Midazolam Kalcekx

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Midazolam Kalcekx (Midazolam Kalcekx)

Skład:

substancja czynna: midazolam;

1 ml roztworu zawiera midazolamu 5 mg;

substancje pomocnicze: kwas chlorowodorowy, chlorek sodu, wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki uspokajające i nasenne, pochodne benzodiazepiny. Kod ATC N05CD08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Midazolam jest pochodną grupy imidazobenzodiazepin. Wolna zasada jest substancją lipofilną i charakteryzuje się niską rozpuszczalnością w wodzie.

Azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia midazolamowi tworzenie rozwiązywalnych w wodzie soli z kwasami, tworząc stabilny i dobrze tolerowany roztwór do wstrzykiwań lub infuzji.

Działanie farmakologiczne midazolamu charakteryzuje się krótkotrwałością z powodu szybkiego przemiany metabolicznej w krótkim czasie. Midazolam wykazuje silne działanie uspokajające i nasenne. Ponadto wykazuje działanie anksjolityczne, przeciwdrgawkowe i miorelaksacyjne. Po podaniu dożylnym lub domięśniowym występuje krótkotrwała amnezja anterogradna (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie maksymalnego działania substancji czynnej).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie po wstrzyknięciu domięśniowym

Midazolam jest szybko i całkowicie wchłaniany z tkanki mięśniowej. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 30 minut. Bezpośrednia dostępność biologiczna po podaniu domięśniowym wynosi ponad 90%.

Wchłanianie po podaniu doodbytniczym

Midazolam jest szybko wchłaniany po podaniu doodbytniczym. Cmax osiągane jest w ciągu około 30 minut. Bezpośrednia dostępność biologiczna wynosi około 50%.

Rozkład

Po podaniu dożylnym midazolamu na krzywej „stężenie–czas” w osoczu krwi (AUC) powstaje jedna lub dwie oddzielne fazy rozkładu. Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wynosi 0,7–1,2 l/kg. 96–98% midazolamu wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminą. Midazolam powoli i w niewielkich ilościach przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Stwierdzono, że midazolam powoli przenika przez barierę łożyskową i dostaje się do krążenia płodu człowieka. Midazolam wykryto w ludzkim mleku matki w niewielkich ilościach.

Biotransformacja

Midazolam jest niemal całkowicie usuwany drogą biotransformacji. Obliczono, że udział dawki metabolizowanej przez wątrobę wynosi 30–60%. Midazolam jest hydroksylowany przez izoenzym 3A4 cytochromu P450. Głównym metabolitem w osoczu i w moczu jest alfa-hydroksymidazolam. Stężenie alfa-hydroksymidazolamu w osoczu wynosi 12% w stosunku do związku wyjściowego. Alfa-hydroksymidazolam jest farmakologicznie aktywny, ale wnosi minimalny (około 10%) wkład w efekty podawanego dożylnie midazolamu.

Eliminacja

U zdrowych ochotników okres półtrwania midazolamu wynosi od 1,5 do 2,5 godziny.

Oczyszczanie z osocza wynosi od 300 do 500 ml/min. Midazolam jest głównie wydalany przez nerki (60–80% podanej dawki) w postaci alfa-hydroksymidazolamu skoniugowanego z glukuronidem. Mniej niż 1% dawki wydala się w postaci niezmienionej substancji czynnej w moczu. Okres półtrwania alfa-hydroksymidazolamu wynosi mniej niż 1 godzina. Kinetyka eliminacji midazolamu podawanego w postaci infuzji dożylnych nie różni się od takiej po wstrzyknięciu bolusowym.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U dorosłych w wieku powyżej 60 lat okres półtrwania może być wydłużony nawet czterokrotnie.

Populacja pediatryczna

Chociaż szybkość wchłaniania midazolamu podawanego doodbytniczo jest taka sama u dzieci i dorosłych, dostępność biologiczna u dzieci jest obniżona (5–18%). W porównaniu z dorosłymi okres półtrwania po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy (1–1,5 godziny) u dzieci w wieku od 3 do 10 lat. Różnica ta odpowiada zwiększonemu klirensowi metabolicznemu u dzieci.

Niemowlęta

U noworodków okres półtrwania wynosi średnio 6–12 godzin, prawdopodobnie z powodu niedojrzałości wątroby i zmniejszonego klirensu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Pacjenci z nadmierną masą ciała

Średni okres półtrwania u pacjentów z nadmierną masą ciała jest wyższy niż u pacjentów z normalną masą ciała (5,9 kontra 2,3 godziny). Jest to związane ze zwiększeniem objętości rozkładu o około 50% po uwzględnieniu całkowitej masy ciała. Klirens istotnie się nie różni u pacjentów z normalną i nadmierną masą ciała.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Okres półtrwania u pacjentów z marskością może być wydłużony, a klirens zmniejszony w porównaniu z pacjentami zdrowymi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Okres półtrwania u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek jest podobny do takiego u zdrowych ochotników.

Pacjenci w stanie krytycznym

Okres półtrwania midazolamu może być wydłużony nawet sześciokrotnie u pacjentów w stanie krytycznym.

Pacjenci z niewydolnością serca

Okres półtrwania u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca jest dłuższy niż u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wskazania.

Midazolam – lek nasenny krótkiego działania z następującymi wskazaniami:

• Dorośli:
  • uspokojenie z zachowaniem świadomości przed lub podczas zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych z zastosowaniem znieczulenia miejscowego lub bez niego;
  • znieczulenie (premedykacja przed indukcją znieczulenia, indukcja znieczulenia, jako składnik uspokajający w utrzymywaniu znieczulenia);
  • uspokojenie w oddziale intensywnej terapii.
• Dzieci:
  • uspokojenie z zachowaniem świadomości przed lub podczas zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych z zastosowaniem znieczulenia miejscowego lub bez niego;
  • znieczulenie (premedykacja przed indukcją znieczulenia);
  • uspokojenie w oddziale intensywnej terapii.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na midazolam, benzodiazepiny lub na którykolwiek składnik pomocniczy preparatu.

