Midazolam Kalceks

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE MIDAZOLAM KALCEKS

Composizione:

Principio attivo: midazolam;

1 ml di soluzione contiene 5 mg di midazolam;

Eccipienti: acido cloridrico, cloruro di sodio, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione incolore trasparente.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci ipnotici e sedativi, derivati del benzodiazepine. Codice ATC N05CD08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Midazolam Kalceks è un derivato del gruppo degli imidazobenzodiazepine. La base libera è una sostanza lipofila e presenta scarsa solubilità in acqua.

L'azoto primario in posizione 2 dell'anello imidazobenzodiazepinico consente a midazolam di formare sali solubili in acqua con acidi, generando una soluzione stabile e ben tollerata per iniezione o infusione.

L'azione farmacologica di midazolam è caratterizzata da breve durata a causa della rapida trasformazione metabolica in un breve periodo di tempo. Midazolam Kalceks possiede un potente effetto sedativo e ipnotico. Inoltre, ha effetti ansiolitici, anticonvulsivanti e miorilassanti. Dopo somministrazione intramuscolare o endovenosa, si verifica amnesia anterograda transitoria (il paziente non ricorda gli eventi avvenuti durante il picco di attività della sostanza attiva).

Farmacocinetica.

Assorbimento dopo iniezione intramuscolare

Midazolam Kalceks viene rapidamente e completamente assorbito dal tessuto muscolare. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) si raggiunge entro 30 minuti. La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione intramuscolare è superiore al 90%.

Assorbimento dopo somministrazione rettale

Midazolam Kalceks viene rapidamente assorbito dopo somministrazione rettale. La Cmax si raggiunge entro circa 30 minuti. La biodisponibilità assoluta è di circa il 50%.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa di midazolam, sulla curva concentrazione-tempo nel plasma sanguigno (AUC) si osservano una o due fasi distinte di distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è compreso tra 0,7 e 1,2 l/kg. Il 96-98% di midazolam è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Midazolam penetra lentamente e in piccole quantità nel liquido cerebrospinale. È stato dimostrato che midazolam attraversa lentamente la barriera placentare e raggiunge la circolazione fetale nell'uomo. Midazolam è stato riscontrato in piccole quantità nel latte materno umano.

Biotrasformazione

Midazolam Kalceks viene eliminato quasi completamente attraverso biotrasformazione. Si stima che la frazione di dose metabolizzata a livello epatico sia compresa tra il 30% e il 60%. Midazolam viene idrossilato dall'isoenzima 3A4 del citocromo P450. Il principale metabolita nel plasma e nelle urine è l'alfa-idrossimidazolam. La concentrazione di alfa-idrossimidazolam nel plasma è pari al 12% della sostanza originaria. L'alfa-idrossimidazolam è farmacologicamente attivo, ma contribuisce minimamente (circa il 10%) agli effetti di midazolam somministrato endovenosamente.

Eliminazione

In volontari sani, l'emivita di eliminazione di midazolam è compresa tra 1,5 e 2,5 ore.

La clearance plasmatica varia da 300 a 500 ml/min. Midazolam è principalmente eliminato dai reni (60-80% della dose somministrata) sotto forma di alfa-idrossimidazolam coniugato con glucuronide. Meno dell'1% della dose viene escreto come sostanza attiva invariata nelle urine. L'emivita di eliminazione dell'alfa-idrossimidazolam è inferiore a 1 ora. La cinetica di eliminazione di midazolam somministrato come infusione endovenosa non differisce da quella dopo iniezione in bolo.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Negli adulti di età superiore a 60 anni, l'emivita di eliminazione può aumentare fino a quattro volte.

Popolazione pediatrica

Sebbene la velocità di assorbimento di midazolam somministrato per via rettale sia simile nei bambini e negli adulti, la biodisponibilità nei bambini è ridotta (5-18%). Rispetto agli adulti, l'emivita dopo somministrazione endovenosa e rettale è più breve (1-1,5 ore) nei bambini di età compresa tra 3 e 10 anni. Tale differenza corrisponde a un aumento del clearance metabolico nei bambini.

Neonati

Nei neonati, l'emivita media è di 6-12 ore, probabilmente a causa dell'immaturità epatica e della riduzione del clearance (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti con sovrappeso

L'emivita media di midazolam nei pazienti con sovrappeso è maggiore rispetto a quella nei pazienti con peso normale (5,9 contro 2,3 ore). Ciò è dovuto all'aumento del volume di distribuzione di circa il 50%, corretto rispetto al peso corporeo totale. Il clearance non differisce significativamente tra pazienti con peso normale e sovrappeso.

Pazienti con insufficienza epatica

L'emivita di midazolam può essere prolungata nei pazienti con cirrosi, mentre il clearance può essere ridotto rispetto ai volontari sani (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti con insufficienza renale

L'emivita di midazolam nei pazienti con insufficienza renale cronica è simile a quella nei volontari sani.

Pazienti gravemente malati

L'emivita di midazolam può essere prolungata fino a sei volte nei pazienti in condizioni critiche.

Pazienti con insufficienza cardiaca

L'emivita di midazolam nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia è più lunga rispetto ai volontari sani (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Indicazioni terapeutiche.

Midazolam Kalceks è un ipnotico a breve durata d'azione con le seguenti indicazioni:

• Adulti:
  • sedazione con mantenimento della coscienza prima o durante procedure diagnostiche o terapeutiche, con o senza anestesia locale;
  • anestesia (premedicazione prima dell'induzione anestetica, induzione dell'anestesia, come componente sedativo nel mantenimento dell'anestesia);
  • sedazione in terapia intensiva.
• Bambini:
  • sedazione con mantenimento della coscienza prima o durante procedure diagnostiche o terapeutiche, con o senza anestesia locale;
  • anestesia (premedicazione prima dell'induzione anestetica);
  • sedazione in terapia intensiva.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a midazolam, alle benzodiazepine o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Sedazione con mantenimento della coscienza in pazienti con insufficienza respiratoria grave o acuta.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacocinetiche

Midazolam Kalceks è metabolizzato tramite CYP3A4. Inibitori e induttori di CYP3A possono potenzialmente aumentare o ridurre la concentrazione plasmatica del farmaco e, di conseguenza, l'effetto di midazolam, richiedendo un'adeguata correzione della dose.

