Мидазолам следует вводить внутривенно медленно со скоростью около 1 мг/30 секунд. Взрослым в возрасте до 60 лет вводят от 2 до 2,5 мг препарата за 5–10 минут до начала процедуры в качестве начальной дозы. Начальная доза может сопровождаться последующими дополнительными дозами по 1 мг по мере необходимости. Средняя суммарная доза составляет от 3,5 до 7,5 мг. Введение суммарной дозы, превышающей 5 мг, обычно не требуется.

Начальная доза для пациентов в возрасте от 60 лет, ослабленных пациентов или пациентов с хроническими заболеваниями составляет 0,5–1 мг, вводится за 5–10 минут до начала процедуры. При необходимости можно вводить последующие дополнительные дозы по 0,5–1 мг мидазолама. Для этих пациентов может потребоваться больше времени для достижения максимального эффекта, поэтому дополнительные дозы мидазолама следует титровать очень медленно и осторожно. Введение суммарной дозы, превышающей 3,5 мг, обычно не требуется.

Педиатрическая популяция

Внутривенное введение: дозы мидазолама медленно титруют до достижения желаемого клинического эффекта. Начальную дозу вводят в течение 2–3 минут. Чтобы полностью оценить седативный эффект, следует подождать еще 2–5 минут, прежде чем начинать процедуру или повторять дозу. Если необходимо усилить седативный эффект, следует продолжать вводить дополнительные низкие дозы, пока не будет достигнута необходимая степень седации. Для новорожденных и детей в возрасте до 5 лет могут потребоваться значительно более высокие дозы (мг/кг) по сравнению с детьми старшего возраста и подростками.

• Дети в возрасте до 6 месяцев: эти дети особенно склонны к развитию обструкции дыхательных путей и гиповентиляции, поэтому седация со сохранением сознания для них не рекомендуется.
• Дети в возрасте от 6 месяцев до 5 лет: начальная доза составляет от 0,05 до 0,1 мг/кг. Для достижения желаемого эффекта может потребоваться введение дозы до 0,6 мг/кг, однако суммарная доза не должна превышать 6 мг. Более высокие дозы могут вызвать продолжительный седативный эффект и риск гиповентиляции.
• Дети в возрасте от 6 до 12 лет: начальная доза составляет от 0,025 до 0,05 мг/кг. Может потребоваться суммарная доза 0,4 мг/кг (максимальная доза – 10 мг). Более высокие дозы могут вызвать продолжительный седативный эффект и риск гиповентиляции.
• Дети в возрасте от 12 до 16 лет: применять рекомендованные дозы для взрослых.

Ректальное введение: общая доза мидазолама обычно составляет от 0,3 до 0,5 мг/кг. Раствор, содержащийся в ампуле, вводят ректально с помощью пластикового аппликатора, прикрепленного к шприцу. Если объем, вводимый, слишком мал, можно добавить воды до общего объема 10 мл. Вся доза должна быть введена сразу. Избегать повторного ректального введения. Ректальное введение не рекомендуется детям в возрасте до 6 месяцев из-за ограниченных данных по этой возрастной группе.

Внутримышечное введение: дозы варьируют от 0,05 до 0,15 мг/кг. Обычно не требуется суммарная доза, превышающая 10,0 мг. Внутримышечное введение возможно только в исключительных случаях. Предпочтение следует отдавать ректальному введению, поскольку внутримышечная инъекция болезненна.

Детям с массой тела менее 15 кг растворы мидазолама с концентрацией выше 1 мг/мл применять не рекомендуется. Более высокие концентрации следует разводить до 1 мг/мл.

Дозировка при астении

Введение мидазолама непосредственно перед процедурой вызывает седативный эффект (гипнотический или анестезирующий эффект и сниженный уровень сознания) и предоперационное ухудшение памяти. Мидазолам также можно вводить в сочетании с антихолинергическими средствами. В таком случае мидазолам вводят внутривенно или внутримышечно (глубоко в мышечную массу, за 20–60 минут до индукции анестезии), а детям лучше применять препарат ректально (см. ниже). После введения премедикации пациент должен находиться под постоянным тщательным контролем, поскольку индивидуальная чувствительность к препарату варьирует и могут возникнуть симптомы передозировки.