Uspokojenie z zachowaniem świadomości u pacjentów z ciężką lub ostrą niewydolnością oddechową.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakokinetyczne

Midazolam jest metabolizowany przez CYP3A4. Inhibitory i induktory CYP3A mogą potencjalnie zwiększać lub zmniejszać stężenie leku w osoczu i tym samym działanie midazolamu, co wymaga odpowiedniej korekty dawki.

Interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 są bardziej wyrażone przy doustnym stosowaniu w porównaniu z podaniem dożylnym midazolamu, głównie dlatego, że CYP3A4 występuje również w górnych odcinkach przewodu pokarmowego. Dzieje się tak, ponieważ po doustnym podaniu zmieni się zarówno klirens systemowy, jak i dostępność, podczas gdy po podaniu parenteralnym zmieni się tylko klirens systemowy. Po jednorazowym podaniu dożylnym midazolamu zmiana maksymalnego efektu klinicznego w wyniku hamowania CYP3A4 będzie niewielka, natomiast czas trwania efektu może być wydłużony. Jednak po długotrwałym stosowaniu midazolamu zarówno wielkość, jak i czas trwania efektu będą zwiększone przy hamowaniu CYP3A4.

Nie ma dostępnych badań dotyczących wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym. Oczekuje się, że te interakcje będą mniej wyrażone po podaniu doodbytniczym niż po doustnym, ponieważ przewód pokarmowy nie będzie zaangażowany, natomiast po podaniu domięśniowym efekty modulacji CYP3A4 nie powinny istotnie różnić się od tych obserwowanych przy podaniu dożylnym.

Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie efektu klinicznego i wskaźników funkcji życiowych podczas stosowania midazolamu, biorąc pod uwagę, że efekt kliniczny midazolamu może być silniejszy i trwać dłużej po jednoczesnym podaniu inhibitora CYP3A4, nawet jeśli podaje się go tylko raz. W szczególności podawanie wysokich dawek lub długotrwałych infuzji midazolamu pacjentom otrzymującym silne inhibitory CYP3A4 (np. podczas intensywnej terapii) może powodować długotrwałe działanie nasenne, opóźnione wybudzenie z znieczulenia i hamowanie oddychania, co wymaga korekty dawki.

Przy indukcji CYP3A4 należy pamiętać, że procesowi indukcji potrzeba kilku dni, aby osiągnąć maksymalny efekt, oraz kilku dni, aby efekt zniknął. W przeciwieństwie do leczenia induktorem przez kilka dni, krótkotrwałe leczenie prowadzi do mniej wyrażonych interakcji z midazolamem. Jednak w przypadku silnych induktorów nie można wykluczyć istotnej indukcji nawet po krótkotrwałym leczeniu. Wiadomo, że midazolam nie zmienia farmakokinetyki innych leków.

Leki hamujące CYP3A

Leki przeciwdrożdżowe z grupy azoli

• Ketokonazol zwiększa stężenie podawanego dożylnie midazolamu w osoczu 5-krotnie, podczas gdy końcowy okres półtrwania zwiększa się około 3-krotnie. Jeśli midazolam podawany jest dożylne razem z silnym inhibitorem CYP3A, ketokonazolem, należy to robić w warunkach oddziału intensywnej terapii lub w podobnych warunkach, aby zapewnić dokładne monitorowanie kliniczne i odpowiednie leczenie w przypadku hamowania oddychania i/lub długotrwałego działania uspokajającego. Należy rozważyć możliwość stopniowego podawania dawki lub korekty dawki, szczególnie jeśli podaje się więcej niż jedną dawkę dożylną midazolamu. Ta rekomendacja może dotyczyć również innych leków przeciwdrożdżowych z grupy azoli (patrz dalej), ponieważ opisywano zwiększone działanie uspokajające midazolamu podawanego dożylnie, choć w mniejszym stopniu.
• Worykonazol zwiększa stężenie podawanego dożylnie midazolamu w osoczu 3-krotnie, podczas gdy okres półtrwania również zwiększa się około 3-krotnie.
• Flukenazol i itrakonazol zwiększają stężenie podawanego dożylnie midazolamu w osoczu 2–3-krotnie, co wiąże się ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukenazolu.
• Pozakonazol zwiększa stężenie podawanego dożylnie midazolamu w osoczu około 2-krotnie.

Należy pamiętać, że po doustnym podaniu midazolamu jego wpływ będzie znacznie wyższy niż wpływ wyżej wymienionych leków, szczególnie ketokonazolu, itrakonazolu i worykonazolu.

Midazolam w ampułkach nie jest wskazany do doustnego stosowania.

Antybiotyki makrolidowe

• Erytromycyna zwiększa stężenie podawanego dożylnie midazolamu w osoczu około 1,6–2-krotnie, co wiąże się ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania midazolamu 1,5–1,8-krotnie.
• Klarytromycyna zwiększa stężenie midazolamu w osoczu do 2,5-krotnie, a końcowy okres półtrwania został wydłużony 1,5–2-krotnie.

Dodatkowe informacje dotyczące doustnej formy midazolamu

• Roksytromycyna: choć nie ma danych dotyczących wpływu roksytromycyny na podawany dożylnie midazolam, słaby wpływ na końcowy okres półtrwania doustnej tabletki midazolamu (zwiększenie o około 30%) wskazuje na możliwość niewielkiego wpływu roksytromycyny na podawany dożylnie midazolam.

Inhibitory proteazy HIV

• Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: jednoczesne stosowanie z inhibitorami proteazy może powodować znaczne zwiększenie stężenia midazolamu. Wspólne stosowanie wzmocnionego rytonawirem lopinawiru zwiększa stężenie podawanego dożylnie midazolamu w osoczu 5,4-krotnie, co wiąże się z analogicznym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. Jeśli midazolam podawany jest dożylne razem z inhibitorami proteazy HIV, parametry leczenia powinny odpowiadać opisowi w powyższym podrozdziale dotyczącym leków przeciwdrożdżowych z grupy azoli, ketokonazolu.

Dodatkowe informacje dotyczące doustnej formy midazolamu

Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 oczekuje się, że stężenie midazolamu w osoczu będzie znacznie wyższe przy doustnym przyjmowaniu midazolamu. Dlatego inhibitory proteazy nie powinny być podawane jednocześnie z doustnym midazolamem.