Le interazioni farmacocinetiche con inibitori o induttori di CYP3A4 sono più marcate con l'assunzione orale rispetto alla somministrazione endovenosa di midazolam, in particolare perché CYP3A4 è presente anche nelle parti superiori del tratto gastrointestinale. Ciò è dovuto al fatto che dopo somministrazione orale sia il clearance sistemico sia la disponibilità sono alterati, mentre dopo somministrazione parenterale è modificato solo il clearance sistemico. Dopo una singola somministrazione endovenosa di midazolam, il cambiamento dell'effetto clinico massimo dovuto all'inibizione di CYP3A4 sarà minimo, mentre la durata dell'effetto può essere aumentata. Tuttavia, dopo un uso prolungato di midazolam, sia l'intensità sia la durata dell'effetto aumenteranno in caso di inibizione di CYP3A4.

Non sono disponibili studi sull'effetto della modulazione di CYP3A4 sulla farmacocinetica di midazolam dopo somministrazione rettale o intramuscolare. Si prevede che queste interazioni siano meno marcate dopo somministrazione rettale rispetto a quella orale, poiché il tratto gastrointestinale non è coinvolto, mentre dopo somministrazione intramuscolare gli effetti della modulazione di CYP3A4 non dovrebbero differire significativamente da quelli osservati con la somministrazione endovenosa.

Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dell'effetto clinico e dei parametri vitali durante l'uso di midazolam, considerando che l'effetto clinico di midazolam può essere più intenso e prolungato se somministrato contemporaneamente a un inibitore di CYP3A4, anche se somministrato una sola volta. In particolare, l'uso di alte dosi o infusione prolungata di midazolam in pazienti che ricevono forti inibitori di CYP3A4 (ad esempio, in terapia intensiva) può causare un effetto ipnotico prolungato, ritardo nel risveglio dall'anestesia e depressione respiratoria, richiedendo un'adeguata correzione della dose.

Nel caso di induzione di CYP3A4, si deve considerare che il processo di induzione richiede alcuni giorni per raggiungere il massimo effetto, così come alcuni giorni per scomparire. A differenza del trattamento con un induttore per diversi giorni, un trattamento breve determina interazioni meno marcate con midazolam. Tuttavia, per forti induttori non si può escludere un'induzione significativa anche dopo un trattamento breve. È noto che midazolam non altera la farmacocinetica di altri medicinali.

Medicinali che inibiscono CYP3A

Antifungini della classe degli azoli

• Ketoconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di midazolam somministrato endovenosamente di 5 volte, mentre l'emivita finale aumenta di circa 3 volte. Se midazolam parenterale viene somministrato contemporaneamente a un forte inibitore di CYP3A come ketoconazolo, ciò deve avvenire in un reparto di terapia intensiva o in condizioni analoghe, per garantire un rigoroso monitoraggio clinico e un trattamento adeguato in caso di depressione respiratoria e/o effetto sedativo prolungato. Si deve considerare la possibilità di somministrare la dose in modo frazionato o di aggiustare la dose, specialmente se viene somministrata più di una dose endovenosa di midazolam. Tale raccomandazione può applicarsi anche ad altri antifungini della classe degli azoli (vedi oltre), poiché è stato riportato un aumento dell'effetto sedativo di midazolam somministrato endovenosamente, sebbene in misura minore.
• Voriconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di midazolam somministrato endovenosamente di 3 volte, mentre l'emivita finale aumenta di circa 3 volte.
• Fluconazolo e itraconazolo aumentano la concentrazione plasmatica di midazolam somministrato endovenosamente di 2-3 volte, con un aumento dell'emivita finale di 2,4 volte per itraconazolo e di 1,5 volte per fluconazolo.
• Posaconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di midazolam somministrato endovenosamente di circa 2 volte.

Si deve considerare che dopo somministrazione orale di midazolam il suo effetto sarà molto maggiore rispetto a quello dei medicinali sopra citati, specialmente con ketoconazolo, itraconazolo e voriconazolo.

Midazolam Kalceks in fiale non è indicato per somministrazione orale.

Antibiotici macrolidi

• Eritromicina aumenta la concentrazione plasmatica di midazolam somministrato endovenosamente di circa 1,6-2 volte, con un aumento dell'emivita finale di 1,5-1,8 volte.
• Claritromicina aumenta la concentrazione plasmatica di midazolam fino a 2,5 volte, e l'emivita finale aumenta da 1,5 a 2 volte.

Informazioni aggiuntive sulla formulazione orale di midazolam

• Roxitromicina: sebbene non ci siano dati sull'effetto di roxitromicina su midazolam somministrato endovenosamente, un lieve effetto sull'emivita finale della compressa orale di midazolam (aumento di circa il 30%) suggerisce un possibile effetto trascurabile di roxitromicina su midazolam somministrato endovenosamente.

Inibitori della proteasi dell'HIV

• Saquinavir e altri inibitori della proteasi dell'HIV: la somministrazione concomitante con inibitori della proteasi può causare un significativo aumento della concentrazione di midazolam. La somministrazione concomitante di lopinavir potenziato con ritonavir aumenta la concentrazione plasmatica di midazolam somministrato endovenosamente di 5,4 volte, con un aumento analogo dell'emivita finale. Se midazolam parenterale viene somministrato contemporaneamente a inibitori della proteasi dell'HIV, i parametri terapeutici devono essere conformi a quanto descritto nel paragrafo precedente per gli antifungini della classe degli azoli, ketoconazolo.

Informazioni aggiuntive sulla formulazione orale di midazolam

Sulla base dei dati sugli altri inibitori di CYP3A4, si prevede che la concentrazione plasmatica di midazolam sarà significativamente più elevata con l'assunzione orale di midazolam. Pertanto, gli inibitori della proteasi non devono essere somministrati contemporaneamente a midazolam orale.

Blocanti dei canali del calcio

• Diltiazem: la somministrazione di una singola dose di diltiazem aumenta la concentrazione plasmatica di midazolam somministrato endovenosamente di circa il 25% e l'emivita finale del 43%.

