Mezakar®
Ucraina
Indice
ISTRUZIONE PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO MEZACARÒ (MEZACARÒ)
Composizione:
principio attivo: carbamazepina (carbamazepine);
5 ml di sospensione contengono 100 mg di carbamazepina;
eccipienti: gomma xantanica; ipromellosa; sorbato di potassio; acido citrico monoidrato; propilenglicole; soluzione di sorbitolo non cristallizzante (E 420); saccarosio; giallo FCF (E 110); aroma «Arancia»; aroma «Vanillina»; acqua depurata.
Forma farmaceutica. Sospensione orale.
Principali proprietà fisico-chimiche: sospensione viscosa di colore arancione con odore caratteristico.
Gruppo farmacoterapeutico.
Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A F01.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Il carbamazepina manifesta attività antiepilettica, neurotrofa e psicotropa. Come agente anticonvulsivante, la carbamazepina è efficace nei crisi parziali (semplici e complessi) con e senza generalizzazione secondaria, nei crisi convulsivi tonico-clonici generalizzati e nella combinazione di questi tipi di crisi. Il meccanismo d'azione della carbamazepina è solo parzialmente chiarito. La carbamazepina stabilizza le membrane delle fibre nervose eccessivamente eccitate, inibisce la ripetizione dei potenziali d'azione neuronali e riduce la trasmissione sinaptica degli impulsi eccitatori. È stato stabilito che il meccanismo principale d'azione del farmaco consiste nella prevenzione della ripetuta generazione di potenziali d'azione dipendenti dal sodio nei neuroni depolarizzati, mediante il blocco dei canali del sodio. L'effetto anticonvulsivante del farmaco è principalmente dovuto alla riduzione del rilascio di glutammato e alla stabilizzazione delle membrane neuronali, mentre l'effetto antimaniacale potrebbe essere attribuito all'inibizione del metabolismo della dopamina e della noradrenalina.
Quando la carbamazepina viene utilizzata come monoterapia in pazienti con epilessia (in particolare nei bambini), è stato osservato un effetto psicotropo, che si manifesta parzialmente con un effetto positivo sui sintomi di ansia e depressione, nonché con una riduzione dell'irritabilità e dell'aggressività. Secondo alcuni studi, l'effetto della carbamazepina sulle funzioni cognitive e sugli indicatori psicomotori era dose-dipendente e risultava incerto o negativo. In altri studi, invece, è stato osservato un effetto positivo della carbamazepina sugli indicatori relativi all'attenzione, all'apprendimento e alla memoria.
Come agente neurotrofo, la carbamazepina è efficace in alcune patologie neurologiche. Ad esempio, previene le crisi dolorose nella nevralgia del trigemino idiopatica e secondaria. Inoltre, il farmaco deve essere utilizzato per alleviare il dolore neurogeno in diverse condizioni, tra cui la siringomielia, le parestesie post-traumatiche e la nevralgia post-erpetica. Nel sindrome da astinenza da alcol, il farmaco aumenta la soglia convulsiva (che in queste condizioni è ridotta) e riduce l'intensità delle manifestazioni cliniche del sindrome, come l'eccitabilità, il tremore e i disturbi della deambulazione. Nei pazienti con diabete insipido di origine centrale, il farmaco riduce il diuresi e la sensazione di sete.
È stato confermato che come agente psicotropo il farmaco è efficace nei disturbi affettivi, in particolare nel trattamento degli stati maniacali acuti e nella terapia di mantenimento dei disturbi affettivi bipolari (manico-depressivi), sia come monoterapia che in combinazione con farmaci neurolettici, antidepressivi o sali di litio.
Farmacocinetica.
Assorbimento.
La carbamazepina viene assorbita quasi completamente, ma relativamente lentamente, dalle compresse. Dopo una singola assunzione di una compressa convenzionale, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta dopo 12 ore, mentre nella forma liquida dopo 2 ore. Non esistono differenze clinicamente significative tra le diverse forme farmaceutiche orali riguardo alla quantità di principio attivo assorbito. Dopo una singola dose di 400 mg di carbamazepina (compresse), la concentrazione plasmatica media massima della carbamazepina invariata è di circa 4,5 µg/ml.
È stato dimostrato che la biodisponibilità della carbamazepina nelle diverse formulazioni orali varia tra l'85% e il 100%.
L'assunzione di cibo non influisce in modo significativo sulla velocità e sul grado di assorbimento, indipendentemente dalla forma farmaceutica della carbamazepina.
Le concentrazioni plasmatiche stazionarie di carbamazepina vengono raggiunte entro circa 1-2 settimane, a seconda dell'autoinduzione individuale della carbamazepina e dell'eteroinduzione da parte di altri farmaci induttori enzimatici, nonché dallo stato pre-trattamento, dalla dose e dalla durata della terapia.