Blokery kanałów wapniowych

• Diltiazem: podanie jednorazowej dawki diltiazemu zwiększa stężenie podawanego dożylnie midazolamu w osoczu o około 25%, a końcowy okres półtrwania o 43%.

Dodatkowe informacje dotyczące doustnej formy midazolamu

• Werapamil/diltiazem zwiększa stężenie doustnego midazolamu w osoczu odpowiednio 3 i 4-krotnie. Końcowy okres półtrwania midazolamu wydłuża się odpowiednio o 41% i 49%.

Inne leki/suplementy roślinne.

• Atorwastatyna zwiększa stężenie podawanego dożylnie midazolamu w osoczu 1,4-krotnie w porównaniu z grupą kontrolną.

Dodatkowe informacje dotyczące doustnej formy midazolamu

• Nefazodon zwiększa stężenie doustnego midazolamu w osoczu 4,6-krotnie, a końcowy okres półtrwania 1,6-krotnie.
• Aprepitant zwiększa stężenie midazolamu w osoczu zależnie od dawki (3,3-krotnie przy dawce 80 mg na dobę), a końcowy okres półtrwania 2-krotnie.

Leki indukujące CYP3A

• Ryfampycyna zmniejszała stężenie podawanego dożylnie midazolamu w osoczu krwi o 60% po przyjmowaniu ryfampycyny w dawce 600 mg/dobę przez 7 dni. Końcowy okres półtrwania został skrócony o około 50–60%.

Dodatkowe informacje dotyczące doustnej formy midazolamu

• Ryfampycyna zmniejszała stężenie doustnie podawanego midazolamu o 96% u zdrowych ochotników, a jego efekty psychomotoryczne niemal całkowicie znikały.
• Karbamazepina/fenytoina: przy stosowaniu powtarzanych dawek karbamazepiny lub fenytoiny stężenie doustnie podawanego midazolamu w osoczu zmniejszało się do 90%, a końcowy okres półtrwania był skrócony o 60%.
• Efavirenz: 5-krotne zwiększenie stosunku alfa-hydroksymidazolamu, produkowanego przez CYP3A4, do midazolamu potwierdza jego działanie indukcyjne na CYP3A4.

Suplementy roślinne i produkty spożywcze

Zwyczajny naparstnik zmniejsza stężenie midazolamu w osoczu o około 20–40%, co wiąże się ze skróceniem końcowego okresu półtrwania o około 15–17%. W zależności od konkretnego ekstraktu naparstnika efekt indukcji CYP3A4 może się różnić.

Interakcje farmakodynamiczne

Wspólne stosowanie midazolamu z innymi lekami uspokajającymi/nasennymi i lekami hamującymi OUN (w tym alkoholem) może prowadzić do nasilenia uspokojenia i hamowania oddychania. Obejmuje to pochodne opioidów (przyjmowane jako środki przeciwbólowe, przeciwkaszelne lub leki zastępcze), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako środki anksjolityczne lub nasenne, fenobarbital, propofol, ketamin, etomidat, antydepresanty o działaniu uspokajającym, leki H1–antyhistaminowe i leki obniżające ciśnienie krwi o działaniu centralnym.

Alkohol może znacznie nasilać działanie uspokajające midazolamu. Podczas stosowania midazolamu zabronione jest spożywanie alkoholu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Midazolam zmniejsza minimalne stężenie alweolarne znieczuliczy inhalacyjnych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Midazolam powinien być stosowany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w warunkach pełnego wyposażenia niezbędnego do monitorowania i wspierania czynności oddechowych oraz układu sercowo-naczyniowego, lub przez osoby specjalnie przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu działań niepożądanych, w tym w resuscytacji. W rzadkich przypadkach zgłaszano poważne działania niepożądane kardiologiczne i oddechowe, w tym depresję oddechową, apneę, zatrzymanie oddechu i/lub zatrzymanie krążenia. Takie zagrażające życiu powikłania występują częściej po szybkim wstrzyknięciu lub podaniu wysokiej dawki (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Szczególna ostrożność jest wymagana przy stosowaniu sedacji z zachowaniem świadomości u pacjentów z zaburzeniami czynności oddechowej.

Dzieci poniżej 6 miesięcy życia są szczególnie narażone na rozwój obturacji dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego ważne jest stopniowe dobrać dawkę małymi przyrostami aż do osiągnięcia efektu klinicznego oraz dokładne monitorowanie częstości oddechów i nasycenia tlenem. Po podaniu midazolamu jako leku premedykacyjnego pacjent powinien być dokładnie monitorowany, ponieważ indywidualna wrażliwość może być różna i mogą pojawić się objawy przedawkowania.

Szczególna ostrożność jest wymagana przy przepisywaniu midazolamu pacjentom z wysokim stopniem ryzyka:

• dorośli pacjenci powyżej 60 roku życia;
• pacjenci przewlekle chore lub osłabieni, np.:
  • pacjenci z przewlekłą niewydolnością oddechową;
  • pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami funkcji wątroby lub serca;
  • pacjenci pediatryczni, szczególnie z niestabilnością sercowo-naczyniową.

Należy stosować niższe dawki u pacjentów z wysokim stopniem ryzyka (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), a pacjentów należy stale obserwować pod kątem wczesnych objawów zmiany funkcji życiowych.

Podobnie jak przy stosowaniu każdego leku o działaniu depresyjnym na OUN i/lub działaniu miorelaksacyjnym, przy stosowaniu midazolamu u pacjentów z myasthenia gravis należy zachować szczególną ostrożność.

Tolerancja

Zgłaszano częściową utratę skuteczności po długotrwałym stosowaniu midazolamu w celu sedacji w oddziale intensywnej terapii.

Zależność

W przypadku długotrwałego stosowania midazolamu w celu sedacji w intensywnej terapii należy uwzględnić możliwość rozwoju uzależnienia fizycznego. Ryzyko rozwoju uzależnienia wzrasta wraz ze wzrostem dawki i długością leczenia; jest również wyższe u pacjentów z wywiadem nadużywania alkoholu i/lub leków (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zespół abstynencyjny

Uzależnienie fizyczne może się rozwinąć po długotrwałym leczeniu midazolamem w oddziałach intensywnej terapii. W związku z tym nagłe przerwanie leczenia może prowadzić do zespołu abstynencyjnego. Mogą wystąpić następujące objawy: ból głowy, ból mięśni, niepokój, napięcie, niepokój psychiczny, dezorientacja, drażliwość, odbicia bezsenności, zaburzenia nastroju, halucynacje i drgawki. Ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia jest większe, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki.