Informazioni aggiuntive sulla formulazione orale di midazolam

• Verapamil/diltiazem aumentano la concentrazione plasmatica di midazolam orale rispettivamente di 3 e 4 volte. L'emivita finale di midazolam aumenta rispettivamente del 41% e del 49%.

Altri medicinali/supplementi fitoterapici.

• Atorvastatina aumenta la concentrazione plasmatica di midazolam somministrato endovenosamente di 1,4 volte rispetto al gruppo di controllo.

Informazioni aggiuntive sulla formulazione orale di midazolam

• Nefazodone aumenta la concentrazione plasmatica di midazolam orale di 4,6 volte e l'emivita finale di 1,6 volte.
• Aprepitant aumenta la concentrazione plasmatica di midazolam in modo dose-dipendente (3,3 volte con una dose di 80 mg al giorno) e l'emivita finale di 2 volte.

Medicinali che inducono CYP3A

• Rifampicina riduce la concentrazione plasmatica di midazolam somministrato endovenosamente del 60% dopo assunzione di rifampicina alla dose di 600 mg/giorno per 7 giorni. L'emivita finale è ridotta di circa il 50-60%.

Informazioni aggiuntive sulla formulazione orale di midazolam

• Rifampicina riduce la concentrazione di midazolam orale del 96% in volontari sani e gli effetti psicomotori sono quasi completamente annullati.
• Carbamazepina/fenitoina: con dosi ripetute di carbamazepina o fenitoina, la concentrazione plasmatica di midazolam orale è ridotta fino al 90% e l'emivita finale è abbreviata del 60%.
• Efavirenz: un aumento di 5 volte del rapporto alfa-idrossimidazolam/midazolam, prodotto tramite CYP3A4, conferma il suo effetto induttivo su CYP3A4.

Fitoterapici e alimenti

L'iperico riduce la concentrazione plasmatica di midazolam di circa il 20-40%, con una riduzione dell'emivita finale di circa il 15-17%. A seconda dell'estrazione specifica di iperico, l'effetto induttivo su CYP3A4 può variare.

Interazioni farmacodinamiche

La somministrazione concomitante di midazolam con altri agenti sedativi/ipnotici e con sostanze che deprimono il SNC (incluso l'alcol) può potenziare la sedazione e la depressione respiratoria. Tra questi rientrano i derivati oppioidi (quando assunti come analgesici, antitussivi o terapie sostitutive), gli antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, fenobarbital, propofol, ketamina, etomidato, antidepressivi con effetto sedativo, antistaminici H1 e antipertensivi ad azione centrale.

L'alcol può potenziare significativamente l'effetto sedativo di midazolam. È vietato assumere alcol durante il trattamento con midazolam (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Midazolam riduce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici inalatori.

Caratteristiche di impiego.

Il Midazolam Kalceks deve essere somministrato esclusivamente da medici esperti in strutture completamente attrezzate per il monitoraggio e il supporto della funzione respiratoria e cardiovascolare, oppure da personale appositamente addestrato al riconoscimento e al trattamento di reazioni avverse, compresa la rianimazione. In rari casi sono state riportate gravi reazioni avverse cardiorespiratorie, compresi depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o arresto cardiaco. Tali complicazioni potenzialmente letali si verificano più frequentemente quando l’iniezione viene somministrata molto rapidamente o quando viene utilizzata una dose elevata (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Particolare cautela è necessaria nella sedazione con mantenimento della coscienza in pazienti con alterazioni della funzione respiratoria.

I bambini di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente suscettibili allo sviluppo di ostruzione delle vie aeree e ipoventilazione; pertanto è fondamentale titolare la dose con incrementi minimi fino all’effetto clinico desiderato e monitorare attentamente la frequenza respiratoria e la saturazione di ossigeno. Dopo l’uso di midazolam come premédicazione, il paziente deve essere sottoposto a un attento monitoraggio, poiché la sensibilità individuale può variare e possono manifestarsi sintomi di sovradosaggio.

Particolare cautela è richiesta nella somministrazione di midazolam ai pazienti con elevato rischio:

• adulti di età pari o superiore a 60 anni;
• pazienti cronici o debilitati, ad esempio:
  • pazienti con insufficienza respiratoria cronica;
  • pazienti con insufficienza renale cronica, alterazioni della funzione epatica o cardiaca;
  • pazienti pediatrici, specialmente quelli con instabilità cardiovascolare.

Dosi più basse devono essere somministrate ai pazienti con elevato rischio (vedere la sezione «Modalità e posologia di somministrazione»); questi pazienti devono essere monitorati costantemente per rilevare precocemente eventuali segni di alterazione delle funzioni vitali.

Come con qualsiasi altro medicinale con proprietà depressiva del SNC e/o proprietà miorelassanti, è necessaria particolare cautela nell’uso del midazolam nei pazienti affetti da miastenia grave.

Tolleranza

È stata riportata una certa perdita di efficacia con l’uso prolungato di midazolam per sedazione in terapia intensiva.

Dipendenza

Quando il midazolam viene utilizzato per sedazione prolungata in terapia intensiva, si deve considerare la possibile insorgenza di dipendenza fisica. Il rischio di sviluppare dipendenza aumenta con l’aumentare della dose e della durata del trattamento; è inoltre maggiore nei pazienti con anamnesi di abuso di alcol e/o farmaci (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome da astinenza

La dipendenza fisica può svilupparsi con il trattamento prolungato con midazolam nei reparti di terapia intensiva. Pertanto, l’interruzione improvvisa del trattamento può causare una sindrome da astinenza. I sintomi possono includere: cefalea, dolore muscolare, ansia, tensione, preoccupazione, confusione, irritabilità, insonnia di rimbalzo, alterazioni dell’umore, allucinazioni e convulsioni. Poiché il rischio di sviluppare sintomi di astinenza dopo l’interruzione improvvisa del trattamento è elevato, si raccomanda una riduzione graduale della dose.

Amnesia

Il midazolam provoca amnesia anterograda (in alcune situazioni questo effetto è particolarmente desiderabile, soprattutto prima e durante procedure chirurgiche e diagnostiche); la durata di questo effetto è direttamente correlata alla dose somministrata. Un’amnesia prolungata può causare problemi nei pazienti ambulatoriali che devono essere dimessi dopo la procedura. Dopo la somministrazione parenterale di midazolam, i pazienti possono essere dimessi dall’ospedale o trasferiti in una sala di osservazione solo se accompagnati da una persona responsabile.

