Мезакар

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МЕЗАКАРÒ (MEZACARÒ)

Состав:

действующее вещество: карбамазепин (carbamazepine);

5 мл суспензии содержат карбамазепина 100 мг;

вспомогательные вещества: ксантановая камедь; гипромеллоза; сорбат калия; кислота лимонная, моногидрат; пропиленгликоль; раствор сорбита некристаллизующийся (Е 420); сахароза; желтый азот FCF (Е 110); ароматическая добавка «Апельсин»; ароматическая добавка «Ванилин»; вода очищенная.

Лекарственная форма. Оральная суспензия.

Основные физико-химические свойства: вязкая суспензия оранжевого цвета с характерным запахом.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Карбамазепин проявляет противосудорожную, нейротропную и психотропную активность. Как противосудорожное средство карбамазепин эффективен при парциальных приступах (простых и комплексных) с вторичной генерализацией и без нее; генерализованных тонико-клонических судорожных приступах, а также при сочетании указанных типов приступов. Механизм действия карбамазепина выяснен лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны чрезмерно возбужденных нервных волокон, ингибирует возникновение повторных нейронных разрядов и снижает синаптическую передачу возбуждающих импульсов. Установлено, что основным механизмом действия препарата является предотвращение повторного образования натрий-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах путем блокады натриевых каналов. Противосудорожное действие препарата в основном обусловлено снижением высвобождения глутамата и стабилизацией мембран нейронов, тогда как антиманиакальный эффект может быть связан с угнетением метаболизма дофамина и норадреналина.

При применении карбамазепина в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей) отмечалось психотропное действие, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности. По данным некоторых исследований, влияние карбамазепина на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависело от дозы и было либо сомнительным, либо негативным. В ходе других исследований было отмечено положительное влияние карбамазепина на показатели, характеризующие внимание, способность к обучению и запоминанию.

Как нейротропное средство карбамазепин эффективен при некоторых неврологических заболеваниях. Например, он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, препарат следует применять для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях, включая спинную сухотку, посттравматические парестезии и постгерпетическую невралгию. При алкогольной абстиненции препарат повышает порог судорожной готовности (который при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбуждение, тремор, нарушение походки. У пациентов с несахарным диабетом центрального генеза препарат уменьшает диурез и чувство жажды.

Подтверждено, что как психотропное средство препарат эффективен при аффективных расстройствах, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающей терапии биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как монотерапия, так и в комбинации с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития).

Фармакокинетика.

Всасывание.

Карбамазепин всасывается из таблеток почти полностью, но относительно медленно. После однократного приема обычной таблетки максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 12 часов, а в жидкой форме — через 2 часа. Между пероральными лекарственными формами отсутствует клинически значимая разница в количестве всасываемого активного вещества. После однократного приема дозы 400 мг карбамазепина (таблетки) средняя максимальная концентрация неизмененного карбамазепина в плазме крови составляет приблизительно 4,5 мкг/мл.

Было показано, что биодоступность карбамазепина в различных пероральных формах находится в пределах 85–100 %.

Прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания независимо от лекарственной формы карбамазепина.

Стабильные плазменные концентрации карбамазепина достигаются в течение приблизительно 1–2 недель в зависимости от индивидуальной автоиндукции карбамазепина и гетероиндукции другими средствами — индукторами ферментов, а также от статуса до лечения, дозировки и продолжительности терапии.

Биодоступность различных препаратов карбамазепина может варьироваться; чтобы избежать эффекта снижения биодоступности, риска появления судорог или чрезмерных побочных эффектов, может быть целесообразно не менять препарат на другой.

Распределение.

Карбамазепин связывается с белками плазмы крови в пределах 70–80 %. Концентрация неизмененного вещества в спинномозговой жидкости и слюне отражает долю вещества, не связанную с белками плазмы крови (20–30 %). Были обнаружены концентрации в грудном молоке, эквивалентные 25–60 % от соответствующего уровня плазмы.

Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. При предположении полного всасывания карбамазепина ожидаемый объем распределения колеблется от 0,8 до 1,9 л/кг.

Биотрансформация.

Карбамазепин метаболизируется в печени, где эпоксидный путь биотрансформации является наиболее важным, образуя основные метаболиты — производное 10,11-трансдиола и глюкуронид.

Установлено, что цитохром Р450 3А4 является основной изоформой, ответственной за образование карбамазепин-10,11-эпоксида из карбамазепина. Человеческая микросомальная эпоксидгидролаза определена как фермент, ответственный за образование производного 10,11-трансдиола из карбамазепин-10,11-эпоксида. 9-гидрокси-метил-10-карбамилакридан является вторичным метаболитом этого пути. После однократного приема дозы карбамазепина около 30 % обнаруживается в моче в виде конечных продуктов эпоксидного пути.

Другие важные пути биотрансформации карбамазепина приводят к различным моногидроксилированным соединениям, а также N-глюкурониду карбамазепина, образующемуся с участием UGT2B7.

Выведение.

Период полувыведения неизмененного карбамазепина составляет в среднем около 36 часов после однократного приема дозы, после повторного введения период полувыведения в среднем составляет лишь 16–24 часа (автоиндукция печеночной монооксигеназной системы) в зависимости от продолжительности лечения. У пациентов, получающих одновременное лечение другими ферментозависимыми препаратами (например, фенитоином, фенобарбиталом), период полувыведения в среднем составляет 9–10 часов.

Средний период полувыведения 10,11-эпоксидного метаболита в плазме крови составляет приблизительно 6 часов после однократного приема дозы эпоксида.

После однократного приема дозы 400 мг карбамазепина 72 % выводится с мочой и 28 % — с калом. В моче около 2 % дозы обнаруживается в неизмененном виде и около 1 % — в виде фармакологически активного 10,11-эпоксидного метаболита.