Amnezja

Midazolam powoduje amnezję anterogradną (w niektórych sytuacjach ten efekt jest bardzo pożądany, szczególnie przed i podczas zabiegów chirurgicznych i diagnostycznych), której trwanie jest bezpośrednio związane z podaną dawką. Długotrwała amnezja może powodować problemy u pacjentów ambulatoryjnych, których planuje się wypisać po zabiegu. Po podaniu midazolamu drogą parenteralną pacjenci mogą być wypisywani z szpitala lub wysyłani do pomieszczenia konsultacyjnego wyłącznie pod opieką osoby towarzyszącej.

Reakcje paradoksalne

Podczas stosowania midazolamu zaobserwowano reakcje paradoksalne, takie jak pobudzenie, mimowolne ruchy (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe), nadaktywność, wrogość, napady wściekłości, agresywność, paroksystyczne pobudzenie i groźba przemocy. Takie reakcje mogą występować przy stosowaniu wysokich dawek i/lub szybkim podawaniu leku. Reakcje te są częstsze u dzieci i u pacjentów starszych.

Zmiana eliminacji midazolamu

Zmienione wydalanie midazolamu może być spowodowane substancjami hamującymi lub indukującymi izoenzym CYP3A4, dlatego dawkę midazolamu może być konieczne odpowiednio skorygować (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Czas eliminacji midazolamu może być również wydłużony u pacjentów z dysfunkcją wątroby i niskim rzutem serca, a także u noworodków (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci przedwczesne i noworodki

Z uwagi na zwiększony ryzyko wystąpienia apnei należy zachować ostrożność przy stosowaniu sedacji u dzieci urodzonych przed terminem i u byłych przedwcześnie urodzonych. Należy dokładnie monitorować częstość oddechów i nasycenie tlenem. U noworodków należy unikać szybkiego wstrzykiwania. Noworodki mają niedojrzałe narządy i/lub obniżoną funkcję narządów, dlatego są bardziej wrażliwe na wyraźne i/lub długotrwałe działanie midazolamu na funkcję oddechową. Niepożądane reakcje hemodynamiczne zostały zarejestrowane u dzieci z niestabilnością sercowo-naczyniową; u takich pacjentów należy unikać szybkiego wstrzykiwania dożylnego.

Pacjenci pediatryczni poniżej 6 miesięcy życia

Midazolam jest wskazany u tych pacjentów do sedacji wyłącznie w warunkach oddziału intensywnej terapii. Dzieci poniżej 6 miesięcy życia są szczególnie narażone na rozwój obturacji dróg oddechowych i hipowentylację. Dlatego konieczne jest stopniowe dobrać dawkę małymi przyrostami aż do osiągnięcia efektu klinicznego oraz dokładne monitorowanie częstości oddechów i nasycenia tlenem (patrz również podsekcja „Dzieci przedwczesne i noworodki” powyżej).

Jednoczesne stosowanie alkoholu/leków depresyjnych na OUN

Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu z alkoholem i/lub lekami depresyjnymi na OUN. Jednoczesne stosowanie może nasilić działanie kliniczne midazolamu, powodując wyraźny efekt uspokajający lub klinicznie istotną depresję oddechową (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wywiad nadużywania alkoholu lub leków

Należy unikać stosowania midazolamu, jak również innych benzodiazepin, u pacjentów z wywiadem nadużywania alkoholu lub leków.

Kryteria wypisywania

Po podaniu midazolamu pacjenci mogą być wypisywani ze szpitala lub wysyłani do pomieszczenia konsultacyjnego wyłącznie na polecenie lekarza i pod opieką osoby towarzyszącej. Pacjent nie powinien pozostawać bez nadzoru po wypisaniu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brakuje wystarczających danych do oceny bezpieczeństwa midazolamu w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wskazują na działanie teratogenne, jednak przy stosowaniu innych benzodiazepin obserwowano fetotoksyczność. Brak danych dotyczących stosowania leku w pierwszych dwóch trymestrach ciąży.

Zgłaszano, że stosowanie wysokich dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub jako środka indukcyjnego do znieczulenia ogólnego w cesarskim cięciu może powodować niepożądane skutki u matki lub płodu (ryzyko aspiracyjne dla matki, zaburzenia rytmu serca u płodu, hipotonia, zaburzenia ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodków).

Ponadto u dzieci urodzonych przez matki, które regularnie przyjmowały benzodiazepiny w ostatnim etapie ciąży, może rozwinąć się uzależnienie fizyczne z możliwym ryzykiem wystąpienia objawów abstynencji w okresie poporodowym.

W związku z tym midazolam nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że jest to konieczne. Należy unikać stosowania go w cesarskim cięciu.

Należy wziąć pod uwagę ryzyko dla noworodka w przypadku stosowania midazolamu w dowolnej operacji przeprowadzanej tuż przed terminem porodu.

Karmienie piersią.

Midazolam w niewielkich ilościach wydzielany jest w mleku matki. Karmiącym piersią matkom nie zaleca się karmienia przez 24 godziny po podaniu midazolamu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Sedacja, amnezja, zaburzenia uwagi i zaburzenia funkcji mięśni mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Przed podaniem midazolamu należy uprzedzić pacjenta, aby powstrzymał się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn aż do całkowitego ustąpienia działania leku. Lekarz powinien określić, kiedy te działania mogą być wznowione. Zaleca się zapewnienie towarzystwa pacjentowi podczas powrotu do domu po wypisaniu.

Sposób stosowania i dawki.

Stosuje się wewnątrzmięśniowo, dożylnie lub doodbytniczo.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania leku przed zastosowaniem znajdują się poniżej w sekcji „Wskazówki dotyczące stosowania”.