Reazioni paradossali

Nel corso dell’uso di midazolam sono state osservate reazioni paradossali, come eccitazione, movimenti involontari (inclusi crisi tonico-cloniche e tremore muscolare), iperattività, ostilità, crisi di rabbia, aggressività, eccitazione parossistica e minaccia di comportamento violento. Tali reazioni possono verificarsi con l’uso di dosi elevate e/o con una somministrazione rapida del farmaco. Queste reazioni sono più comuni nei bambini e nei pazienti anziani.

Modificazione dell’eliminazione del midazolam

L’eliminazione del midazolam può essere alterata da sostanze che inibiscono o inducono l’isoenzima CYP3A4; pertanto, la dose di midazolam potrebbe dover essere opportunamente aggiustata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il tempo di eliminazione del midazolam può essere inoltre prolungato in pazienti con disfunzione epatica, bassa portata cardiaca e nei neonati (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Neonati pretermine e neonati

A causa del rischio aumentato di apnea, si deve prestare cautela nella sedazione di neonati pretermine e di ex-pretermine. È necessario monitorare attentamente la frequenza respiratoria e la saturazione di ossigeno. Nei neonati si deve evitare l’iniezione rapida. I neonati hanno organi immaturi e/o funzione d’organo ridotta, risultando quindi più sensibili agli effetti marcati e/o prolungati del midazolam sulla funzione respiratoria. Reazioni emodinamiche avverse sono state osservate nei bambini con instabilità cardiovascolare; in questi pazienti si deve evitare la somministrazione endovenosa rapida.

Pazienti pediatrici di età inferiore a 6 mesi

Per questi pazienti, il midazolam è indicato per la sedazione solo in un reparto di terapia intensiva. I bambini di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente suscettibili allo sviluppo di ostruzione delle vie aeree e ipoventilazione. Pertanto, è necessario titolare la dose con incrementi minimi fino al raggiungimento dell’effetto clinico e monitorare attentamente la frequenza respiratoria e la saturazione di ossigeno (vedere anche il paragrafo «Neonati pretermine e neonati» sopra).

Uso concomitante di alcol/farmaci depressivi del SNC

Si deve evitare l’uso contemporaneo di midazolam con alcol e/o farmaci depressivi del SNC. L’uso concomitante può potenziare l’effetto clinico del midazolam, causando un effetto sedativo marcato o una depressione respiratoria clinicamente significativa (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Abuso di alcol o di farmaci in anamnesi

Si deve evitare l’uso di midazolam e di altri benzodiazepine in pazienti con anamnesi di abuso di alcol o di farmaci.

Criteri di dimissione

Dopo la somministrazione di midazolam, i pazienti possono essere dimessi dall’ospedale o trasferiti in una sala di osservazione solo su raccomandazione del medico e se accompagnati da una persona responsabile. Il paziente non deve rimanere senza sorveglianza dopo la dimissione.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

I dati disponibili non sono sufficienti per valutare la sicurezza del midazolam durante la gravidanza.

Gli studi sugli animali non indicano effetti teratogeni, ma con l’uso di altri benzodiazepine sono stati osservati effetti fetotossici. Non vi sono dati sull’uso del farmaco durante i primi due trimestri di gravidanza.

È stato riportato che l’uso di alte dosi di midazolam nell’ultimo trimestre di gravidanza, durante il parto o come agente induttivo nell’anestesia da cesareo, può causare effetti avversi indesiderati per la madre o per il feto (rischio di inalazione per la madre, alterazioni del ritmo cardiaco nel feto, ipotonia, difficoltà di suzione, ipotermia e depressione respiratoria nei neonati).

Inoltre, nei bambini nati da madri che hanno assunto benzodiazepine regolarmente durante l’ultimo trimestre di gravidanza, può svilupparsi dipendenza fisica con possibile rischio di sintomi da astinenza nel periodo postnatale.

Pertanto, il midazolam non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. È preferibile evitare il suo uso in caso di parto cesareo.

Il rischio per il neonato deve essere considerato nel caso di somministrazione di midazolam per qualsiasi intervento chirurgico effettuato in prossimità della data prevista del parto.

Allattamento.

Il midazolam viene escreto in piccole quantità nel latte materno. Alle madri che allattano non è raccomandato allattare al seno per le successive 24 ore dopo la somministrazione di midazolam.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

La sedazione, l’amnesia, il disturbo dell’attenzione e la compromissione della funzione muscolare possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Prima della somministrazione di midazolam, il paziente deve essere avvertito di astenersi dal guidare veicoli o dall’usare macchinari fino a quando non siano completamente cessati gli effetti del farmaco. Il medico deve decidere quando tali attività possono essere riprese. Si raccomanda di prevedere un accompagnamento per il paziente al momento del rientro a casa dopo la dimissione.

Modalità e dosi di somministrazione

Il medicinale viene somministrato per via intramuscolare, endovenosa o rettale.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere più avanti «Istruzioni per l'uso».

Dosaggio standard

Midazolam Kalceks è un agente sedativo potente che richiede un'infusione lenta e un'accurata titolazione della dose. Si raccomanda vivamente la titolazione della dose al fine di raggiungere un livello di sedazione sicuro, in base alle esigenze cliniche, allo stato fisico, all'età e alla terapia concomitante del paziente. Midazolam Kalceks deve essere somministrato con cautela ai pazienti di età superiore ai 60 anni, ai pazienti debilitati o affetti da malattie croniche e ai bambini; i fattori di rischio devono essere valutati singolarmente per ogni paziente. Le dosi standard sono riportate nella tabella seguente. Ulteriori informazioni sono fornite nel testo dopo la tabella.