Показатели пациентов.

Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Концентрация карбамазепин-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляет около 30 % уровня карбамазепина.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов.

Дети. Из-за усиленного выведения карбамазепина детям для поддержания терапевтической концентрации могут потребоваться более высокие дозы карбамазепина (в мг/кг), чем взрослым.

Пациенты пожилого возраста. Нет данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению с молодыми взрослыми).

Пациенты с нарушением функции почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушением функции почек или печени пока недостаточно.

Клинические характеристики.

Показания.

Эпилепсия: генерализованные тонико-клонические и парциальные судорожные припадки.

Пароксизмальные боли при невралгии тройничного нерва.

Профилактика маниакально-депрессивных психозов у пациентов при отсутствии терапевтического эффекта от препаратов лития.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к карбамазепину или к аналогичным по химическому строению лекарственным средствам (например, трициклическим антидепрессантам), или к любому другому компоненту препарата.

Атриовентрикулярная блокада.

Подавление костного мозга в анамнезе.

Печеночная порфирия (например, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя кожная порфирия) в анамнезе.

Одновременное применение с ингибиторами моноаминооксидазы (MAO).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина — карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов эпоксидгидролазы с карбамазепином может приводить к повышению концентрации карбамазепина или карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови соответственно, что, в свою очередь, может вызывать развитие побочных реакций. Дозировку препарата Мезакар**®**, суспензия оральная, необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в плазме крови и терапевтического эффекта. Аналогичным образом прекращение приема индуктора CYP3A4 может замедлять скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени, поэтому может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются путем CYP3A4, за счет индукции их метаболизма.

Человеческая микросомальная эпоксидгидролаза — это фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиол-производных из карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксидгидролазы может привести к повышению концентраций карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Противопоказанные комбинации препаратов.

Препарат Мезакар**®**, суспензию оральную, противопоказано применять одновременно с ингибиторами МАО; перед началом применения препарата необходимо прекратить прием ингибитора МАО (не менее чем за 2 недели или раньше, если это позволяет состояние пациента).

Препараты, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению побочных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозировку препарата Мезакар**®**, суспензия оральная, необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены: даназол.

Антибиотики: макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, йозамицин, кларитромицин), ципрофлоксацин.

Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин.

Противоэпилептические: стирепентол, вигабатрин.

Противогрибковые средства: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол).

Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, можно рекомендовать альтернативные противосудорожные средства.

Антигистаминные препараты: лоратадин, терфенадин.

Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин.

Противотуберкулезные препараты: изониазид.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для ВИЧ (например, ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые препараты: дилтиазем, верапамил.

Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта: циметидин, омепразол.

Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.

Антиагрегантные препараты: тиклопидин.

Другие вещества: грейпфрутовый сок, никотинамид (при применении взрослым, только в высоких дозах).

Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Поскольку повышение уровня карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может привести к побочным реакциям (например, головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозу препарата Мезакар**®**, суспензия оральная следует соответствующим образом скорректировать и/или контролировать его уровень в плазме крови при одновременном применении с веществами, описанными ниже:

Противоэпилептические средства: кветиапин, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид, валпромид, примидон, бриварацетам.

Препараты, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови.

Может потребоваться коррекция дозы препарата Мезакар**®**, суспензия оральная, при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (для предотвращения интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепина рекомендуется скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином) и фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные по последнему противоречивы).

Противоопухолевые препараты: цисплатин или доксорубицин.

Противотуберкулезные препараты: рифампицин.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин.

Дерматологические препараты: изотретиноин.

Взаимодействие с другими веществами: препараты лекарственных трав, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

Мефлохин может проявлять антагонистические свойства в отношении противосудорожного эффекта карбамазепина. Соответственно, дозу препарата Мезакар**®**, суспензия оральная, необходимо скорректировать.

Изотретиноин, как сообщается, изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; необходимо контролировать концентрации карбамазепина в плазме крови.

Влияние препарата Мезакар**®**, суспензия оральная, на уровень одновременно назначаемых препаратов в плазме крови.

Карбамазепин может снижать уровень некоторых препаратов в плазме крови и уменьшать или нивелировать их эффекты. Может возникнуть необходимость коррекции дозировки нижеперечисленных препаратов в соответствии с клиническими требованиями.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), феназон (антипирин), трамадол.

Антибиотики: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол и аценокумарол, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан).

Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, нефазодон, миансерин, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).

Противорвотные: апремпрант.

Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Для предотвращения интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепина рекомендуется скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед добавлением карбамазепина к схеме лечения. Сообщалось как о повышении уровня фенитоина в плазме крови под действием карбамазепина, так и о его снижении, а также об отдельных случаях увеличения уровня мефенитоина в плазме крови.

Противогрибковые препараты: итраконазол, вориконазол, кетоконазол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противосудорожные средства.

Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.

Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, арипипразол, палиперидон.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, индинавир, ритонавир, саквинавир).

Анксиолитики: алпразолам, мидазолам.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.

Гормональные контрацептивы (субстраты CYP3A4):

Карбамазепин является сильным индуктором CYP3A4. Карбамазепин может повышать метаболизм некоторых гормональных контрацептивов (через индукцию CYP3A4), таких как пероральные и подкожные имплантируемые контрацептивы, что приводит к значительно более низким концентрациям гормонов в плазме крови. Это может привести к контрацептивной неудаче или прорывным кровотечениям. Следует рассмотреть альтернативы пероральным и подкожным имплантируемым контрацептивам, на которые существенно влияет индукция CYP3A4; или рассмотреть альтернативы лекарственному средству карбамазепин (см. раздел «Особенности применения»).

Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридинов), например, фелодипин, дигоксин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды: кортикостероиды (в частности, преднизолон, дексаметазон).

Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.

Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.

Тиреоидные препараты: левотироксин.

Взаимодействие с другими препаратами: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестерон (следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренорфин, гестринон, тиболон, торамифен, миансерин, сертралин.

Комбинации препаратов, которые требуют отдельного рассмотрения.

Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.

Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.

Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития может вызывать усиление нейротоксичности даже при терапевтических уровнях лития в плазме крови. Одновременное применение карбамазепина с метоклопрамидом или нейролептиками (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных реакций со стороны нервной системы.

Комбинированная терапия препаратом Мезакар**®**, суспензия оральная, и некоторыми диуретиками (гидрохлоротиазид, фуросемид) может привести к развитию симптоматической гипонатриемии.

Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, панкурония). Может возникнуть необходимость повышения доз этих препаратов, а пациенты нуждаются в тщательном мониторинге из-за возможного более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады.

Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя.

Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления признаков и симптомов тромбоза.

Влияние на серологические исследования.

Карбамазепин может дать ложноположительный результат при определении концентрации перфеназина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ-анализ).

Карбамазепин и 10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат при определении концентрации трициклических антидепрессантов методом поляризационного флуоресцентного иммуноанализа.

Особенности применения.

Мезакар**®**, суспензию оральную следует назначать только под медицинским наблюдением, только после критической оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга за пациентами с нарушениями со стороны сердца, печени или почек, с побочными реакциями (в анамнезе) со стороны крови при применении других препаратов и с прерванными курсами терапии карбамазепином.

Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определённой периодичностью во время терапии. Мезакар**®**, суспензия оральная, проявляет лёгкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска.

Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а в отношении пациентов пожилого возраста — о возможной активации спутанности сознания и тревожного возбуждения.

Препарат обычно неэффективен при абсансах (малых эпилептических припадках) и миоклонических припадках. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление припадков возможно у пациентов с атипичными абсансами.

Гематологические эффекты.

С применением карбамазепина связано развитие агранулоцитоза и апластической анемии; однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при применении препарата Мезакар**®**, суспензия оральная. Общий риск для людей, не получавших терапию, составляет 4,7 человека/1000000 в год для развития агранулоцитоза и 2 человека/1000000 в год — для развития апластической анемии.

При терапии карбамазепином может снижаться количество тромбоцитов или лейкоцитов. Перед началом терапии карбамазепином и периодически во время её проведения следует проводить анализ крови, включая определение количества тромбоцитов, ретикулоцитов и содержания железа в сыворотке крови.

Пациентов и их родственников необходимо проинформировать о ранних признаках токсичности терапии карбамазепином и симптомах возможных нарушений со стороны крови, кожи и печени. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, кожные высыпания, язвы в полости рта, синяки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура, необходимо немедленно обратиться к врачу. Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента необходимо тщательно контролировать и проводить постоянный общий анализ крови. Лечение препаратом Мезакар**®, суспензия оральная, необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьёзной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например, лихорадкой или болью в горле. Применение препарата Мезакар®**, суспензия оральная, следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.

Периодически или часто отмечается временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или белых кровяных клеток в связи с приёмом карбамазепина. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временная природа, и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. Перед началом терапии карбамазепином и периодически во время её проведения следует проводить анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина).

Функция почек.

Рекомендовано проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определённой периодичностью во время терапии карбамазепином.

Функция печени.

Оценку функции печени следует провести до начала терапии карбамазепином и периодически в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста. Приём карбамазепина следует немедленно прекратить в случае обострения хронических нарушений функции печени или в случае возникновения острого заболевания печени.

Некоторые лабораторные показатели функционального состояния печени у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности гаммаглутамилтрансфераза (ГГТ). Это, вероятно, происходит вследствие индукции печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина.

Тяжёлые побочные реакции со стороны печени при применении карбамазепина наблюдаются очень редко. В случае возникновения симптомов нарушения функции печени или острого активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение препаратом Мезакар®, суспензия оральная, приостановить до получения результатов обследования.

Суицидальные мысли и поведение.

Сообщалось о риске возникновения суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противосудорожные препараты. Механизм данного риска неизвестен, а доступные данные не исключают его при терапии карбамазепином. Поэтому пациентов необходимо обследовать на наличие суицидальных мыслей и поведения и, при необходимости, назначить соответствующее лечение. Пациентам и лицам, ухаживающим за пациентами, следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Серьёзные дерматологические реакции.

Серьёзные дерматологические реакции, включая токсический эпидермальный некролиз (ТЭН или синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона (ССД), при применении карбамазепина возникают очень редко. Пациенты с серьёзными дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный характер. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения карбамазепином. По оценкам, эти дерматологические реакции возникают у 1–6 из 10000 новых пациентов в странах с населением преимущественно белой расы, однако риск в некоторых азиатских странах может быть в 10 раз выше. При развитии симптомов, свидетельствующих о тяжёлых дерматологических реакциях (например, ССД, синдром Лайелла/ТЭН), приём препарата Мезакар**®**, суспензия оральная, следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.

Фармакогеномика.

Появляется всё больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.

Связь с (HLA)-B*1502.

Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллеля (HLA)-B*1502. Распространённость этого аллеля HLA-B*1502 варьируется от 2 % до 12 % у пациентов-китайцев этнической группы Хан и составляет приблизительно 8 % в Таиланде. Большая частота сообщений о развитии ССД характерна для некоторых стран Азии (таких как Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения преобладает аллель (HLA)-B*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15 % на Филиппинах, в Таиланде, Гонконге и Малайзии, приблизительно 10 % — на Тайване, почти 4 % — в Северном Китае, приблизительно от 2 % до 4 % — в Южной Азии (включая Индию) и менее 1 % — в Японии и Корее. Распространение аллеля (HLA)-B*1502 незначительно среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и латиноамериканского населения.