Dawkowanie standardowe

Midazolam Kalcekx – silny lek uspokajający, który wymaga powolnego podawania oraz indywidualnego doboru dawki. Zaleca się stosowanie tzw. dozowania docelowego (titracji) w celu osiągnięcia bezpiecznego poziomu sedacji zgodnie z potrzebami klinicznymi, stanem fizycznym, wiekiem i terapią towarzyszącą. U pacjentów w wieku powyżej 60 lat, u osłabionych pacjentów, chorych przewlekle oraz u dzieci lek należy stosować z ostrożnością, a czynniki ryzyka należy oceniać indywidualnie dla każdego pacjenta. Standardowe dawkowania przedstawiono w poniższej tabeli. Dodatkowe informacje zawarte są w tekście po tabeli.

Dozowanie przy sedacji z zachowaniem świadomości

Do sedacji wymaganej do celów diagnostycznych i chirurgicznych midazolam podaje się dożylnie. Odpowiednią dawkę dobiera się indywidualnie. Nie wolno podawać leku szybko ani w formie bolusowej, tylko poprzez tycję dawki. Wystąpienie efektu uspokajającego może różnić się indywidualnie w zależności od stanu fizycznego pacjenta oraz zastosowanego trybu dawkowania (np. szybkość podania, wielkość dawki). W razie potrzeby można podawać dawki uzupełniające zgodnie z indywidualnymi potrzebami. Działanie pojawia się około 2 minut po wstrzyknięciu. Maksymalny efekt osiąga się około 5–10 minut później.

Dorośli

Midazolam należy podawać powoli dożylnie z szybkością około 1 mg/30 sekund. Pacjentom w wieku do 60 lat jako dawkę początkową podaje się 2–2,5 mg leku 5–10 minut przed rozpoczęciem procedury. Dawkę początkową można uzupełnić dawkami uzupełniającymi po 1 mg w razie potrzeby. Średnia dawka całkowita wynosi od 3,5 do 7,5 mg. Podawanie dawki całkowitej przekraczającej 5 mg zazwyczaj nie jest konieczne.

Dawkę początkową dla pacjentów w wieku powyżej 60 lat, osłabionych pacjentów lub pacjentów z przewlekłymi chorobami wynosi 0,5–1 mg, podawaną 5–10 minut przed rozpoczęciem procedury. W razie potrzeby można podawać kolejne dawki uzupełniające po 0,5–1 mg midazolamu. U tych pacjentów może być wymagany dłuższy czas do osiągnięcia maksymalnego efektu, dlatego dawki uzupełniające midazolamu należy tycować bardzo powoli i ostrożnie. Podawanie dawki całkowitej przekraczającej 3,5 mg zazwyczaj nie jest konieczne.

Populacja pediatryczna

Podanie dożylne: dawki midazolamu tycuje się powoli aż do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego. Dawkę początkową podaje się w ciągu 2–3 minut. Aby w pełni ocenić efekt uspokajający, należy odczekać 2–5 minut przed rozpoczęciem procedury lub powtórzeniem dawki. W razie potrzeby w celu wzmocnienia efektu uspokajającego należy kontynuować podawanie niewielkich dawek uzupełniających aż do osiągnięcia wymaganego stopnia sedacji. U niemowląt i dzieci do 5 roku życia mogą być wymagane znacznie wyższe dawki (mg/kg) w porównaniu z dziećmi starszego wieku i młodzieżą.

• Dzieci w wieku do 6 miesięcy: te dzieci są szczególnie narażone na rozwój obturacji dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego sedacja z zachowaniem świadomości nie jest u nich zalecana.
• Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat: dawka początkowa wynosi 0,05–0,1 mg/kg. Aby osiągnąć pożądany efekt, może być konieczne podanie dawki do 0,6 mg/kg, jednak dawka całkowita nie powinna przekraczać 6 mg. Wyższe dawki mogą powodować długotrwały efekt uspokajający i zwiększać ryzyko hipowentylacji.
• Dzieci w wieku od 6 do 12 lat: dawka początkowa wynosi 0,025–0,05 mg/kg. Może być wymagana dawka całkowita 0,4 mg/kg (maksymalna dawka – 10 mg). Wyższe dawki mogą powodować długotrwały efekt uspokajający i zwiększać ryzyko hipowentylacji.
• Dzieci w wieku od 12 do 16 lat: należy stosować zalecane dawki dla dorosłych.

Podanie doodbytowe: ogólna dawka midazolamu zwykle wynosi 0,3–0,5 mg/kg. Roztwór zawarty w ampułce podaje się doodbytowo za pomocą plastikowego aplikatora zamocowanego do strzykawki. Jeśli objętość do podania jest zbyt mała, można dodać wodę do całkowitej objętości 10 ml. Cała dawka powinna być podana natychmiast. Unikać ponownego podania doodbytowego. Podanie doodbytowe nie jest zalecane u dzieci w wieku do 6 miesięcy ze względu na ograniczone dane dotyczące tej grupy wiekowej.

Podanie domięśniowe: dawki wahają się od 0,05 do 0,15 mg/kg. Zazwyczaj nie jest wymagana dawka całkowita przekraczająca 10,0 mg. Podanie domięśniowe jest możliwe tylko w wyjątkowych przypadkach. Należy preferować podanie doodbytowe, ponieważ zastrzyk domięśniowy jest bolesny.

Dzieciom o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu wyższym niż 1 mg/ml. Wyższe stężenia należy rozcieńczyć do 1 mg/ml.

Dozowanie przy astenii

Podanie midazolamu bezpośrednio przed procedurą powoduje efekt uspokajający (działanie hipnotyczne lub znieczulające oraz obniżony poziom świadomości) oraz przedoperacyjne pogorszenie pamięci. Midazolam można również podawać w połączeniu ze środkami antycholinergicznymi. W takim przypadku midazolam podaje się dożylnie lub domięśniowo (głęboko w masę mięśniową, 20–60 minut przed indukcją znieczulenia), a dzieciom lepiej stosować lek doodbytowo (patrz niżej). Po podaniu premedykacji pacjent powinien być poddawany ciągłemu i dokładnemu nadzorowi, ponieważ indywidualna wrażliwość na lek może się różnić i mogą wystąpić objawy przedawkowania.