Взрослые

Рекомендуемая доза, используемая для предоперационной седации и ухудшения памяти о предоперационных событиях для пациентов, относящихся к классу физического состояния ASA I и II, а также для пациентов в возрасте до 60 лет, составляет от 1 до 2 мг внутривенно (при необходимости дозу можно повторить) или от 0,07 до 0,1 мг/кг внутримышечно. Для пациентов в возрасте от 60 лет, ослабленных пациентов или хронически больных доза должна быть уменьшена и скорректирована в зависимости от конкретного случая. Рекомендуемая внутривенная начальная доза составляет 0,5 мг, при необходимости ее увеличивают медленным титрованием. Рекомендуемая начальная доза при внутримышечном введении составляет от 0,025 до 0,05 мг/кг. При одновременном введении наркотических средств дозу мидазолама следует уменьшить. Обычная доза составляет от 2 до 3 мг.

Педиатрическая популяция

Новорожденные и дети в возрасте до 6 месяцев

Этот лекарственный препарат не рекомендуется детям в возрасте до 6 месяцев из-за ограниченных данных по этой возрастной группе.

Дети в возрасте от 6 месяцев

Ректальное введение: общую дозу мидазолама (обычно в диапазоне от 0,3 до 0,5 мг/кг) необходимо вводить за 15–30 минут до индукции анестезии. Раствор, содержащийся в ампуле, вводят ректально с помощью пластикового аппликатора, прикрепленного к шприцу. Если объем, вводимый, слишком мал, можно добавить воды до общего объема 10 мл.

Внутримышечное введение: внутримышечное введение болезненно, поэтому этот метод введения следует использовать только в исключительных случаях. Следует отдавать предпочтение ректальному введению. Диапазон эффективных и безопасных доз для внутримышечного введения составляет от 0,08 до 0,2 мг/кг. Детям в возрасте от 1 до 15 лет требуются пропорционально более высокие дозы в пересчете на массу тела, чем взрослым.

Детям с массой тела менее 15 кг растворы мидазолама с концентрацией выше 1 мг/мл применять не рекомендуется. Раствор более высокой концентрации следует разводить до 1 мг/мл.

Индукция наркоза

Взрослые

Если мидазолам применяется перед другими анестезирующими средствами для индукции анестезии, индивидуальная реакция пациентов варьирует. Доза должна быть увеличена путем титрования до достижения желаемого эффекта. Дозу следует титровать в зависимости от возраста пациента и его клинического статуса. Если мидазолам применяется до или в сочетании с другими внутривенными или ингаляционными лекарственными средствами, применяемыми для индукции анестезии, начальные дозы всех этих лекарственных средств следует значительно уменьшить, иногда до 25 % от обычной начальной дозы.

Желаемый уровень обезболивания достигается постепенным увеличением дозы. Для внутривенной индукции анестезии мидазолам вводят медленно, частями. Каждую часть дозы (не более 5 мг) следует вводить в течение 20–30 секунд с 2-минутными интервалами между дозами.

• Для взрослых в возрасте до 60 лет, которым была назначена премедикация, обычно назначают дозу от 0,15 до 0,2 мг/кг внутривенно.
• Для взрослых без премедикации в возрасте до 60 лет могут применяться более высокие дозы (0,3–0,35 мг/кг внутривенно). При необходимости для завершения индукции могут быть введены дополнительные дозы примерно 25 % от начальной дозы пациента. Индукция также может проводиться с помощью ингаляционных анестетиков. В рефрактерных случаях для индукции может применяться общая доза до 0,6 мг/кг, но такие более высокие дозы могут вызвать продолжительное восстановление после анестезии.
• Для взрослых в возрасте от 60 лет, которым была назначена премедикация, ослабленных пациентов или пациентов с хроническими заболеваниями дозировка должна быть значительно снижена, например, до 0,05–0,15 мг/кг внутривенно, вводимых в течение 20–30 секунд, со временем наступления действия препарата 2 минуты.
• Для взрослых без премедикации в возрасте от 60 лет для индукции обычно требуются более высокие дозы мидазолама. Рекомендуемая начальная доза составляет от 0,15 до 0,3 мг/кг. Для истощенных пациентов или пациентов с серьезным системным заболеванием без премедикации обычно следует вводить меньшее количество мидазолама для индукции. Начальная доза от 0,15 до 0,25 мг/кг обычно достаточна.