La biodisponibilità dei diversi preparati di carbamazepina può variare; per evitare un effetto di riduzione della biodisponibilità, il rischio di crisi o effetti collaterali eccessivi, può essere opportuno non sostituire un preparato con un altro.
Distribuzione.
La carbamazepina si lega alle proteine plasmatiche per il 70-80%. La concentrazione della sostanza invariata nel liquido cerebrospinale e nella saliva rispecchia la frazione non legata alle proteine plasmatiche (20-30%). Sono state riscontrate concentrazioni nel latte materno equivalenti al 25-60% del corrispondente livello plasmatico.
La carbamazepina attraversa la barriera placentare. Assumendo un assorbimento completo della carbamazepina, il volume di distribuzione previsto varia da 0,8 a 1,9 l/kg.
Bi trasformazione.
La carbamazepina viene metabolizzata nel fegato, dove il percorso epoxidico della biotrasformazione è il più importante, generando come metaboliti principali il derivato del 10,11-transdiolo e il glucuronide.
È stato stabilito che il citocromo P450 3A4 è l'isoforma principale responsabile della formazione del carbamazepina-10,11-epossido a partire dalla carbamazepina. L'epossido-idrolasi microsomiale umana è stata identificata come l'enzima responsabile della formazione del derivato del 10,11-transdiolo a partire dal carbamazepina-10,11-epossido. Il 9-idrossimetil-10-carbamoilacridano è un metabolita secondario di questo percorso. Dopo una singola dose di carbamazepina, circa il 30% viene ritrovato nell'urina come prodotti finali del percorso epoxidico.
Altri percorsi importanti di biotrasformazione della carbamazepina portano a diverse composti monoidrossilati, nonché all'N-glucuronide della carbamazepina, prodotto da UGT2B7.
Eliminazione.
Il tempo di dimezzamento della carbamazepina invariata è mediamente di circa 36 ore dopo una singola dose, mentre dopo somministrazioni ripetute il tempo di dimezzamento medio è di soli 16-24 ore (autoinduzione del sistema epatico di monoossigenasi), a seconda della durata del trattamento. In pazienti che ricevono un trattamento concomitante con altri farmaci enzimatici (ad esempio fenitoina, fenobarbitale), il tempo di dimezzamento medio è di circa 9-10 ore.
Il tempo di dimezzamento medio del metabolita 10,11-epossido nel plasma è di circa 6 ore dopo una singola dose dell'epossido.
Dopo una singola dose di 400 mg di carbamazepina, il 72% viene eliminato con le urine e il 28% con le feci. Nelle urine, circa il 2% della dose viene ritrovato in forma invariata e circa l'1% come metabolita farmacologicamente attivo 10,11-epossido.
Parametri nei pazienti.
Esistono notevoli differenze interindividuali nei valori delle concentrazioni stazionarie nell'intervallo terapeutico: nella maggior parte dei pazienti questi valori variano tra 4 e 12 µg/ml (17-50 µmol/l). La concentrazione del carbamazepina-10,11-epossido (metabolita farmacologicamente attivo) è circa il 30% del livello di carbamazepina.
Particolarità della farmacocinetica in specifici gruppi di pazienti.
Bambini. A causa di un'eliminazione più rapida della carbamazepina, ai bambini potrebbero essere necessarie dosi più elevate di carbamazepina (in mg/kg) rispetto agli adulti per mantenere una concentrazione terapeutica.
Pazienti anziani. Non ci sono dati che indichino un cambiamento della farmacocinetica della carbamazepina nei pazienti anziani rispetto ai giovani adulti.
Pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa. Attualmente non ci sono dati sulla farmacocinetica della carbamazepina in pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Epilessia: crisi tonico-cloniche generalizzate e crisi parziali.
Dolore parossistico della nevralgia del trigemino.
Prevenzione dei disturbi psicotici maniaco-depressivi nei pazienti in cui non si osserva un effetto terapeutico con i farmaci a base di litio.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al carbamazepina o ad altri farmaci chimicamente simili (ad esempio antidepressivi triciclici), oppure a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
Blocco atrioventricolare.
Depressione del midollo osseo in anamnesi.
Porfiria epatica (ad esempio porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria cutanea tarda) in anamnesi.