Dorośli

Zalecana dawka stosowana w celu przedoperacyjnej sedacji i pogorszenia pamięci o wydarzeniach przedoperacyjnych u pacjentów należących do klasy stanu fizycznego ASA I i II, a także u pacjentów w wieku do 60 lat, wynosi 1–2 mg dożylnie (w razie potrzeby dawkę można powtórzyć) lub 0,07–0,1 mg/kg domięśniowo. U pacjentów w wieku powyżej 60 lat, osłabionych pacjentów lub chorych przewlekle dawkę należy zmniejszyć i dostosować do konkretnego przypadku. Zalecana dawka początkowa dożylnej wynosi 0,5 mg, którą w razie potrzeby zwiększa się powoli przez tycję. Zalecana dawka początkowa przy podaniu domięśniowym wynosi 0,025–0,05 mg/kg. W przypadku jednoczesnego podania środków narkotycznych dawkę midazolamu należy zmniejszyć. Zwykła dawka wynosi 2–3 mg.

Populacja pediatryczna

Noworodki i dzieci do 6 miesięcy

Ten lek nie jest zalecany dzieciom w wieku do 6 miesięcy ze względu na ograniczone dane dotyczące tej grupy wiekowej.

Dzieci w wieku od 6 miesięcy

Podanie doodbytowe: ogólną dawkę midazolamu (zwykle w zakresie 0,3–0,5 mg/kg) należy podać 15–30 minut przed indukcją znieczulenia. Roztwór zawarty w ampułce podaje się doodbytowo za pomocą plastikowego aplikatora zamocowanego do strzykawki. Jeśli objętość do podania jest zbyt mała, można dodać wodę do całkowitej objętości 10 ml.

Podanie domięśniowe: podanie domięśniowe jest bolesne, dlatego należy stosować tę metodę tylko w wyjątkowych przypadkach. Należy preferować podanie doodbytowe. Zakres skutecznych i bezpiecznych dawek do podania domięśniowego wynosi 0,08–0,2 mg/kg. Dzieciom w wieku od 1 do 15 lat wymagane są proporcjonalnie wyższe dawki w przeliczeniu na masę ciała niż dorosłym.

Dzieciom o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu wyższym niż 1 mg/ml. Roztwór o wyższym stężeniu należy rozcieńczyć do 1 mg/ml.

Indukcja narkozy

Dorośli

Jeśli midazolam stosuje się przed innymi środkami znieczulającymi w celu indukcji znieczulenia, indywidualna reakcja pacjentów może się różnić. Dawka powinna być zwiększana poprzez tycję aż do osiągnięcia pożądanego efektu. Dawkę należy dostosować zgodnie z wiekiem pacjenta i jego stanem klinicznym. Jeśli midazolam stosuje się przed lub w połączeniu z innymi lekami podawanymi dożylnie lub przez inhalację w celu indukcji znieczulenia, początkowe dawki wszystkich tych leków należy znacznie zmniejszyć, czasem do 25% zwykłej dawki początkowej.

Pożądany poziom znieczulenia osiąga się poprzez stopniowe zwiększanie dawki. W celu dożylnej indukcji znieczulenia midazolam podaje się powoli, frakcjonowanie. Każdą frakcję dawki (nie więcej niż 5 mg) należy podawać w ciągu 20–30 sekund z 2-minutowymi odstępami między dawkami.

• Dla dorosłych w wieku do 60 lat, którym podano premedykację, zwykle podaje się dawkę 0,15–0,2 mg/kg dożylnie.
• Dla dorosłych bez premedykacji w wieku do 60 lat mogą być stosowane wyższe dawki (0,3–0,35 mg/kg dożylnie). W razie potrzeby do ukończenia indukcji można podać dawki uzupełniające wynoszące około 25% dawki początkowej pacjenta. Indukcję można również przeprowadzić za pomocą znieczulic inhalacyjnych. W przypadkach opornych do indukcji może być stosowana całkowita dawka do 0,6 mg/kg, ale takie wyższe dawki mogą powodować długotrwałe przywracanie po znieczuleniu.
• Dla dorosłych w wieku powyżej 60 lat, którym podano premedykację, osłabionych pacjentów lub pacjentów z chorobami przewlekłymi dawkowanie powinno być znacznie zmniejszone, np. do 0,05–0,15 mg/kg dożylnie, podawanych w ciągu 20–30 sekund, z czasem działania leku wynoszącym 2 minuty.
• Dla dorosłych bez premedykacji w wieku powyżej 60 lat do indukcji zazwyczaj wymagane są wyższe dawki midazolamu. Zalecana dawka początkowa wynosi 0,15–0,3 mg/kg. U wyczerpanych pacjentów lub pacjentów z poważnym schorzeniem systemowym bez premedykacji zazwyczaj należy podać mniejszą ilość midazolamu do indukcji. Dawkę początkową 0,15–0,25 mg/kg zazwyczaj wystarcza.

Jako składnik uspokajający w znieczuleniu kombinowanym

Dorośli

Midazolam można podawać jako składnik uspokajający w znieczuleniu kombinowanym poprzez dalsze frakcjonowanie małych dawek dożylnie (w zakresie 0,03–0,1 mg/kg) lub poprzez ciągłą infuzję midazolamu dożylnie (w zakresie 0,03–0,1 mg/kg/godz), zazwyczaj w połączeniu z analgetykami. Dawka i odstępy między dawkami różnią się w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta.

U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, osłabionych pacjentów lub chorych przewlekle do utrzymania wymagane są niższe dawki.

Sedacja w oddziale intensywnej terapii

Pożądany stopień sedacji osiąga się poprzez stopniowe tycję dawki midazolamu z dalszą infuzją ciągłą lub bez ciągłej infuzji, lub przez przerywane podawanie bolusowe. Midazolam podaje się zgodnie z potrzebami klinicznymi, stanem pacjenta, wiekiem i lekami współistniejącymi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dorośli

Dawka wypadowa dożylne: 0,03–0,3 mg/kg, podawana powoli z narastaniem. Każdą dawkę 1–2,5 mg należy podawać w ciągu 20–30 sekund z 2-minutowymi odstępami między dawkami. U pacjentów z hipowolemią, wazokonstrykcją lub hipotermią dawkę wypadową należy zmniejszyć lub pominąć. Jeśli midazolam podaje się jednocześnie z silnymi analgetykami, należy je podawać jako pierwsze. Zapewnia to bezpieczne tycję efektu uspokajającego midazolamu, dzięki czemu nie jest on podatny na wpływ analgetycznej sedacji.