Indicazione	Adulti <60 anni	Adulti ≥60 anni/ debilitati o pazienti cronici	Bambini
Sedazione con mantenimento della coscienza	ev Dose iniziale: 2–2,5 mg Step di titolazione: 1 mg Dose totale: 3,5–7,5 mg	ev Dose iniziale: 0,5–1 mg Step di titolazione: 0,5–1 mg Dose totale: <3,5 mg	ev nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni Dose iniziale: 0,05–0,1 mg/kg Dose totale: < 6 mg ev nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni Dose iniziale: 0,025–0,05 mg/kg Dose totale: <10 mg per via rettale nei bambini >6 mesi 0,3–0,5 mg/kg im nei bambini di età compresa tra 1 e 15 anni 0,05–0,15 mg/kg
Premedicazione prima dell'induzione dell'anestesia	ev 1–2 mg ripetuti im 0,07 –0,1 mg/kg	ev Dose iniziale: 0,5 mg Aumento lento della dose mediante titolazione, se necessario im 0,025–0,05 mg/kg	per via rettale nei bambini >6 mesi 0,3–0,5 mg/kg im nei bambini di età compresa tra 1 e 15 anni 0,08–0,2 mg/kg
Induzione dell'anestesia	ev 0,15–0,2 mg/kg (0,3–0,35 mg/kg senza premedicazione)	ev 0,05–0,15 mg/kg (0,15–0,3 mg/kg senza premedicazione)
Componente sedativo nel mantenimento dell'anestesia	ev dosaggi intermittenti 0,03–0,1 mg/kg oppure infusione continua 0,03 – 0,1 mg/kg/ora	ev dosi inferiori rispetto a quelle raccomandate per gli adulti <60 anni
Sedazione in terapia intensiva (TI)	ev Dose di carico: 0,03–0,3 mg/kg con step di 1–2,5 mg Dose di mantenimento: 0,03–0,2 mg/kg/ora		ev nei neonati < 32 settimane di età gestazionale 0,03 mg/kg/ora ev nei neonati >32 settimane di età gestazionale e nei lattanti fino a 6 mesi 0,06 mg/kg/ora ev nei bambini >6 mesi Dose di carico: 0,05–0,2 mg/kg Dose di mantenimento: 0,06–0,12 mg/kg/ora

Posologia per sedazione con mantenimento della coscienza

Per la sedazione necessaria in occasione di procedure diagnostiche e chirurgiche, il midazolam viene somministrato per via endovenosa. La dose appropriata deve essere scelta individualmente. Il medicinale non deve essere somministrato rapidamente né come iniezione in bolo, ma solo mediante titolazione della dose. L'insorgenza dell'effetto sedativo può variare individualmente in base allo stato fisico del paziente e al regime di somministrazione impiegato (ad esempio, velocità di somministrazione, entità della dose). Se necessario, possono essere somministrate dosi aggiuntive in base alle esigenze individuali. L'effetto si manifesta circa 2 minuti dopo l'iniezione. L'effetto massimo viene raggiunto in circa 5-10 minuti.

Adulti

Il midazolam deve essere somministrato per via endovenosa lentamente, alla velocità di circa 1 mg/30 secondi. Negli adulti di età inferiore ai 60 anni, la dose iniziale è di 2-2,5 mg somministrati 5-10 minuti prima dell'inizio della procedura. La dose iniziale può essere seguita da dosi aggiuntive di 1 mg, se necessario. La dose totale media varia da 3,5 a 7,5 mg. Di norma, non è necessario superare una dose totale di 5 mg.

La dose iniziale per i pazienti di età pari o superiore a 60 anni, per i pazienti debilitati o con malattie croniche è di 0,5-1 mg, somministrata 5-10 minuti prima dell'inizio della procedura. Se necessario, possono essere somministrate dosi aggiuntive successive di 0,5-1 mg di midazolam. Per questi pazienti può essere necessario più tempo per raggiungere l'effetto massimo; pertanto, le dosi aggiuntive di midazolam devono essere titolate molto lentamente e con cautela. Di norma, non è necessario superare una dose totale di 3,5 mg.

Popolazione pediatrica

Somministrazione endovenosa: le dosi di midazolam vengono titolate lentamente fino al raggiungimento dell'effetto clinico desiderato. La dose iniziale viene somministrata in 2-3 minuti. Prima di iniziare la procedura o di ripetere la dose, è necessario attendere ulteriori 2-5 minuti per valutare completamente l'effetto sedativo. Se necessario potenziare l'effetto sedativo, si devono continuare a somministrare dosi aggiuntive basse fino al raggiungimento del grado di sedazione desiderato. Nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 5 anni possono essere necessarie dosi significativamente più elevate (mg/kg) rispetto ai bambini più grandi e agli adolescenti.

• Bambini di età inferiore a 6 mesi: questi bambini sono particolarmente suscettibili allo sviluppo di ostruzione delle vie aeree e ipoventilazione; pertanto, la sedazione con mantenimento della coscienza non è raccomandata.
• Bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni: la dose iniziale è compresa tra 0,05 e 0,1 mg/kg. Per raggiungere l'effetto desiderato può essere necessaria una dose fino a 0,6 mg/kg, tuttavia la dose totale non deve superare i 6 mg. Dosi più elevate possono causare un effetto sedativo prolungato e un rischio di ipoventilazione.
• Bambini di età compresa tra 6 e 12 anni: la dose iniziale è compresa tra 0,025 e 0,05 mg/kg. Può essere necessaria una dose totale di 0,4 mg/kg (dose massima: 10 mg). Dosi più elevate possono causare un effetto sedativo prolungato e un rischio di ipoventilazione.
• Bambini di età compresa tra 12 e 16 anni: applicare le dosi raccomandate per gli adulti.

Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam è generalmente compresa tra 0,3 e 0,5 mg/kg. La soluzione contenuta nell'ampolla viene somministrata per via rettale mediante un applicatore in plastica fissato alla siringa. Se il volume da somministrare è troppo piccolo, si può aggiungere acqua fino a un volume totale di 10 ml. L'intera dose deve essere somministrata immediatamente. Evitare la somministrazione rettale ripetuta. La somministrazione rettale non è raccomandata nei bambini di età inferiore ai 6 mesi a causa dei dati limitati disponibili per questo gruppo di età.

Somministrazione intramuscolare: le dosi variano da 0,05 a 0,15 mg/kg. Generalmente non è necessaria una dose totale superiore a 10,0 mg. La somministrazione intramuscolare è possibile solo in casi eccezionali. Si deve preferire la somministrazione rettale poiché l'iniezione intramuscolare è dolorosa.

Nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg non si raccomanda l'uso di soluzioni di midazolam con concentrazione superiore a 1 mg/ml. Le concentrazioni più elevate devono essere diluite fino a 1 mg/ml.

Posologia per astenia

La somministrazione di midazolam immediatamente prima della procedura induce un effetto sedativo (effetto ipnotico o anestetico e riduzione del livello di coscienza) e amnesia preoperatoria. Il midazolam può anche essere somministrato in combinazione con agenti anticolinergici. In tal caso, il midazolam viene somministrato per via endovenosa o intramuscolare (profondamente nel tessuto muscolare, da 20 a 60 minuti prima dell'induzione dell'anestesia), mentre nei bambini è preferibile somministrare il medicinale per via rettale (vedi sotto). Dopo la somministrazione della premédicazione, il paziente deve essere sottoposto a un controllo costante e attento poiché la sensibilità individuale al medicinale può variare e possono manifestarsi sintomi di sovradosaggio.

Adulti

La dose raccomandata per la sedazione preoperatoria e l'amnesia degli eventi preoperatori nei pazienti appartenenti alle classi di stato fisico ASA I e II, nonché nei pazienti di età inferiore ai 60 anni, è di 1-2 mg per via endovenosa (la dose può essere ripetuta se necessario) oppure di 0,07-0,1 mg/kg per via intramuscolare. Nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni, nei pazienti debilitati o nei pazienti con malattie croniche, la dose deve essere ridotta e adattata caso per caso. La dose iniziale endovenosa raccomandata è di 0,5 mg, aumentata se necessario mediante titolazione lenta. La dose iniziale raccomandata per somministrazione intramuscolare è di 0,025-0,05 mg/kg. Quando si somministrano contemporaneamente farmaci oppioidi, la dose di midazolam deve essere ridotta. La dose abituale è compresa tra 2 e 3 mg.

Popolazione pediatrica

Neonati e bambini di età inferiore a 6 mesi

Questo medicinale non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 mesi a causa dei dati limitati disponibili per questo gruppo di età.

Bambini di età compresa tra 6 mesi e 16 anni

Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam (generalmente nell'intervallo 0,3-0,5 mg/kg) deve essere somministrata 15-30 minuti prima dell'induzione dell'anestesia. La soluzione contenuta nell'ampolla viene somministrata per via rettale mediante un applicatore in plastica fissato alla siringa. Se il volume da somministrare è troppo piccolo, si può aggiungere acqua fino a un volume totale di 10 ml.

Somministrazione intramuscolare: la somministrazione intramuscolare è dolorosa; pertanto, questo metodo deve essere utilizzato solo in casi eccezionali. Si deve preferire la somministrazione rettale. L'intervallo di dosi efficaci e sicure per la somministrazione intramuscolare è compreso tra 0,08 e 0,2 mg/kg. Nei bambini di età compresa tra 1 e 15 anni sono necessarie dosi proporzionalmente più elevate in rapporto al peso corporeo rispetto agli adulti.

Nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg non si raccomanda l'uso di soluzioni di midazolam con concentrazione superiore a 1 mg/ml. Le soluzioni con concentrazione più elevata devono essere diluite fino a 1 mg/ml.

Induzione dell'anestesia

Adulti

Quando il midazolam viene utilizzato prima di altri agenti anestetici per l'induzione dell'anestesia, la risposta individuale dei pazienti può variare. La dose deve essere aumentata mediante titolazione fino al raggiungimento dell'effetto desiderato. La dose deve essere titolata in base all'età del paziente e al suo stato clinico. Se il midazolam viene utilizzato prima o in combinazione con altri farmaci endovenosi o inalatori utilizzati per l'induzione dell'anestesia, le dosi iniziali di tutti questi farmaci devono essere notevolmente ridotte, talvolta fino al 25% della dose iniziale abituale.

Il livello desiderato di analgesia viene raggiunto aumentando gradualmente la dose. Per l'induzione endovenosa dell'anestesia, il midazolam viene somministrato lentamente, in frazioni. Ogni frazione di dose (non superiore a 5 mg) deve essere somministrata nell'arco di 20-30 secondi, con intervalli di 2 minuti tra una dose e l'altra.

• Negli adulti di età inferiore ai 60 anni , premedicati , la dose abituale è generalmente di 0,15-0,2 mg/kg per via endovenosa.
• Negli adulti non premedicati di età inferiore ai 60 anni possono essere utilizzate dosi più elevate (0,3-0,35 mg/kg per via endovenosa). Se necessario, per completare l'induzione possono essere somministrate dosi aggiuntive pari a circa il 25% della dose iniziale del paziente. L'induzione può essere effettuata anche con anestetici inalatori. Nei casi refrattari può essere utilizzata una dose totale fino a 0,6 mg/kg, ma tali dosi più elevate possono causare un recupero prolungato dopo l'anestesia.
• Negli adulti di età pari o superiore a 60 anni , premedicati , nei pazienti debilitati o con malattie croniche la posologia deve essere notevolmente ridotta, ad esempio a 0,05-0,15 mg/kg per via endovenosa, somministrata nell'arco di 20-30 secondi, con un tempo di insorgenza dell'effetto di 2 minuti.
• Negli adulti non premedicati di età pari o superiore a 60 anni per l'induzione sono generalmente necessarie dosi più elevate di midazolam. La dose iniziale raccomandata è compresa tra 0,15 e 0,3 mg/kg. Nei pazienti debilitati o con gravi malattie sistemiche non premedicati, di solito si deve somministrare una quantità minore di midazolam per l'induzione. Una dose iniziale compresa tra 0,15 e 0,25 mg/kg è generalmente sufficiente.

Come componente sedativo in anestesia combinata

Adulti

Il midazolam può essere somministrato come componente sedativo nell'anestesia combinata, sia mediante somministrazione endovenosa ripetuta di piccole dosi (nell'intervallo 0,03-0,1 mg/kg), sia mediante infusione endovenosa continua di midazolam (nell'intervallo 0,03-0,1 mg/kg/ora), generalmente in combinazione con analgesici. La dose e gli intervalli tra le dosi variano in base alla risposta individuale del paziente.