Assunzione concomitante di inibitori della monoammino ossidasi (MAO).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è l'enzima principale che catalizza la formazione del metabolita attivo della carbamazepina, il 10,11-epossido. L'assunzione concomitante di inibitori del CYP3A4 o di inibitori dell'epossido idrolasi con carbamazepina può causare un aumento della concentrazione di carbamazepina o di carbamazepina-10,11-epossido nel plasma, rispettivamente, il che a sua volta può portare allo sviluppo di reazioni avverse. È necessario adeguatamente correggere il dosaggio di Mezakar**®**, sospensione orale, e/o monitorarne i livelli nel plasma sanguigno. L'assunzione concomitante di induttori del CYP3A4 può aumentare il metabolismo della carbamazepina, causando una potenziale riduzione della concentrazione plasmatica di carbamazepina e dell'effetto terapeutico. Analogamente, l'interruzione dell'assunzione di un induttore del CYP3A4 può ridurre la velocità del metabolismo della carbamazepina, portando a un aumento del livello di carbamazepina nel plasma.
La carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici di fase I e fase II nel fegato, pertanto può ridurre le concentrazioni nel plasma di altri farmaci che sono principalmente metabolizzati dal CYP3A4, attraverso l'induzione del loro metabolismo.
L'epossido-idrolasi microsomiale umana è l'enzima responsabile della formazione dei derivati 10,11-transdiloidi dalla carbamazepina-10,11-epossido. La somministrazione concomitante di inibitori dell'epossido-idrolasi microsomiale umana può portare a un aumento delle concentrazioni di carbamazepina-10,11-epossido nel plasma.
Combinazioni di farmaci controindicate.
Il medicinale Mezakar**®**, sospensione orale, è controindicato in associazione con inibitori della MAO; prima di iniziare il trattamento con il medicinale, è necessario interrompere l'assunzione dell'inibitore della MAO (almeno due settimane prima, o prima se lo stato del paziente lo consente).
Farmaci che possono aumentare il livello di carbamazepina nel plasma.
Poiché un aumento del livello di carbamazepina nel plasma può causare reazioni avverse (come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario adeguatamente correggere il dosaggio di Mezakar**®**, sospensione orale, e/o monitorarne i livelli nel plasma quando somministrato concomitantemente con i seguenti farmaci.
Analgesici, farmaci antinfiammatori: destropropoxifene, ibuprofene.
Androgeni: danazolo.
Antibiotici: antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina), ciprofloxacina.
Antidepressivi: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodone, paroxetina, trazodone, viloxazina.
Antiepilettici: stiripentolo, vigabatrina.
Antifungini: azoli (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, fluconazolo, voriconazolo).
Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo può essere raccomandato un trattamento antiepilettico alternativo.
Antistaminici: loratadina, terfenadina.
Antipsicotici: olanzapina, loxapina, quetiapina.
Farmaci antitubercolari: isoniazide.
Farmaci antivirali: inibitori della proteasi per l'HIV (ad esempio ritonavir).
Inibitori della carbonico anidrasi: acetazolamide.
Farmaci cardiovascolari: diltiazem, verapamil.
Farmaci per le malattie del tratto gastrointestinale: cimetidina, omeprazolo.
Miorilassanti: ossibutinina, dantrolene.
Antiaggreganti: ticlopidina.
Altre sostanze: succo di pompelmo, nicotinamide (negli adulti, solo ad alte dosi).
Farmaci che possono aumentare il livello del metabolita attivo carbamazepina-10,11-epossido nel plasma.
Poiché un aumento del livello di carbamazepina-10,11-epossido nel plasma può causare reazioni avverse (ad esempio vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), la dose di Mezakar**®**, sospensione orale, deve essere adeguatamente corretta e/o deve essere monitorato il suo livello nel plasma quando somministrato concomitantemente con le seguenti sostanze:
Antiepilettici: quetiapina, progabide, acido valproico, valnoctamide, valpromide, primidone, brivaracetam.
Farmaci che possono ridurre il livello di carbamazepina nel plasma.
Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di Mezakar**®**, sospensione orale, quando somministrato concomitantemente con i seguenti farmaci.
Antiepilettici: felbamato, metossisuccimide, osscarbazepina, fenobarbital, fensuximide, fenitoina (per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepina, si raccomanda di correggere la concentrazione di fenitoina nel plasma a 13 µg/ml prima di iniziare il trattamento con carbamazepina) e fosfenitoina, primidone e clonazepam (sebbene i dati su quest'ultimo siano contrastanti).
Farmaci antineoplastici: cisplatino o doxorubicina.
Farmaci antitubercolari: rifampicina.
Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina, aminofillina.
Farmaci dermatologici: isotretinoina.
Interazioni con altre sostanze: preparati a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
La meflochina può manifestare proprietà antagoniste rispetto all'effetto antiepilettico della carbamazepina. Di conseguenza, è necessario correggere la dose di Mezakar**®**, sospensione orale.
L'isotretinoina, secondo quanto riportato, altera la biodisponibilità e/o il clearance di carbamazepina e carbamazepina-10,11-epossido; è necessario monitorare le concentrazioni di carbamazepina nel plasma.