У тех пациентов, которые рассматриваются как такие, что генетически принадлежат к группам риска, перед началом лечения препаратом Мезакар**®, суспензия оральная, следует проводить тестирование на наличие аллеля (HLA)-B*1502. Если анализ пациента на наличие аллеля (HLA)-B*1502 даёт положительный результат, то лечение препаратом Мезакар®**, суспензия оральная, начинать не следует, за исключением случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. Пациенты, которые прошли обследование и получили отрицательный результат по (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции ещё возможны.

На данный момент из-за отсутствия данных точно неизвестно, существуют ли риски у всех лиц юго-восточно-азиатского происхождения.

Аллель (HLA)-B*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЭН у пациентов-китайцев, получающих другие противосудорожные средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН, пациентам, которые имеют аллель (HLA)-B*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетический скрининг пациентов тех национальностей, у представителей которых низкий коэффициент аллеля (HLA)-B*1502. Обычно не рекомендуется проводить скрининг больных, которые уже получают Мезакар**®**, суспензия оральная, поскольку риск возникновения ССД/ТЭН значительно ограничен первыми несколькими месяцами, независимо от наличия в генах пациента аллеля (HLA)-B*1502.

У пациентов европеоидной расы связь между аллелем (HLA)-B*1502 и возникновением ССД отсутствует.

Связь с (HLA)-A*3101.

Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЭН, медикаментозный высыпание с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), макулопапулёзное высыпание. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-A*3101, то от применения препарата Мезакар**®**, суспензия оральная, следует воздержаться.

Данные ретроспективного анализа у пациентов японской национальности и жителей Северной Европы продемонстрировали связь между тяжёлыми поражениями кожи (ССД/ТЭН, DRESS, AGEP и макулопапулёзное высыпание) у носителей аллеля HLA-A*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и применением карбамазепина.

Распространённость этого аллеля может различаться у разных этнических групп: около 2–5 % у населения Европы, около 10 % — у японцев. Наличие аллеля HLA-A*3101 может повышать риск развития кожных реакций, вызванных приёмом карбамазепина (в большинстве случаев менее серьёзных), с 5,0 % в общей популяции до 26,0 % у представителей североевропейского происхождения, тогда как его отсутствие, в свою очередь, может снижать риск с 5,0 % до 3,8 %.

Данных для рекомендации по проведению скрининга пациентов на наличие аллеля HLA-A*3101 перед началом лечения карбамазепином недостаточно.

Применять карбамазепин у пациентов европейского или японского происхождения с доказанным наличием аллеля HLA-A*3101 следует только в том случае, если польза от терапии превышает возможный риск.

Ограничения генетического скрининга

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический контроль и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжёлых кожных побочных реакций играют и другие возможные факторы, такие как дозировка противосудорожного средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия.

Другие дерматологические реакции.

Возможен риск развития быстротекущих и не угрожающих здоровью лёгких дерматологических реакций, например, изолированной макулярной или макулопапулёзной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянном дозировании, так и после снижения дозы. Вместе с тем, поскольку ранние признаки более серьёзных дерматологических реакций может быть очень сложно отличить от умеренных быстротекущих реакций, пациент должен находиться под тщательным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата, если при его продолжении реакция ухудшится.

Наличие у пациента аллеля HLA-A*3101 связано с возникновением менее серьёзных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулёзные высыпания).

Наличие у пациента аллеля HLA-B*1502 не является фактором риска возникновения у него менее серьёзных побочных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулёзные высыпания).

Гиперчувствительность.

Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозное высыпание с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), реактивацию HHV6, связанную с DRESS-синдромом, отсроченные множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, изменёнными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях. Также возможен эффект на другие органы (лёгкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка).

Наличие у пациента аллеля HLA-A*3101 связано с возникновением менее серьёзных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулёзные высыпания).

В целом при появлении симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение препарата Мезакар®, суспензия оральная, следует немедленно прекратить.

Пациентов с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин необходимо проинформировать о том, что примерно у 25–30 % таких пациентов также могут быть реакции гиперчувствительности на окскарбамазепин. При применении карбамазепина и ароматических противосудорожных препаратов (например, фенитоина, примидона и фенобарбитала) возможен риск развития перекрёстной гиперчувствительности.

Припадки.

Мезакар®, суспензию оральную, следует применять с осторожностью пациентам со смешанными припадками, включающими абсансы (типичные или нетипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать припадки. В случае провоцирования припадков применение препарата Мезакар®, суспензия оральная, следует немедленно прекратить. Увеличение частоты припадков возможно при переходе с пероральных форм препарата на суппозитории.

Снижение дозы и отмена препарата.

Внезапная отмена препарата Мезакар®, суспензия оральная, может спровоцировать припадки, поэтому прекращение применения карбамазепина должно быть постепенным. При необходимости внезапной отмены терапии препаратом пациентам с эпилепсией переход на новый противосудорожный препарат следует осуществлять на фоне терапии соответствующим лекарственным препаратом (таким как диазепам внутривенно, ректально или фенитоин внутривенно).