Negli adulti di età pari o superiore a 60 anni, nei pazienti debilitati o nei pazienti con malattie croniche sono necessarie dosi più basse per il mantenimento.

Sedazione nell'unità di terapia intensiva

Il grado desiderato di sedazione viene raggiunto mediante titolazione graduale della dose di midazolam, seguita da infusione continua o da somministrazione intermittente in bolo. Il midazolam viene somministrato in base alle esigenze cliniche, allo stato del paziente, all'età e ai farmaci concomitanti (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Adulti

Dose di carico endovenosa: 0,03-0,3 mg/kg, somministrata lentamente per incrementi. Ogni dose di 1-2,5 mg deve essere somministrata nell'arco di 20-30 secondi, con intervalli di 2 minuti tra una dose e l'altra. Nei pazienti con ipovolemia, vasocostrizione o ipotermia, la dose di carico deve essere ridotta o omessa. Se il midazolam viene somministrato contemporaneamente ad analgesici potenti, questi ultimi devono essere somministrati per primi. Ciò consente una titolazione sicura dell'effetto sedativo del midazolam, evitando l'influenza della sedazione analgesica.

Dose di mantenimento endovenosa: 0,03-0,2 mg/kg/ora. Nei pazienti con ipovolemia, vasocostrizione o ipotermia, la dose di mantenimento deve essere ridotta. Il grado di sedazione deve essere valutato regolarmente. Una sedazione prolungata può portare allo sviluppo di tolleranza, che può richiedere un aumento della dose.

Popolazione pediatrica

Neonati e bambini di età inferiore a 6 mesi

Il midazolam viene somministrato come infusione endovenosa continua. La dose iniziale per i neonati con età gestazionale inferiore a 32 settimane è di 0,03 mg/kg/ora (0,5 mcg/kg/min), mentre per i neonati con età gestazionale superiore a 32 settimane e per i bambini di età inferiore a 6 mesi è di 0,06 mg/kg/ora (1 mcg/kg/min).

Le dosi di carico endovenose non sono raccomandate nei neonati prematuri, nei neonati a termine e nei bambini di età inferiore a 6 mesi; per raggiungere concentrazioni terapeutiche, è preferibile una velocità di infusione più elevata durante le prime ore di somministrazione. La velocità di infusione deve essere revisionata frequentemente e attentamente per selezionare la dose efficace più bassa e prevenire l'accumulo del farmaco (in particolare durante le prime 24 ore). È necessario un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno.

Bambini di età compresa tra 6 mesi e 16 anni

Nei bambini sottoposti a ventilazione meccanica e nei pazienti intubati, deve essere somministrata una dose di carico di 0,05-0,2 mg/kg per via endovenosa lentamente nell'arco di almeno 2-3 minuti per raggiungere l'effetto clinico desiderato.

Il midazolam non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida. Dopo la somministrazione della dose di carico, il midazolam viene somministrato come infusione continua con una velocità compresa tra 0,06 e 0,12 mg/kg/ora (1-2 mcg/kg/min). Se necessario, la velocità di infusione può essere aumentata o ridotta (di solito del 25% rispetto alla velocità iniziale o successiva) oppure possono essere somministrate dosi aggiuntive di midazolam per via endovenosa per mantenere o aumentare l'effetto desiderato.

Se l'infusione di midazolam viene iniziata in pazienti emodinamicamente instabili, la dose di carico abituale deve essere titolata con dosi basse e il paziente deve essere monitorato per rilevare eventuali cambiamenti emodinamici (ad esempio, ipotensione). Questi pazienti sono più sensibili all'effetto depressivo del midazolam sulla funzione respiratoria; pertanto, è necessario un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno.

Nei neonati prematuri, nei neonati e nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg non si raccomanda l'uso di soluzioni di midazolam con concentrazione superiore a 1 mg/ml. Le soluzioni con concentrazione più elevata devono essere diluite fino a 1 mg/ml.

Pazienti con compromissione della funzione renale

Nei pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina <10 ml/min), la farmacocinetica del midazolam non legato dopo somministrazione endovenosa singola è simile a quella nei volontari sani. Tuttavia, dopo infusione prolungata nei pazienti ricoverati in terapia intensiva (TI), la durata media dell'effetto sedativo nella popolazione con insufficienza renale è risultata significativamente aumentata, principalmente a causa dell'accumulo del glucuronide di alfa-idrossimidazolam. Non sono disponibili dati specifici per i pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) che ricevono midazolam per l'induzione dell'anestesia.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Nel caso di compromissione della funzione epatica, il clearance del midazolam somministrato per via endovenosa è ridotto, con conseguente aumento del periodo di emivita terminale. Ciò può portare a un effetto clinico più intenso e prolungato. Potrebbero essere necessarie dosi più basse di midazolam e deve essere garantito un attento monitoraggio dei parametri vitali (vedere la sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Istruzioni per l'uso

Compatibile con le seguenti soluzioni per infusione: soluzione fisiologica allo 0,9%, soluzione glucosata al 5%, soluzione glucosata al 10%, soluzione di Ringer, soluzione di Hartmann.

Per infusione endovenosa, il contenuto delle fiale di Midazolam Kalceks può essere diluito con una delle soluzioni sopra indicate in un rapporto di 15 mg di midazolam per 100-1000 ml di soluzione per infusione.

Destinato esclusivamente a un uso singolo; il residuo non utilizzato deve essere eliminato.

Prima dell'uso, ispezionare la soluzione. Utilizzare solo soluzioni limpide, libere da particelle visibili.

Come aprire l'ampolla:

1. Ruotare l'ampolla in modo che il punto colorato sia rivolto verso di sé. Battere leggermente con il dito sulla parte superiore dell'ampolla in modo che la soluzione si accumuli nella parte inferiore (Fig. 1).
2. Aprire l'ampolla con entrambe le mani: tenere la parte inferiore dell'ampolla con una mano e con l'altra premere sulla parte superiore dell'ampolla nella direzione opposta al punto colorato (Fig. 2).

Fig. 1. Fig. 2.

Bambini.