Effetto di Mezakar**®**, sospensione orale, sul livello nel plasma di farmaci somministrati contemporaneamente.
La carbamazepina può ridurre il livello di alcuni farmaci nel plasma e diminuire o annullare i loro effetti. Potrebbe essere necessaria una correzione del dosaggio dei seguenti farmaci in base alle esigenze cliniche.
Analgesici, farmaci antinfiammatori: buprenorfina, metadone, paracetamolo (l'uso prolungato di carbamazepina con paracetamolo (acetaminofene) può essere associato allo sviluppo di epatotossicità), fenazone (antipirina), tramadolo.
Antibiotici: doxiciclina, rifabutina.
Anticoagulanti: anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, fenprocumone, dicumarolo e acenocumarolo, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban).
Antidepressivi: bupropione, citalopram, nefazodone, mianserina, sertralina, trazodone, antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).
Antiemetici: aprepitant.
Antiepilettici: clobazam, clonazepam, etosuccimide, felbamato, lamotrigina, osscarbazepina, primidone, tiagabina, topiramato, acido valproico, zonisamide. Per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepina, si raccomanda di correggere la concentrazione di fenitoina nel plasma a 13 µg/ml prima di aggiungere carbamazepina al regime terapeutico. Sono stati riportati sia aumenti che diminuzioni del livello di fenitoina nel plasma a causa della carbamazepina, nonché singoli casi di aumento del livello di mefenitoina nel plasma.
Antifungini: itraconazolo, voriconazolo, chetoconazolo. Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati farmaci antiepilettici alternativi.
Antielmintici: praziquantel, albendazolo.
Farmaci antineoplastici: imatinib, ciclofosfamide, lapatinib, temsirolimus.
Neurolettici: clozapina, aloperidolo e bromoperidolo, olanzapina, quetiapina, risperidone, ziprasidone, aripiprazolo, paliperidone.
Farmaci antivirali: inibitori della proteasi per il trattamento dell'HIV (ad esempio indinavir, ritonavir, saquinavir).
Ansiolitici: alprazolam, midazolam.
Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina.
Contraccettivi ormonali (sottostati del CYP3A4):
La carbamazepina è un forte induttore del CYP3A4. La carbamazepina può aumentare il metabolismo di alcuni contraccettivi ormonali (attraverso l'induzione del CYP3A4), come contraccettivi orali e impianti sottocutanei, portando a concentrazioni ematiche significativamente più basse degli ormoni. Ciò può causare un fallimento contraccettivo o sanguinamento da rottura. Si dovrebbero considerare alternative ai contraccettivi orali e agli impianti sottocutanei che sono significativamente influenzati dall'induzione del CYP3A4; oppure si dovrebbe considerare un'alternativa al farmaco carbamazepina (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Farmaci cardiovascolari: bloccanti dei canali del calcio (gruppo delle diidropiridine), ad esempio felodipina, digossina, chinidina, propranololo, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.
Corticosteroidi: corticosteroidi (in particolare prednisolone, desametasone).
Farmaci utilizzati per il trattamento della disfunzione erettile: tadalafil.
Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.
Farmaci tiroidei: levotiroxina.
Interazioni con altri farmaci: preparati contenenti estrogeni e/o progestinici (si dovrebbero considerare metodi contraccettivi alternativi); buprenorfina, gestrinone, tibolone, toremifene, mianserina, sertralina.
Combinazioni di farmaci che richiedono una particolare considerazione.
L'assunzione concomitante di carbamazepina e levetiracetam può portare a un aumento della tossicità della carbamazepina.
L'assunzione concomitante di carbamazepina e isoniazide può portare a un aumento della epatotossicità dell'isoniazide.
L'assunzione concomitante di carbamazepina e farmaci a base di litio può causare un aumento della neurotossicità anche in presenza di livelli terapeutici di litio nel plasma. L'assunzione concomitante di carbamazepina con metoclopramide o neurolettici (alooperidolo, tiotixene) può portare a un aumento delle reazioni avverse a carico del sistema nervoso.
La terapia combinata con Mezakar**®**, sospensione orale, e alcuni diuretici (idroclorotiazide, furosemide) può portare allo sviluppo di iponatriemia sintomatica.
La carbamazepina può antagonizzare l'effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio pancuronio). Potrebbe essere necessario aumentare la dose di questi farmaci, e i pazienti devono essere attentamente monitorati a causa della possibile rapida risoluzione del blocco neuromuscolare.
La carbamazepina, come altri farmaci psicotropi, può ridurre la tolleranza all'alcol; pertanto si raccomanda ai pazienti di astenersi dal consumo di alcol.
L'assunzione concomitante di carbamazepina con anticoagulanti orali diretti (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) può portare a una riduzione della concentrazione di anticoagulanti orali diretti nel plasma e, di conseguenza, a un aumento del rischio di trombosi. Pertanto, se l'uso combinato è necessario, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni e sintomi di trombosi.