Женщины репродуктивного возраста

Карбамазепин может нанести вред плоду при применении беременной женщиной (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»). Регистры беременности и эпидемиологические данные свидетельствуют о потенциальной связи между применением карбамазепина во время беременности и серьёзными врождёнными пороками развития, включая дефекты нервной трубки и пороки развития других систем организма (например, черепно-лицевые дефекты и пороки развития сердечно-сосудистой системы). Эти имеющиеся данные свидетельствуют о том, что по сравнению с монотерапией может наблюдаться большая распространённость тератогенных эффектов, связанных с применением противосудорожных лекарственных средств в составе комбинированной терапии. В исследованиях на животных применение карбамазепина в клинически значимых дозах в период беременности приводило к токсичности для развития плода, включая увеличение случаев пороков развития плода.

Необходимо проинформировать женщин, которые могут забеременеть, о потенциальном повышенном риске серьёзных врождённых пороков развития при применении карбамазепина во время беременности. Оценить риски и пользу от применения карбамазепина и обсудить с пациенткой, чтобы определить, следует ли рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста. Перед началом лечения карбамазепином женщинам фертильного возраста следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение двух недель после прекращения лечения. Карбамазепин может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Женщин с репродуктивным потенциалом следует проконсультировать относительно последовательного применения эффективной негормональной контрацепции или барьерных методов во время лечения лекарственным средством карбамазепин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Применение в период беременности или лактации»).

Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться с врачом, как только она планирует беременность, чтобы обсудить переход на альтернативное лечение до зачатия и до прекращения контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»). Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать немедленно обратиться к врачу, если она забеременела или думает, что может быть беременна и принимает карбамазепин.

Эндокринные эффекты.

Сообщалось о прорывных кровотечениях у женщин, принимающих карбамазепин и гормональные контрацептивы. Из-за индукции ферментов печени карбамазепин снижает эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам репродуктивного возраста, которые принимают Мезакар**®**, суспензия оральная, следует использовать альтернативные методы контрацепции.

Пациентки, которые принимают Мезакар**®**, суспензия оральная, и для которых гормональная контрацепция необходима, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность применения альтернативных негормональных методов контрацепции.

Мониторинг уровня препарата в плазме крови.

Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при внезапном увеличении частоты припадков, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности, в случае применения более одного препарата.

Гипонатриемия.

Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, связанного со сниженным уровнем натрия, или у пациентов с сопутствующим лечением лекарственными средствами, которые снижают уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, ассоциированные с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует определить уровень натрия в крови, далее — каждые 2 недели, затем — с интервалом в 1 месяц в течение первых 3 месяцев лечения или по клинической необходимости. Это касается, в первую очередь, пациентов пожилого возраста. Если наблюдается гипонатриемия по клиническим показаниям, следует ограничить количество потребления воды.

Гипотиреоз.

Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с этим необходимо увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреозом. Следует проводить мониторинг функции щитовидной железы для коррекции дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы.

Антихолинергические эффекты.

Карбамазепин проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии.

Психические эффекты.

Следует помнить о вероятности активации латентного психоза, у пациентов пожилого возраста — спутанности сознания или возбуждения.

Взаимодействие.

Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 или ингибиторов эпоксидгидролазы с карбамазепином может вызвать побочные реакции (повышение концентрации карбамазепина или карбамазепина-10,11 эпоксида в плазме соответственно). Рекомендуется соответствующая коррекция дозы карбамазепина и/или мониторинг уровня препарата в плазме крови.

Одновременное применение индукторов CYP3A4 с карбамазепином может снизить плазменные концентрации карбамазепина и его терапевтический эффект, при этом прекращение приёма индукторов CYP3A4 может привести к повышению плазменных концентраций карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина.

Карбамазепин является мощным индуктором изофермента CYP3A4 и других ферментных печеночных систем первой и второй фазы метаболизма лекарственных средств, и при одновременном применении с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, может вызывать индукцию метаболизма и снижение концентрации их в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенток детородного возраста следует предупредить, что одновременное применение карбамазепина с гормональными контрацептивами может негативно влиять на эффективность последних. При использовании препарата Мезакар**®**, суспензия оральная, следует рассмотреть возможность применения альтернативных негормональных методов контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности и лактации»).

Применение пациентам пожилого возраста.

С учётом медикаментозных взаимодействий и различной фармакокинетики противосудорожных препаратов, пациентам пожилого возраста дозы препарата Мезакар**®**, суспензия оральная, следует подбирать с осторожностью.

Падения.

Лечение карбамазепином может быть связано с развитием атаксии, головокружения, сонливости, артериальной гипотензии, спутанности сознания или вялости (см. «Побочные реакции»), что может привести к падениям и, соответственно, к переломам или другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или при приёме лекарственных средств, усиливающих эти состояния, следует регулярно проводить полную оценку рисков развития падений при длительном лечении карбамазепином.

Фотосенсибилизация. Во время лечения карбамазепином пациенты должны защищаться от воздействия сильных солнечных лучей из-за риска фотосенсибилизации.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит азокраситель жёлтый Запад FCF, который может вызывать аллергические реакции. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат, поскольку препарат содержит сорбит и сахарозу.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Общий риск, связанный с применением противосудорожных лекарственных средств (ПЛС)

Всем женщинам репродуктивного возраста, которые принимают противосудорожную терапию, и особенно женщинам, планирующим беременность, и беременным женщинам, следует предоставлять медицинские рекомендации относительно потенциального риска для плода, вызванного как судорогами, так и противосудорожным лечением.

Следует избегать внезапного прекращения лечения ПЛС, поскольку это может привести к возникновению судорог, которые могут иметь серьёзные последствия для женщины и будущего ребёнка.

Если это возможно, для лечения эпилепсии во время беременности предпочтение отдаётся монотерапии, поскольку терапия несколькими ПЛС может быть связана с более высоким риском врождённых пороков развития.