Как седативный компонент при комбинированной анестезии

Взрослые

Мидазолам можно вводить как седативный компонент при комбинированной анестезии либо путем последующего мелкого введения малых доз внутривенно (в диапазоне от 0,03 до 0,1 мг/кг), либо путем непрерывной инфузии мидазолама внутривенно (в диапазоне от 0,03 до 0,1 мг/кг/час), обычно в сочетании с анальгетиками. Доза и интервалы между дозами варьируют в зависимости от индивидуальной реакции пациента.

Для взрослых в возрасте от 60 лет, ослабленных пациентов или хронически больных для поддержания требуются более низкие дозы.

Седация в отделении интенсивной терапии

Желаемая степень седации достигается поэтапным титрованием дозы мидазолама с последующей или непрерывной инфузией, или прерывистым болюсным введением. Мидазолам вводят в соответствии с клиническими потребностями, состоянием пациента, возрастом и сопутствующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взрослые

Внутривенная нагрузочная доза: от 0,03 до 0,3 мг/кг, вводится медленно с нарастанием. Каждую дозу от 1 до 2,5 мг следует вводить в течение 20–30 секунд с 2-минутными интервалами между дозами. Для пациентов с гиповолемией, вазоконстрикцией или гипотермией нагрузочная доза должна быть уменьшена или пропущена. Если мидазолам вводят одновременно с сильными анальгетиками, последние следует вводить в первую очередь. Это обеспечивает безопасное титрование седативного эффекта мидазолама, таким образом, он не склонен к влиянию анальгезирующей седации.

Внутривенная поддерживающая доза: от 0,03 до 0,2 мг/кг/час. Для пациентов с гиповолемией, вазоконстрикцией или гипотермией поддерживающую дозу необходимо уменьшить. Степень седации следует оценивать на регулярной основе. Продолжительная седация может привести к развитию толерантности, что может потребовать увеличения дозы.

Педиатрическая популяция

Новорожденные и дети в возрасте до 6 месяцев

Мидазолам вводят в виде внутривенной непрерывной инфузии. Начальная доза для новорожденных с гестационным возрастом менее 32 недель составляет 0,03 мг/кг/час (0,5 мкг/кг/мин), а для новорожденных с гестационным возрастом более 32 недель, а также для детей в возрасте до 6 месяцев – 0,06 мг/кг/час (1 мкг/кг/мин).

Внутривенные нагрузочные дозы не рекомендуются недоношенным, новорожденным и детям в возрасте до 6 месяцев; для достижения терапевтических концентраций лучше, чтобы скорость инфузии была выше в течение первых часов введения. Скорость инфузии следует часто и тщательно пересматривать, чтобы выбрать наименьшую эффективную дозу и предотвратить накопление препарата (особенно в течение первых 24 часов). Требуется тщательный контроль частоты дыхания и насыщения кислородом.

Дети в возрасте от 6 месяцев

Детям, находящимся на искусственной вентиляции легких, а также интубированным, следует вводить нагрузочную дозу от 0,05 до 0,2 мг/кг внутривенно медленно в течение не менее 2–3 минут для достижения желаемого клинического эффекта.

Мидазолам не следует вводить в виде быстрой внутривенной инъекции. После введения нагрузочной дозы мидазолам вводят в виде непрерывной инфузии со скоростью от 0,06 до 0,12 мг/кг/час (от 1 до 2 мкг/кг/мин). При необходимости скорость инфузии может быть увеличена или уменьшена (обычно на 25 % от начальной или последующей скорости инфузии), или дополнительные дозы мидазолама вводят внутривенно для поддержания или увеличения желаемого эффекта.

Если инфузию мидазолама начинают гемодинамически нестабильным пациентам, обычную нагрузочную дозу следует титровать низкими дозами, а пациента следует контролировать на наличие гемодинамических изменений (например, гипотонии). Эти пациенты более чувствительны к депрессивному влиянию мидазолама на дыхательную функцию, поэтому необходимо тщательно контролировать частоту дыхания и насыщение кислородом.