Effetto sui test sierologici.
La carbamazepina può dare un risultato falso positivo per la concentrazione di perfenazina, determinata mediante cromatografia liquida ad alta efficienza (HPLC).
La carbamazepina e il 10,11-epossido possono dare un risultato falso positivo per la concentrazione di antidepressivi triciclici, determinata mediante immunodosaggio fluorescente polarizzato.
Caratteristiche d'uso.
Mezakar® , sospensione orale, deve essere somministrato solo sotto stretta supervisione medica, solo dopo una valutazione critica del rapporto rischio/beneficio e con un attento monitoraggio dei pazienti con alterazioni cardiache, epatiche o renali, con reazioni avverse (in anamnesi) a livello ematico in seguito all’uso di altri farmaci e con terapie interrotte in precedenza con carbamazepina.
Si raccomanda di effettuare un esame generale delle urine e la determinazione dell’azoto ureico nel sangue all’inizio e periodicamente durante la terapia. Mezakar® , sospensione orale, manifesta una leggera attività anticolinergica; pertanto i pazienti con pressione intraoculare elevata devono essere avvertiti e informati sui possibili fattori di rischio.
È necessario considerare la possibile attivazione di psicosi latenti; nei pazienti anziani, si deve considerare la possibile attivazione di confusione mentale e agitazione ansiosa.
Il farmaco generalmente non è efficace nei casi di assenza (piccole crisi epilettiche) e crisi miocloniche. Alcuni casi segnalano che un aumento delle crisi può verificarsi in pazienti con assenze atipiche.
Effetti ematologici.
L’uso della carbamazepina è stato associato allo sviluppo di agranulocitosi e anemia aplastica; tuttavia, a causa dell’estrema rarità di questi eventi, è difficile valutare il rischio significativo nell’uso del farmaco Mezakar® , sospensione orale. Il rischio generale per persone non trattate è di 4,7 casi/1.000.000 all’anno per lo sviluppo di agranulocitosi e di 2 casi/1.000.000 all’anno per lo sviluppo di anemia aplastica.
Durante la terapia con carbamazepina può verificarsi una riduzione del numero di piastrine o leucociti. Prima dell’inizio del trattamento con carbamazepina e periodicamente durante la terapia, si deve effettuare un esame del sangue, comprendente la determinazione del numero di piastrine, reticolociti e il contenuto di ferro nel siero.
I pazienti e i loro familiari devono essere informati sui segni precoci di tossicità della terapia con carbamazepina e sui sintomi di possibili alterazioni ematiche, cutanee ed epatiche. Il paziente deve essere avvertito che in caso di comparsa di reazioni come febbre, angina, eruzioni cutanee, ulcere nella cavità orale, ematomi che si formano facilmente, petecchie o purpura emorragica, deve rivolgersi immediatamente al medico. Se durante la terapia si verifica una riduzione significativa del numero di leucociti o piastrine, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere effettuato un regolare esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con Mezakar® , sospensione orale, deve essere interrotto se il paziente sviluppa leucopenia grave, progressiva o associata a manifestazioni cliniche, ad esempio febbre o dolore alla gola. L’uso di Mezakar® , sospensione orale, deve essere interrotto in caso di comparsa di segni di soppressione della funzione del midollo osseo.
Si osserva periodicamente o frequentemente una riduzione temporanea o persistente del numero di piastrine o globuli bianchi in seguito all’assunzione di carbamazepina. Tuttavia, nella maggior parte di questi casi, si è dimostrata la natura temporanea di tali alterazioni, che non indicano lo sviluppo di anemia aplastica o agranulocitosi. Prima dell’inizio della terapia con carbamazepina e periodicamente durante la terapia, si deve effettuare un esame del sangue, compresa la determinazione del numero di piastrine (e possibilmente anche il numero di reticolociti e il livello di emoglobina).
Funzione renale.
Si raccomanda di effettuare un esame generale delle urine e la determinazione dell’azoto ureico nel sangue all’inizio e periodicamente durante la terapia con carbamazepina.
Funzione epatica.
La funzionalità epatica deve essere valutata prima dell’inizio della terapia con carbamazepina e periodicamente durante il trattamento, specialmente nei pazienti con anamnesi di malattie epatiche e nei pazienti anziani. L’assunzione di carbamazepina deve essere immediatamente interrotta in caso di peggioramento di alterazioni croniche della funzione epatica o in caso di comparsa di una malattia epatica acuta.