Риски, связанные с карбамазепином

Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Пренатальное воздействие карбамазепина может повысить риски врождённых пороков развития и других неблагоприятных последствий развития. Влияние карбамазепина во время беременности связано с частотой серьёзных пороков развития в 2–3 раза выше, чем в общей популяции, которая составляет 2–3 %. Сообщалось о таких пороках развития, как дефекты нервной трубки плода, черепно-лицевые дефекты, такие как расщепление губы/нёба, пороки развития сердечно-сосудистой системы, гипоспадия, гипоплазия пальцев и другие аномалии, затрагивающие различные системы организма плода, у матери, которая применяла карбамазепин во время беременности. Рекомендуется специализированное антенатальное наблюдение за этими пороками развития. Сообщалось о нарушениях нервного развития среди детей, рождённых женщинами с эпилепсией, которые во время беременности применяли карбамазепин отдельно или в комбинации с другими ПЛС. Исследования, связанные с риском развития расстройств нервной системы у детей, которые во время беременности получали карбамазепин, являются противоречивыми и риск нельзя исключить.

Если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски, карбамазепин не следует применять женщинам во время беременности. Женщина должна быть полностью проинформирована и понимать риски приёма карбамазепина во время беременности.

Данные свидетельствуют о том, что риск возникновения пороков развития при применении карбамазепина может зависеть от дозы. Если на основании тщательной оценки польза/риск и альтернативный вариант лечения не подходит, и лечение карбамазепином продолжается, следует применять монотерапию и наименьшую эффективную дозу карбамазепина и рекомендуется контролировать уровни в плазме крови. Концентрацию в плазме можно поддерживать в нижней части терапевтического диапазона от 4 до 12 мкг/мл при условии поддержания контроля над судорогами.

Сообщалось, что некоторые ПЛС, такие как карбамазепин, снижают уровень фолатов в сыворотке крови. Этот дефицит может способствовать повышению частоты врождённых пороков плода у матери с эпилепсией. До и во время беременности рекомендуется принимать фолиевую кислоту. Для профилактики нарушений свёртывания крови у ребёнка также рекомендовано давать витамин К1 матери в течение последних недель беременности, а также новорождённым.

Если женщина планирует забеременеть, до зачатия и до прекращения контрацепции следует приложить все усилия, чтобы перейти на соответствующее альтернативное лечение. Если женщина забеременела во время приёма карбамазепина, её следует направить к специалисту, чтобы повторно оценить метод лечения и рассмотреть альтернативные варианты.

Женщины репродуктивного возраста

Карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда потенциально польза/риск превышает альтернативные варианты лечения. Женщина должна быть полностью проинформирована и понимать потенциальный риск для плода при приёме карбамазепина во время беременности, поэтому важно планировать беременность заранее. Перед началом лечения карбамазепином следует рассмотреть возможность проведения теста на беременность у женщин репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время и после прекращения лечения в течение двух недель. Из-за индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться относительно применения других эффективных методов контрацепции. Следует использовать по меньшей мере один эффективный метод контрацепции (например, внутриматочный) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции следует оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекая пациентку к обсуждению.

Новорождённые.

С целью профилактики нарушений свёртывания крови у новорождённых рекомендовано назначать витамин К1 женщине в течение последних недель беременности и новорождённому ребёнку.

Известно несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорождённых, несколько случаев рвоты, диареи и/или нарушения аппетита у новорождённых, которые связывают с применением карбамазепина и других противосудорожных препаратов матерью. Эти реакции могут быть проявлениями неонатального синдрома отмены.

Грудное вскармливание.

Карбамазепин проникает в грудное молоко (25–60 % концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания с отдалённой вероятностью развития побочных эффектов у младенца следует тщательно взвесить. Матери, которые получают карбамазепин, могут кормить грудью при условии, что младенец наблюдается на предмет развития возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций). Поступило несколько сообщений о развитии холестатического гепатита у тех новорождённых, которые подвергались воздействию карбамазепина в антенатальный период или во время грудного вскармливания. Поэтому за новорождёнными, находящимися на грудном вскармливании, и матерями которых получают терапию карбамазепином, следует тщательно наблюдать на случай развития нежелательных эффектов со стороны печени и желчевыводящих путей.

Фертильность.

Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или отклонений от нормы показателей сперматогенеза.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность пациента, принимающего карбамазепин, к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы) может снижаться как вследствие судорог, вызванных заболеванием, так и вследствие побочных эффектов, связанных с применением препарата Мезакар®, суспензия оральная, таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нарушение аккомодации и нарушение зрения. Поэтому при управлении автомобилем или работе с другими механизмами пациенту следует быть осторожным.

Способ применения и дозы.

Препарат можно принимать во время или после еды, а также между приёмами пищи, запивая небольшим количеством жидкости.

Мезакар®, суспензию оральную, применять перорально. Перед применением взбалтывать.

Обычно дозу разделяют на 2–3 приёма.

Поскольку максимальный уровень концентрации карбамазепина при приёме препарата в виде суспензии выше по сравнению с аналогичной дозой препарата в таблетированной форме, рекомендуется начинать приём суспензии с низких доз и постепенно их увеличивать (для предотвращения побочных реакций со стороны ЦНС, таких как головокружение и сонливость).

При замене таблетированной формы препарата на суспензию следует применять ту же самую дозу, однако её необходимо разделить на меньшие разовые дозы и соответствующе увеличить количество приёмов.

Для лиц определённых этнических групп (китайцы, тайцы) перед началом лечения желательно проводить скрининг HLA-B*1502, поскольку наличие данного аллеля является прогностическим маркером возможного риска развития тяжёлого синдрома Стивенса-Джонсона, связанного с карбамазепином.

Эпилепсия.