Недоношенным детям, новорожденным и детям с массой тела ниже 15 кг не рекомендуется применять растворы мидазолама с концентрацией выше 1 мг/мл. Раствор более высокой концентрации следует разводить до 1 мг/мл.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <10 мл/мин) фармакокинетика несвязанного мидазолама после однократного внутривенного введения аналогична фармакокинетике у здоровых добровольцев. Однако после продолжительной инфузии у пациентов отделения интенсивной терапии (ОИТ) средняя продолжительность седативного эффекта в популяции с почечной недостаточностью была значительно увеличена, главным образом из-за накопления альфа-гидроксимидазолам глюкуронида. Нет конкретных данных для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин), получающих мидазолам для индукции анестезии.

Пациенты с нарушениями функции печени

При нарушениях функции печени уменьшается клиренс внутривенно введенного мидазолама с последующим увеличением терминального периода полувыведения. Это может привести к более сильному и продолжительному клиническому эффекту. Могут потребоваться более низкие дозы мидазолама, и следует обеспечить тщательный мониторинг показателей жизненно важных функций (см. раздел «Особенности применения»).

Указания по применению

Совместим с такими растворами для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % раствор глюкозы, 10 % раствор глюкозы, раствор Рингера, раствор Хартмана.

Для внутривенной инфузии содержимое ампул Мидазолама Калцекс может быть разведено одним из вышеуказанных растворов в соотношении 15 мг мидазолама на 100–1000 мл инфузионного раствора.

Предназначен только для одноразового применения, неиспользованный остаток раствора следует уничтожить.

Перед применением раствор следует осмотреть. Следует использовать только прозрачный раствор без видимых частиц.

Как открыть ампулу:

1. Повернуть ампулу цветной точкой к себе. Легко постучать пальцем по верхней части ампулы, чтобы раствор оказался в нижней части ампулы (Рис. 1).
2. Ампулу открывать обеими руками: удерживая нижнюю часть ампулы одной рукой, другой рукой нажать на верхнюю часть ампулы в направлении от цветной точки) (Рис. 2).

Рис. 1. Рис. 2.

Дети.

Применение препарата детям подробно описано в разделе «Способ применения и дозы». Детям в возрасте до 6 месяцев для седации применять не рекомендуется, поскольку эта возрастная группа пациентов чрезвычайно чувствительна к гиповентиляции и нарушению проходимости дыхательных путей.

Передозировка.

Симптомы.

Как и другие бензодиазепины, мидазолам обычно вызывает сонливость, атаксию, дизартрию и нистагм. Передозировка при изолированном введении мидазолама редко угрожает жизни, но может привести к арефлексии, апноэ, гипотонии, кардиореспираторной депрессии и в редких случаях – к коме. Кома обычно длится несколько часов, но она может быть более продолжительной и циклической, особенно у пожилых пациентов. Депрессивное влияние бензодиазепинов на дыхательную функцию более выражено у пациентов с заболеваниями дыхательных путей. Бензодиазепины усиливают действие других препаратов, подавляющих ЦНС, включая алкоголь.

Лечение.

Жизненно важные показатели пациента должны контролироваться, поддерживающую терапию нужно начинать в соответствии с клиническим статусом пациента. В частности, пациентам может потребоваться симптоматическое лечение, направленное на поддержку кардиореспираторной деятельности, а также функций ЦНС.

При пероральном приеме следует предотвращать дальнейшее всасывание, используя соответствующий метод, например применение активированного угля в течение 1–2 часов после передозировки. Если применяется активированный уголь, защита дыхательных путей обязательна для пациентов, страдающих сонливостью. В случае смешанной передозировки может быть рассмотрено промывание желудка, но не как обычное мероприятие.

При тяжелом угнетении ЦНС следует рассмотреть применение флумазенила, антагониста бензодиазепинов. Это должно осуществляться только в условиях строгого контроля. Флумазенил имеет короткий период полувыведения (около часа), поэтому за пациентами, получившими флумазенил, следует наблюдать после прекращения его действия. Флумазенил следует применять с особой осторожностью при сопутствующем применении лекарственных средств, снижающих порог судорог (например, трициклические антидепрессанты). Более подробную информацию о правильном применении флумазенила смотрите в краткой характеристике лекарственного средства.