In alcuni pazienti che assumono carbamazepina, alcuni parametri di laboratorio della funzionalità epatica possono risultare al di fuori della norma, in particolare la gammaglutammiltransferasi (GGT). Ciò è probabilmente dovuto all’induzione degli enzimi epatici. L’induzione enzimatica può anche causare un lieve aumento del livello della fosfatasi alcalina. Tale aumento dell’attività metabolica epatica non costituisce un motivo per interrompere la carbamazepina.
Reazioni avverse gravi a carico del fegato con l’uso di carbamazepina sono molto rare. In caso di comparsa di sintomi di alterazione della funzionalità epatica o di malattia epatica acuta attiva, il paziente deve essere immediatamente sottoposto a esami e il trattamento con Mezakar®, sospensione orale, deve essere sospeso fino all’ottenimento dei risultati degli esami.
Pensieri e comportamenti suicidi.
È stato riportato un rischio di insorgenza di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti che assumono farmaci antiepilettici. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto e i dati disponibili non escludono tale rischio con la terapia a base di carbamazepina. Pertanto, i pazienti devono essere valutati per la presenza di pensieri e comportamenti suicidi e, se necessario, deve essere avviato un trattamento appropriato. Ai pazienti e ai caregiver deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidi.
Reazioni dermatologiche gravi.
Reazioni dermatologiche gravi, inclusa la necrolisi epidermica tossica (NET o sindrome di Lyell) e la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), si verificano molto raramente con l’uso di carbamazepina. I pazienti con reazioni dermatologiche gravi possono richiedere ospedalizzazione poiché queste condizioni possono essere potenzialmente letali. La maggior parte dei casi di SSJ/NET si verifica nei primi mesi di trattamento con carbamazepina. Si stima che queste reazioni dermatologiche si verifichino in 1-6 casi su 10.000 nuovi pazienti nei paesi con popolazione prevalentemente di razza bianca, ma il rischio in alcuni paesi asiatici può essere fino a 10 volte superiore. In caso di comparsa di sintomi che indicano reazioni dermatologiche gravi (ad esempio SSJ, sindrome di Lyell/NET), l’assunzione di Mezakar® , sospensione orale, deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviata una terapia alternativa.
Farmacogenomica.
Stanno emergendo sempre più evidenze sull’influenza di diversi alleli HLA sulla predisposizione del paziente a reazioni avverse legate al sistema immunitario.
Associazione con (HLA)-B*1502.
Studi retrospettivi in pazienti cinesi di etnia Han hanno dimostrato una forte correlazione tra reazioni cutanee SSJ/NET legate alla carbamazepina e la presenza dell’antigene leucocitario umano (HLA), allele (HLA)-B*1502, in questi pazienti. La prevalenza di questo allele HLA-B*1502 varia dal 2% al 12% nei pazienti cinesi di etnia Han e raggiunge circa l’8% in Thailandia. Un maggior numero di segnalazioni di sviluppo di SSJ è caratteristico di alcuni paesi asiatici (come Taiwan, Malesia e Filippine), dove l’allele (HLA)-B*1502 è prevalente nella popolazione. La percentuale di portatori di questo allele nella popolazione asiatica è superiore al 15% nelle Filippine, in Thailandia, Hong Kong e Malesia, circa il 10% a Taiwan, quasi il 4% nel Nord della Cina, circa dal 2% al 4% nell’Asia meridionale (inclusa l’India), e meno dell’1% in Giappone e Corea. La diffusione dell’allele (HLA)-B*1502 è trascurabile tra le popolazioni europee, africane, native americane e latinoamericane.
Nei pazienti considerati geneticamente appartenenti ai gruppi a rischio, prima dell’inizio del trattamento con Mezakar® , sospensione orale, si deve effettuare un test per la presenza dell’allele (HLA)-B*1502. Se il test del paziente per la presenza dell’allele (HLA)-B*1502 risulta positivo, il trattamento con Mezakar® , sospensione orale, non deve essere iniziato, salvo nei casi in cui non siano disponibili altre opzioni terapeutiche. I pazienti sottoposti a screening con risultato negativo per (HLA)-B*1502 hanno un basso rischio di sviluppare SSJ, anche se reazioni di questo tipo sono ancora possibili, sebbene molto rare.
Attualmente, a causa della mancanza di dati, non è noto con certezza se tutti gli individui di origine sud-orientale asiatica siano a rischio.
L’allele (HLA)-B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SSJ/NET in pazienti cinesi che assumono altri farmaci antiepilettici associati a SSJ/NET. Pertanto, si deve evitare l’uso di altri farmaci associati a SSJ/NET in pazienti con l’allele (HLA)-B*1502, se è disponibile un’altra terapia alternativa. Generalmente non si raccomanda di effettuare screening genetico in pazienti di nazionalità in cui la frequenza dell’allele (HLA)-B*1502 è bassa. Generalmente non si raccomanda di effettuare screening in pazienti già in trattamento con Mezakar® , sospensione orale, poiché il rischio di sviluppare SSJ/NET è limitato ai primi mesi di trattamento, indipendentemente dalla presenza dell’allele (HLA)-B*1502 nei geni del paziente.