L'uso del medicinale nei bambini è descritto dettagliatamente nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Il medicinale non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 mesi per la sedazione, poiché questo gruppo di età è estremamente sensibile all'ipoventilazione e all'ostruzione delle vie aeree.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Come altri benzodiazepinici, il midazolam generalmente provoca sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. Il sovradosaggio con midazolam somministrato da solo raramente è letale, ma può causare areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e, raramente, coma. Il coma dura generalmente alcune ore, ma può essere più prolungato e ciclico, specialmente negli anziani. L'effetto depressivo dei benzodiazepinici sulla funzione respiratoria è più marcato nei pazienti con malattie respiratorie. I benzodiazepinici potenziano l'effetto di altri farmaci depressivi del SNC, inclusi l'alcol.

Trattamento.

I parametri vitali del paziente devono essere monitorati e la terapia di supporto deve essere avviata in base allo stato clinico del paziente. In particolare, ai pazienti può essere necessario un trattamento sintomatico volto a sostenere l'attività cardiorespiratoria e le funzioni del SNC.

In caso di assunzione orale, si deve evitare l'ulteriore assorbimento, utilizzando un metodo appropriato, ad esempio l'assunzione di carbone attivo entro 1-2 ore dal sovradosaggio. Se si utilizza carbone attivo, la protezione delle vie aeree è obbligatoria nei pazienti che presentano sonnolenza. In caso di sovradosaggio misto, può essere considerata la lavanda gastrica, ma non come misura abituale.

In caso di grave depressione del SNC, si deve considerare l'uso di flumazenil, un antagonista dei benzodiazepinici. Ciò deve essere effettuato solo in condizioni di stretto controllo. Il flumazenil ha un'emivita breve (circa un'ora); pertanto, i pazienti che hanno ricevuto flumazenil devono essere monitorati dopo la cessazione del suo effetto. Il flumazenil deve essere utilizzato con particolare cautela in caso di assunzione concomitante di farmaci che abbassano la soglia convulsiva (ad esempio, antidepressivi triciclici). Per informazioni più dettagliate sull'uso corretto del flumazenil, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Effetti indesiderati.

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Sistema immunitario: frequenza non nota – ipersensibilità, angioedema, shock anafilattico.

Psiche: frequenza non nota – confusione mentale, stato euforico, allucinazioni, agitazione*, ostilità*, rabbia*, aggressività*, eccitazione*, dipendenza fisica da farmaci e sindrome da astinenza, abuso.

Sistema nervoso: frequenza non nota – movimenti involontari (compresi movimenti tonici/clonici e tremore muscolare)*, iperattività*, sedazione (prolungata e postoperatoria), riduzione dell'attenzione, sonnolenza, cefalea, capogiri, atassia, amnesia anterograda**, la cui durata è direttamente correlata alla dose somministrata, convulsioni indotte da sindrome da astinenza. Sono state riportate convulsioni in neonati prematuri e neonati.

Sistema cardiaco: frequenza non nota – arresto cardiaco, bradicardia, sindrome di Cushing****.

Sistema vascolare: frequenza non nota – ipotensione arteriosa, vasodilatazione, tromboflebite, trombosi.

Sistema respiratorio: frequenza non nota – depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio, dispnea, laringospasmo, singhiozzo.

Apparato gastrointestinale: frequenza non nota – nausea, vomito, stitichezza, secchezza della bocca.

Pelle e tessuto sottocutaneo: frequenza non nota – eruzioni cutanee, orticaria, prurito.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: frequenza non nota – affaticamento, eritema nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione.

Traumi, intossicazioni e complicanze procedurali: frequenza non nota – cadute, fratture***.

Contesto sociale: frequenza non nota – rischio di violenza*.

*Sono state riportate reazioni paradossali simili nei bambini e negli anziani (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

**L’amnesia anterograda può persistere fino al termine della procedura; in alcuni casi isolati è stata osservata amnesia prolungata (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

***Il rischio di cadute e fratture è maggiore nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci sedativi (inclusi alcolici) e nei pazienti anziani.

****Particolarmente dopo somministrazione parenterale.

Dipendenza. Midazolam Kalceks può indurre dipendenza fisica anche quando somministrato a dosi terapeutiche. L’interruzione del trattamento (soprattutto brusca) dopo un uso prolungato per via endovenosa può provocare sintomi da astinenza, comprese convulsioni da sindrome da astinenza (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Sono stati riportati casi di abuso del farmaco. Sono state osservate gravi reazioni avverse cardiorespiratorie. Complicazioni potenzialmente letali si sono verificate più frequentemente negli adulti di età superiore a 60 anni e nei pazienti con insufficienza respiratoria preesistente o alterazioni della funzione cardiaca, specialmente in caso di somministrazione rapida o di dosi elevate (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Durata della conservazione. 4 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Durata della conservazione dopo ricostituzione.

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 25 °C e per 3 giorni a 2–8 °C quando diluito con le seguenti soluzioni per infusione: soluzione 0,9 % di cloruro di sodio, soluzione di glucosio al 5 % e al 10 %, soluzione di Ringer, soluzione di Hartmann.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, il responsabile dell’uso è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione prima dell’utilizzo, che in genere non devono superare le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche ben controllate e validate.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Midazolam Kalceks, soluzione iniettabile/per infusione, può essere diluito nella soluzione al 6 % di glucosio Macrodex. Midazolam Kalceks non deve essere miscelato con soluzioni iniettabili alcaline. Il midazolam precipita nelle soluzioni contenenti bicarbonato di sodio.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati sopra (vedi «Istruzioni per l’uso»).

Confezione.

1 ml o 3 ml di soluzione in fiala di vetro incolore di classe I idrolitica con anelli di segnatura e punto di rottura.

5 fiale in un imballaggio blister (placca) in pellicola di policloruro di vinile.

1 o 2 imballaggi blister (placche) in una confezione di cartone con controllo di prima apertura sotto forma di etichetta autoadesiva su ciascuna parte apribile della confezione.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Produttore responsabile del rilascio del lotto:

AT «Kalceks», Lettonia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via Krustpils, 71E, Riga, LV-1057, Lettonia.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

AT «Kalceks», Lettonia.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Via Krustpils, 71E, Riga, LV-1057, Lettonia.