Доза карбамазепина должна подбираться индивидуально для каждого пациента с целью достижения адекватного контроля над судорожными приступами. Определение концентрации карбамазепина в плазме крови может помочь в выборе оптимальной дозы. При лечении эпилепсии дозирование карбамазепина, как правило, требует достижения общей концентрации карбамазепина в плазме крови от 4 до 12 мкг/мл (от 17 до 50 мкмоль/л).

Взрослые.

Для всех лекарственных форм карбамазепина рекомендуется схема постепенного увеличения дозы, которая должна корректироваться с учётом потребностей каждого конкретного пациента.

Для взрослых начальная доза препарата составляет 100–200 мг 1–2 раза в сутки. Затем дозу медленно повышают до достижения оптимального эффекта; обычно он достигается при дозе 800–1200 мг в сутки, разделённой на 2 или более приёмов. Некоторым пациентам может потребоваться увеличение дозы препарата до 1600–2000 мг/сут.

Пациенты пожилого возраста

В связи с усилением взаимодействия с другими лекарственными средствами подбор дозировки карбамазепина у пожилых пациентов необходимо проводить с осторожностью.

Дети.

Для всех лекарственных форм карбамазепина рекомендуется схема постепенного увеличения дозы, которая должна корректироваться с учётом потребностей каждого конкретного пациента.

Обычно суточная доза препарата составляет 10–20 мг/кг массы тела, которую следует распределять на несколько приёмов.

Для разных возрастных групп рекомендуются следующие суточные дозы (таблица 1).

Таблица 1.

Для разного возраста рекомендуются нижеприведенные максимальные суточные дозы (таблица 2).

Таблица 2.

В случае возможности противосудорожные средства следует назначать по отдельности (в виде монотерапии), однако при применении в составе полихимиотерапии рекомендуется такой же режим постепенно возрастающей дозировки. При назначении Мезакар**®**, суспензии оральной дополнительно к текущей противосудорожной терапии дозу препарата следует постепенно повышать, не изменяя дозу текущего(ых) применяемого(ых) противосудорожного(ых) препарата(ов) или, при необходимости, корректируя её (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Невралгия тройничного нерва.

Начальная доза карбамазепина составляет 200–400 мг в сутки. Её следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы 600–800 мг в сутки, разделённой на 3–4 приёма). В некоторых случаях может потребоваться применение дозы 1600 мг в сутки. После уменьшения боли дозировку следует постепенно снижать до минимального возможного поддерживающего уровня. Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 1200 мг. Когда боль исчезнет, следует попытаться постепенно прекратить терапию карбамазепином до следующего приступа.

Пациенты пожилого возраста

В связи с усилением взаимодействия с другими лекарственными средствами пациентам пожилого возраста дозировку карбамазепина следует подбирать с осторожностью.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов пожилого возраста составляет 200 мг в сутки, разделённую на 2 приёма. Её следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы 600–800 мг в сутки, разделённой на 3–4 приёма). После уменьшения боли дозировку следует постепенно снижать до минимального возможного поддерживающего уровня. Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 1200 мг. Когда боль исчезнет, следует попытаться постепенно прекратить терапию карбамазепином до следующего приступа.

Профилактика маниакально-депрессивных психозов у пациентов, не имеющих терапевтического ответа на лечение литием.

Начальная доза составляет 400 мг в сутки, разделённую на несколько приёмов. Её следует медленно повышать до такой, которая позволяет контролировать симптомы заболевания, или до достижения суточной дозы 1600 мг, разделённой на несколько приёмов. Обычно суточная доза препарата составляет 400–600 мг, разделённую на несколько приёмов.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек/печени

Отсутствуют данные о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушением функции почек или печени.

Дети.

Лечение биполярного расстройства и боли при невралгии тройничного нерва

Безопасность и эффективность применения карбамазепина не установлены у пациентов детского возраста.

Лечение эпилепсии

Безопасность и эффективность применения карбамазепина у пациентов детского возраста подтверждены для лечения парциальных судорожных приступов, генерализованных тонико-клонических приступов и смешанных судорожных приступов (см. разделы «Показания к применению» и «Способ применения и дозы»).

Суспензию оральную Мезакар**®** можно применять детям с момента рождения.

Передозировка .

Симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также побочные реакции на препарат, указанные в разделе «Побочные реакции».

Центральная нервная система: угнетение функций ЦНС; дезориентация, угнетённый уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманенность зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (на ранних стадиях), гипорефлексия (на поздних стадиях); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.

Дыхательная система: угнетение дыхания, отёк лёгких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, иногда — артериальная гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; синкопе, связанное с остановкой сердца, сопровождающееся потерей сознания.

Желудочно-кишечный тракт: рвота, задержка пищи в желудке, снижение моторики толстой кишки.

Опорно-двигательная система: сообщалось об отдельных случаях рабдомиолиза, связанного с токсическим воздействием карбамазепина.

Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным с действием антидиуретического гормона.

Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможный метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатинфосфокиназы.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Первоначально лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация содержимого желудка может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическая поддерживающая терапия в отделении интенсивной терапии, мониторинг функций сердца, тщательная коррекция электролитных нарушений.

Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение следует подбирать индивидуально; при развитии судорог — введение бензодиазепинов (например, диазепама) или других противосудорожных средств, например, фенобарбитала (с осторожностью из-за повышенного риска развития угнетения дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) — ограничение введения жидкости, медленная, осторожная внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Эти меры могут быть полезны для предотвращения отёка мозга.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось об эффективности гемодиализа и перитонеального диализа при передозировке карбамазепином.

Необходимо учитывать возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после её начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

Побочные реакции.

В начале лечения карбамазепином или при применении слишком высокой начальной дозы препарата, а также при лечении пациентов пожилого возраста часто или нечасто могут возникать определённые нежелательные реакции, например, со стороны центральной нервной системы (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции.