Nei pazienti di razza caucasica non esiste un’associazione tra l’allele (HLA)-B*1502 e lo sviluppo di SSJ.
Associazione con (HLA)-A*3101.
L’antigene leucocitario umano può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee avverse, come SSJ, NET, rash farmaco-indotto con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), eruzione maculopapulare. Se l’analisi rivela la presenza dell’allele HLA-A*3101, l’uso del farmaco Mezakar® , sospensione orale, deve essere evitato.
Dati di analisi retrospettiva in pazienti di nazionalità giapponese e abitanti del Nord Europa hanno dimostrato un’associazione tra gravi lesioni cutanee (SSJ/NET, DRESS, AGEP ed eruzione maculopapulare) in portatori dell’allele HLA-A*3101 del gene dell’antigene leucocitario umano (HLA) e l’uso di carbamazepina.
La prevalenza di questo allele può variare in diverse popolazioni etniche: circa dal 2% al 5% nella popolazione europea, circa il 10% nei giapponesi. La presenza dell’allele HLA-A*3101 può aumentare il rischio di reazioni cutanee indotte da carbamazepina (nella maggior parte dei casi meno gravi) dal 5,0% nella popolazione generale al 26,0% nei soggetti di origine nord-europea, mentre la sua assenza può ridurre il rischio dal 5,0% al 3,8%.
I dati attuali non sono sufficienti per raccomandare lo screening dei pazienti per la presenza dell’allele HLA-A*3101 prima dell’inizio del trattamento con carbamazepina.
L’uso di carbamazepina in pazienti di origine europea o giapponese con accertata presenza dell’allele HLA-A*3101 deve essere considerato solo se il beneficio terapeutico supera il rischio potenziale.
Limitazioni dello screening genetico
I risultati dello screening genetico non devono sostituire un’appropriata sorveglianza clinica e il trattamento dei pazienti. Altri fattori potenziali possono contribuire allo sviluppo di queste gravi reazioni cutanee avverse, come il dosaggio del farmaco antiepilettico, l’aderenza alla terapia e la terapia concomitante.
Altre reazioni dermatologiche.
È possibile lo sviluppo di reazioni dermatologiche rapide e non pericolose per la salute, come esantemi maculari o maculopapulari isolati. Di solito scompaiono entro alcuni giorni o settimane, sia con dosaggio costante che dopo riduzione della dose. Tuttavia, poiché i segni precoci di reazioni dermatologiche più gravi possono essere difficili da distinguere da reazioni moderate e transitorie, il paziente deve essere attentamente monitorato per interrompere immediatamente il farmaco se la reazione peggiora con la continuazione del trattamento.
La presenza dell’allele HLA-A*3101 nel paziente è associata allo sviluppo di reazioni avverse meno gravi a livello cutaneo indotte da carbamazepina, come il sindrome di ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari).
La presenza dell’allele HLA-B*1502 nel paziente non è un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni avverse meno gravi a livello cutaneo indotte da carbamazepina, come il sindrome di ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari).
Ipersensibilità.
La carbamazepina può indurre reazioni di ipersensibilità, inclusi rash farmaco-indotto con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), riattivazione di HHV6 associata al sindrome DRESS, reazioni multiple ritardate di ipersensibilità di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, pseudolinfoma, artralgie, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, alterazioni dei parametri di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (inclusa distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che possono manifestarsi in diverse combinazioni. È possibile anche l’interessamento di altri organi (polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso).
La presenza dell’allele HLA-A*3101 nel paziente è associata allo sviluppo di reazioni avverse meno gravi a livello cutaneo indotte da carbamazepina, come il sindrome di ipersensibilità ai farmaci anticonvulsivanti o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari).
In generale, in caso di comparsa di sintomi che indicano ipersensibilità, l’uso del farmaco Mezakar®, sospensione orale, deve essere immediatamente interrotto.
I pazienti con reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che circa il 25-30% di questi pazienti può sviluppare reazioni di ipersensibilità anche all’ossicarbamazepina. Con l’uso di carbamazepina e farmaci antiepilettici aromatici (ad esempio fenitoina, primidone e fenobarbital) è possibile lo sviluppo di ipersensibilità crociata.
Crisi.
Mezakar®, sospensione orale, deve essere usato con cautela nei pazienti con crisi miste che includono assenze (tipiche o atipiche). In tali condizioni il farmaco può indurre crisi. In caso di induzione di crisi, l’uso di Mezakar®, sospensione orale, deve essere immediatamente interrotto. Un aumento della frequenza delle crisi può verificarsi durante il passaggio da forme orali del farmaco a supposte.