Dawka utrzymująca dożylne: 0,03–0,2 mg/kg/godz. U pacjentów z hipowolemią, wazokonstrykcją lub hipotermią dawkę utrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji należy oceniać regularnie. Długotrwała sedacja może prowadzić do rozwoju tolerancji, co może wymagać zwiększenia dawki.

Populacja pediatryczna

Noworodki i dzieci do 6 miesięcy

Midazolam podaje się w postaci ciągłej infuzji dożylnej. Dawka początkowa dla noworodków z wiekiem ciążowym poniżej 32 tygodni wynosi 0,03 mg/kg/godz (0,5 µg/kg/min), a dla noworodków z wiekiem ciążowym powyżej 32 tygodni oraz dla dzieci do 6 miesięcy – 0,06 mg/kg/godz (1 µg/kg/min).

Dawek wypadowych dożylnych nie zaleca się przedwcześniakom, noworodkom i dzieciom do 6 miesięcy; aby osiągnąć stężenia terapeutyczne, lepiej, aby szybkość infuzji była wyższa w pierwszych godzinach podania. Szybkość infuzji należy często i dokładnie przeglądać, aby dobrać najmniejszą skuteczną dawkę i zapobiec gromadzeniu się leku (szczególnie w pierwszych 24 godzinach). Wymagany jest dokładny monitoring częstości oddychania i nasycenia tlenem.

Dzieci w wieku od 6 miesięcy

Dzieciom, które są na sztucznej wentylacji płuc oraz intubowane, należy podać dawkę wypadową 0,05–0,2 mg/kg dożylnie powoli w czasie nie krótszym niż 2–3 minuty, aby osiągnąć pożądany efekt kliniczny.

Midazolamu nie należy podawać w postaci szybkiej iniekcji dożylnej. Po podaniu dawki wypadowej midazolam podaje się w postaci ciągłej infuzji z szybkością 0,06–0,12 mg/kg/godz (1–2 µg/kg/min). W razie potrzeby szybkość infuzji może być zwiększana lub zmniejszana (zazwyczaj o 25% od początkowej lub kolejnej szybkości infuzji), lub dawki uzupełniające midazolamu mogą być podawane dożylnie w celu utrzymania lub wzmocnienia pożądanego efektu.

Jeśli infuzję midazolamu rozpoczyna się u pacjentów hemodynamicznie niestabilnych, zwykłą dawkę wypadową należy tycować niskimi dawkami, a pacjenta należy kontrolować pod kątem zmian hemodynamicznych (np. hipotensji). Te pacjenci są bardziej wrażliwe na depresyjny wpływ midazolamu na funkcję oddechową, dlatego należy dokładnie monitorować częstość oddychania i nasycenie tlenem.

Niedołężnym dzieciom, noworodkom i dzieciom o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu wyższym niż 1 mg/ml. Roztwór o wyższym stężeniu należy rozcieńczyć do 1 mg/ml.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu po jednorazowym podaniu dożylnej jest podobna do farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Jednak po długotrwałej infuzji u pacjentów z oddziału intensywnej terapii (OIT) średnia długość trwania efektu uspokajającego w populacji z niewydolnością nerek była znacznie wydłużona, przede wszystkim z powodu gromadzenia się glukuronidu alfa-hydroksymidazolamu. Brak konkretnych danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), którzy otrzymują midazolam w celu indukcji znieczulenia.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Przy zaburzeniach funkcji wątroby zmniejsza się klirens podanego dożylnej midazolamu, co prowadzi do wydłużenia terminalnego okresu półwydalania. Może to prowadzić do silniejszego i dłuższego działania klinicznego. Może być wymagana niższa dawka midazolamu, a należy zapewnić dokładny monitoring wskaźników czynności życiowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wskazówki dotyczące stosowania

Zgodny z następującymi roztworami do infuzji: 0,9% roztwór chlorku sodu, 5% roztwór glukozy, 10% roztwór glukozy, roztwór Ringera, roztwór Hartmana.

Do infuzji dożylnej zawartość ampułek Midazolam Kalcekx może być rozcieńczona jednym z powyższych roztworów w stosunku 15 mg midazolamu na 100–1000 ml roztworu do infuzji.

Przeznaczony tylko do jednorazowego użytku; nieużyty pozostały roztwór należy zniszczyć.

Przed zastosowaniem roztwór należy sprawdzić wizualnie. Należy stosować tylko przezroczysty roztwór bez widocznych cząstek.

Jak otworzyć ampułkę:

1. Obrócić ampułkę kolorową kropką do siebie. Delikatnie postukać palcem w górną część ampułki, aby roztwór znalazł się w dolnej części ampułki (Rys. 1).
2. Otwierać ampułkę dwiema rękami: trzymając dolną część ampułki jedną ręką, drugą ręką nacisnąć na górną część ampułki w kierunku przeciwnym do kolorowej kropki (Rys. 2).

Rys. 1. Rys. 2.

Dzieci.

Stosowanie leku u dzieci szczegółowo opisano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci do 6 miesięcy w celu sedacji, ponieważ ta grupa wiekowa pacjentów jest szczególnie wrażliwa na hipowentylację i zaburzenia przepływu powietrza w drogach oddechowych.

Przedawkowanie.

Objawy.

Jak i inne benzodiazepiny, midazolam zazwyczaj powoduje senność, ataksję, dysartrię i niestagmus. Przedawkowanie przy izolowanym podaniu midazolamu rzadko zagraża życiu, ale może prowadzić do arefleksji, apnei, hipotensji, depresji kardiorechowej i w rzadkich przypadkach – do śpiączki. Śpiączka zwykle trwa kilka godzin, ale może być dłuższa i cykliczna, szczególnie u starszych pacjentów. Depresyjny wpływ benzodiazepin na funkcję oddechową jest bardziej wyrażony u pacjentów z chorobami dróg oddechowych. Benzodiazepiny nasilają działanie innych leków hamujących OUN, w tym alkoholu.

Leczenie.

Wskaźniki czynności życiowych pacjenta należy kontrolować, a leczenie wspierające należy rozpocząć zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. W szczególności pacjentom może być wymagane leczenie objawowe skierowane na wspieranie czynności kardiorechowej i OUN.