Дозозависимые нежелательные реакции обычно проходят в течение нескольких дней как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительного передозирования препарата или значительных колебаний концентрации активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и разделить суточную дозу препарата на более мелкие (например, на 3–4) отдельные дозы.

Побочные реакции возникали с такой частотой: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные случаи.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения; часто – тромбоцитопения, эозинофилия; редко – лимфаденопатия, лейкоцитоз; очень редко – агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроидная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко – мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; признаками, напоминающими лимфому; артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и изменёнными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), встречающиеся в различных комбинациях. Возможны нарушения со стороны других органов (например, печени, лёгких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки); очень редко – асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отёк, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны эндокринной системы: часто – отёки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы в результате эффекта, подобного действию антидиуретического гормона, что в отдельных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами, судорогами, дезориентацией, ухудшением восприятия, нарушением зрения или энцефалопатией (синдром нарушения секреции антидиуретического гормона, SIADH); очень редко – повышение уровня пролактина в крови, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия, нарушение метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции/остеопорозу; в отдельных случаях – повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности и триглицериды.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: редко – дефицит фолатов, снижение аппетита; очень редко – острая порфирия (острая интермиттирующая порфирия и смешанная порфирия), негострая порфирия (поздняя порфирия кожи); неизвестно – гипераммониемия.

Психические расстройства: редко – галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивность, ажитация, спутанность сознания; очень редко – активация психоза.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость; часто – головная боль, диплопия, нарушения аккомодации зрения (например, помутнение зрения); нечасто – аномальные непроизвольные движения (например, тремор, «порхающий» тремор, дистония, тик), нистагм; редко – орофациальная дискинезия, нарушения движения глаз, нарушения речи (например, дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезии, мышечная слабость и парез; очень редко – нарушения вкусовых ощущений, злокачественный нейролептический синдром (NMS), асептический менингит с миоклонией и периферической эозинофилией, дисгевзия.

Со стороны органов зрения: часто – нарушения аккомодации (например, помутнение зрения); очень редко – помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органов слуха и равновесия: очень редко – нарушения слуха, например, шум в ушах, повышенная слуховая чувствительность, снижение слуховой чувствительности, нарушение восприятия высоты звука.

Со стороны сердца и сосудов: редко – нарушения внутрисердечной проводимости; артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; очень редко – брадикардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада с обмороком, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболия (например, эмболия сосудов лёгких), васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко – реакции гиперчувствительности со стороны лёгких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота; часто – сухость во рту; нечасто – диарея или запор; редко – абдоминальная боль; очень редко – глоссит, стоматит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (в результате индукции фермента печени), что обычно не имеет клинического значения; часто – повышение уровня щелочной фосфатазы крови; нечасто – повышение уровня трансаминаз; редко – гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, синдром исчезновения желчных путей, желтуха; очень редко – гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – аллергический дерматит, зуд, крапивница, иногда в тяжёлой форме; нечасто – экссудативный дерматит, эритродермия; редко – системная красная волчанка, зуд; очень редко – синдром Стивенса–Джонсона (в некоторых странах Азии сообщалось об этом нежелательном явлении с частотой «редко»), токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, многоформная и узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, повышенное потоотделение, усиленное выпадение волос, гирсутизм.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: редко – мышечная слабость; очень редко – артралгии, мышечная боль, спазмы мышц, нарушения костного метаболизма (снижение кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко – тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушения функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко – сексуальная дисфункция/импотенция/эректильная дисфункция, нарушения сперматогенеза (со снижением количества/подвижности сперматозоидов).

Зарегистрированы очень редкие сообщения о нарушении мужской фертильности и/или нарушении сперматогенеза.

Общие нарушения: очень часто – общая слабость.

Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: очень часто – повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (обусловленное индукцией печеночных ферментов), которое обычно не имеет клинической значимости; часто – увеличение уровня щелочной фосфатазы в крови; нечасто – увеличение уровня трансаминаз; очень редко – увеличение внутриглазного давления, увеличение уровня холестерина в крови (в том числе уровней липопротеидов высокой плотности и триглицеридов), увеличение уровней триглицеридов в крови, изменения показателей функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (свободного тироксина (FT4), тироксина (T4), трийодтиронина (T3)) и повышение уровня тиреотропного гормона (TSH), что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями; повышение уровня пролактина в крови, гипогаммаглобулинемия.

Травмы, отравления и осложнения процедур: падения (лечение карбамазепином вызывало атаксию, головокружение, сонливость, гипотензию, состояние спутанности сознания, седативный эффект) (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции на основании спонтанных сообщений (частота неизвестна).

Информация о нижеуказанных побочных реакциях была получена при пострегистрационном применении препарата из спонтанных сообщений и публикаций. Поскольку сообщения являются спонтанными, невозможно точно установить количество пациентов и достоверно оценить частоту возникновения побочных реакций, поэтому их частота классифицируется как «неизвестно».

Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса герпеса человека VI типа.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга.

Со стороны нервной системы: вялость, седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит.

Со стороны иммунной системы: лекарственное высыпание с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадез.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: переломы.

Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: снижение минеральной плотности костной ткани.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать контролировать соотношение польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчётности и заявнику через форму обратной связи на веб-сайте: https://kusum.ua/pharmacovigilance/.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

После первого открытия флакона препарат хранить не более 4 недель.

Упаковка.

По 100 мл суспензии в флаконе, по одному флакону с мерным стаканчиком в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «КУСУМ ФАРМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54.

или

Производитель.

ООО «ГЛЕДФАРМ ЛТД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Давидовского Григория, 54.