Побочные реакции.

Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — повышенная чувствительность, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны психики: частота неизвестна — спутанность сознания, эйфорическое настроение, галлюцинации, ажитация*, враждебность*, ярость*, агрессивность*, возбуждение*, физическая зависимость от лекарственных средств и синдром отмены, злоупотребление.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна — непроизвольные движения (включая тонические/клонические движения и тремор мышц)*, гиперактивность*, седация (продолжительная и послеоперационная), снижение бдительности, сонливость, головная боль, головокружение, атаксия, антероградная амнезия**, продолжительность которой прямо связана с введенной дозой, судороги, вызванные синдромом отмены. У недоношенных детей и новорождённых сообщалось о судорогах.

Со стороны сердца: частота неизвестна — остановка сердца, брадикардия, синдром Куниса****.

Со стороны сосудистой системы: частота неизвестна — артериальная гипотензия, вазодилатация, тромбофлебит, тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна — угнетение дыхания, апноэ, остановка дыхания, одышка, ларингоспазм, икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна — тошнота, рвота, запор, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной ткани: частота неизвестна — кожные высыпания, крапивница, зуд.

Общие нарушения и реакции в месте введения: частота неизвестна — утомление, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции.

Травмы, интоксикация и процедурные осложнения: частота неизвестна — падения, переломы***.

Социальные обстоятельства: частота неизвестна — угроза насилия*.

*Сообщалось о возникновении подобных парадоксальных реакций у детей и пожилых людей, в частности (см. раздел «Особенности применения»).

**Антероградная амнезия может сохраняться до окончания процедуры; в отдельных случаях отмечалась продолжительная амнезия (см. раздел «Особенности применения»).

***Повышенный риск падений и переломов у пациентов, получающих одновременно седативные препараты (включая алкогольные напитки), и у пожилых пациентов.

**** Особенно после парентерального введения.

Зависимость. Мидазолам может вызывать развитие физической зависимости, даже при применении в терапевтических дозах. Прекращение лечения (особенно резкое) после длительного внутривенного введения может вызвать симптомы отмены, включая судороги, связанные с синдромом отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»). Сообщались случаи злоупотребления препаратом. Возникали тяжелые кардиореспираторные побочные реакции. Осложнения, угрожающие жизни, чаще наблюдались у взрослых в возрасте от 60 лет и у пациентов с ранее существовавшей дыхательной недостаточностью или нарушениями функции сердца, особенно при быстром введении или введении высоких доз (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 4 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Срок годности после разведения.

Химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 25 °C и в течение 3 дней при температуре 2–8 °C при разведении следующими инфузионными растворами: 0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % и 10 % раствор глюкозы, раствор Рингера и раствор Хартмана.

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу, пользователь несет ответственность за условия и продолжительность хранения до его использования, которые, как правило, не должны превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если разведение не проводилось в хорошо контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Мидазолам Калцекс, раствор для инъекций/инфузий, можно разводить в 6 % растворе глюкозы Macrodex. Мидазолам Калцекс нельзя смешивать с щелочными растворами для инъекций. Мидазолам выпадает в осадок в растворах, содержащих натрия гидрокарбонат.

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных выше (см. «Указания по применению»).

Упаковка.

По 1 мл или 3 мл раствора в ампуле из бесцветного стекла I гидролитического класса с маркировочными кольцами и точкой разлома.

По 5 ампул в контурной ячеечной упаковке (поддоне) из поливинилхлоридной пленки.

По 1 или 2 контурные ячеечные упаковки (поддона) в картонной пачке с контролем первого вскрытия в виде самоклеящегося стикера на каждой открывающейся части пачки.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Производитель, ответственный за выпуск серии:

АО «Калцекс», Латвия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Крустпилс, 71Е, Рига, LV-1057, Латвия.

Заявитель.

АО «Калцекс», Латвия.

Местонахождение заявителя.

ул. Крустпилс, 71Е, Рига, LV-1057, Латвия.