Przy doustnym przyjęciu należy zapobiegać dalszemu wchłanianiu, stosując odpowiednią metodę, np. zastosowanie węgla aktywowanego w ciągu 1–2 godzin po przedawkowaniu. Jeśli stosuje się węgiel aktywowany, ochrona dróg oddechowych jest obowiązkowa u pacjentów cierpiących na senność. W przypadku przedawkowania mieszanego można rozważyć przepłukanie żołądka, ale nie jako zwykły środek.

Przy ciężkim zahamowaniu OUN należy rozważyć zastosowanie flumazenilu, antagonisty benzodiazepin. Ma to być przeprowadzone wyłącznie w warunkach ścisłego nadzoru. Flumazenil ma krótki okres półtrwania (około godziny), dlatego po zakończeniu jego działania należy nadal obserwować pacjentów. Flumazenil należy stosować z szczególną ostrożnością przy jednoczesnym stosowaniu leków obniżających próg drgawek (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Szczegółowe informacje dotyczące właściwego stosowania flumazenilu znajdują się w skróconej charakterystyce leku.

Niepożądane reakcje.

Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1 000, <1/100), bardzo rzadko (≥1/10 000, <1/1000), niezwykle rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu odpornościowego: częstość nieznana – podwyższona wrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, szok anafilaktyczny.

Ze strony psychiki: częstość nieznana – dezorientacja, stan euforyczny, halucynacje, niepokój*, wrogość*, złość*, agresywność*, pobudzenie*, uzależnienie fizyczne od leków i zespół odstawienia, nadużywanie.

Ze strony układu nerwowego: częstość nieznana – mimowolne ruchy (w tym ruchy toniczne/kloniczne i drżenie mięśni)*, nadpobudliwość*, osłabienie (długotrwałe i pozapozakowe), zmniejszenie czujności, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja, amnezja anterogradna**, której czas trwania jest bezpośrednio związany z podaną dawką, drgawki spowodowane zespołem odstawienia. U niemowląt przedwczesnych i noworodków zgłaszano drgawki.

Ze strony serca: częstość nieznana – zatrzymanie serca, bradykardia, zespół Kuniisa****.

Ze strony układu naczyniowego: częstość nieznana – hipotensja tętnicza, rozszerzenie naczyń, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica.

Ze strony układu oddechowego: częstość nieznana – depresja oddychania, apnea, zatrzymanie oddechu, duszność, laryngospazm, kichanie.

Ze strony przewodu pokarmowego: częstość nieznana – nudności, wymioty, zaparcia, suchość w ustach.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: częstość nieznana – wysypka skórna, pokrzywka, świąd.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: częstość nieznana – zmęczenie, zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia.

Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne: częstość nieznana – upadki, złamania***.

Okoliczności społeczne: częstość nieznana – zagrożenie przemocą*.

*Zgłaszano, że podobne reakcje paradoksalne występują u dzieci i osób starszych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

**Amnezja anterogradna może utrzymywać się do końca procedury; w kilku pojedynczych przypadkach obserwowano długotrwałą amnezję (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

***Większe ryzyko upadków i złamań występuje u pacjentów przyjmujących leki uspokajające (w tym napoje alkoholowe) oraz u osób starszych.

****Szczególnie po podaniu dożylnej.

Uzależnienie. Midazolam Kalcekx może powodować rozwój uzależnienia fizycznego, nawet przy zastosowaniu dawek terapeutycznych. Przerywanie leczenia (szczególnie nagłe) po długotrwałym wstrzykiwaniu dożylnym może powodować objawy odstawienia, w tym drgawki zespołu odstawienia leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Zgłaszano przypadki nadużywania leku. Pojawiały się ciężkie niepożądane reakcje kardiologiczne i oddechowe. Powikłania zagrażające życiu obserwowano częściej u dorosłych powyżej 60. roku życia oraz u pacjentów z istniejącą wcześniej niewydolnością oddechową lub zaburzeniami czynności serca, szczególnie przy szybkim podawaniu lub stosowaniu wysokich dawek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Okres ważności. 4 lata.

Nie stosować po upływie terminu ważności wskazanego na opakowaniu.

Okres ważności po rozcieńczeniu.

Stabilność chemiczna i fizyczna w trakcie stosowania została wykazana przez 24 godziny w temperaturze 25 °C oraz przez 3 dni w temperaturze 2–8 °C po rozcieńczeniu następującymi roztworami do infuzji: 0,9 % roztworem chlorku sodu, 5 % i 10 % roztworem glukozy, roztworem Ringera oraz roztworem Hartmana.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy użyć natychmiast. Jeżeli nie jest używany od razu, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed jego użyciem, które zazwyczaj nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w dobrze kontrolowanych i zwalidowanych warunkach bezpylnych.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Midazolam Kalcekx, roztwór do wstrzykiwań/infuzji, można rozcieńczać w 6 % roztworze glukozy Macrodex. Midazolam Kalcekx nie można mieszać z zasadowymi roztworami do wstrzykiwań. Midazolam wytrąca się w roztworach zawierających węglan sodu.

Ten lek nie powinien być mieszany z innymi lekami, z wyjątkiem wymienionych powyżej (patrz „Wskazówki dotyczące stosowania”).

Opakowanie.

1 ml lub 3 ml roztworu w ampułce ze szkła bezbarwnego klasy I hydrolytycznej z pierścieniami znakującymi i z punktem załamania.

5 ampułek w opakowaniu konturowym (podkładce) z folii poliwinylchlorowej.

1 lub 2 opakowania konturowe (podkładki) w pudełku z tektury z kontrolą pierwszego otwarcia w postaci samoprzylepnego naklejki na każdej części pudełka, która się otwiera.

Kategoria użycia.

Na receptę.

Producent.

Producent odpowiedzialny za wprowadzenie serii do obrotu:

AT „Kalcekx”, Łotwa.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Krustpils 71E, Ryga, LV-1057, Łotwa.

Wnioskodawca.

AT „Kalcekx”, Łotwa.

Adres wnioskodawcy.

ul. Krustpils 71E, Ryga, LV-1057, Łotwa.