Riduzione della dose e sospensione del farmaco.
L’interruzione improvvisa di Mezakar®, sospensione orale, può indurre crisi; pertanto la sospensione della terapia con carbamazepina deve essere graduale. In caso di necessità di interruzione improvvisa della terapia, nei pazienti con epilessia il passaggio a un nuovo farmaco antiepilettico deve avvenire in concomitanza con un trattamento adeguato (ad esempio diazepam per via endovenosa, rettale o fenitoina per via endovenosa).
Donne in età fertile.
La carbamazepina può causare danni al feto se assunta durante la gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»). I registri di gravidanza e i dati epidemiologici indicano un potenziale legame tra l’uso di carbamazepina durante la gravidanza e gravi malformazioni congenite, inclusi difetti del tubo neurale e malformazioni di altri sistemi organici (ad esempio difetti cranio-facciali e malformazioni cardiovascolari). Questi dati indicano che, rispetto alla monoterapia, un’incidenza maggiore di effetti teratogeni può essere osservata con l’uso di farmaci anticonvulsivanti in terapia combinata. Negli studi sugli animali, l’uso di carbamazepina a dosi clinicamente rilevanti durante la gravidanza ha causato tossicità per lo sviluppo fetale, inclusi un aumento dei casi di malformazioni fetali.
È necessario informare le donne in grado di rimanere incinte del potenziale rischio aumentato di gravi malformazioni congenite con l’uso di carbamazepina durante la gravidanza. Valutare i rischi e i benefici dell’uso di carbamazepina e discutere con la paziente per determinare se considerare un trattamento alternativo.
Se, dopo un’attenta valutazione delle alternative, non si ritiene che il beneficio superi i rischi, la carbamazepina non deve essere usata in donne in età fertile. Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina, si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza nelle donne in età fertile.
Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per due settimane dopo l’interruzione della terapia. La carbamazepina può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Le donne in età fertile devono essere consigliate sull’uso coerente di un metodo contraccettivo non ormonale efficace o di metodi barriera durante il trattamento con carbamazepina (vedi sezione «Interazione con altri farmaci» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
Le donne in età fertile devono consultare il medico non appena pianificano una gravidanza, per discutere il passaggio a un trattamento alternativo prima del concepimento e dell’interruzione della contraccezione (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»). Le donne in età fertile devono essere consigliate di rivolgersi immediatamente al medico se rimangono incinte o pensano di poterlo essere mentre assumono carbamazepina.
Effetti endocrini.
Sono stati riportati episodi di sanguinamento intermestruale in donne che assumono carbamazepina e contraccettivi ormonali. A causa dell’induzione degli enzimi epatici, la carbamazepina riduce l’efficacia dei contraccettivi ormonali; pertanto le donne in età fertile che assumono Mezakar® , sospensione orale devono usare metodi contraccettivi alternativi.
Le pazienti che assumono Mezakar® , sospensione orale e per le quali è necessario un contraccettivo ormonale devono assumere un farmaco contenente almeno 50 mcg di estrogeni, oppure si deve considerare l’uso di metodi contraccettivi non ormonali alternativi per queste pazienti.
Monitoraggio del livello del farmaco nel plasma.
Nonostante la correlazione tra dosaggio e livello di carbamazepina nel plasma, e tra livello di carbamazepina nel plasma ed efficacia clinica e tollerabilità non sia affidabile, il monitoraggio del livello del farmaco nel plasma può essere utile nei seguenti casi: aumento improvviso della frequenza delle crisi, verifica dell’aderenza del paziente, durante la gravidanza, nel trattamento pediatrico; in caso di sospetta alterazione dell’assorbimento, in caso di sospetta tossicità, in caso di uso di più di un farmaco.
Iponatriemia.
Sono noti casi di sviluppo di iponatriemia con l’uso di carbamazepina. Nei pazienti con alterazione preesistente della funzione renale associata a livelli ridotti di sodio, o nei pazienti in terapia concomitante con farmaci che riducono il livello di sodio (come diuretici, farmaci associati a inadeguata secrezione di ormone antidiuretico), si deve determinare il livello di sodio nel sangue prima del trattamento, poi ogni 2 settimane, successivamente ogni mese per i primi 3 mesi di trattamento o in base alla necessità clinica. Ciò riguarda soprattutto i pazienti anziani. In caso di iponatriemia con indicazioni cliniche, si deve limitare l’assunzione di acqua.
Ipotiroidismo.
La carbamazepina può ridurre la concentrazione degli ormoni tiroidei; pertanto può essere necessario aumentare la dose della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei nei pazienti con ipotiroidismo. Si deve effettuare un monitoraggio della funzionalità tiroidea per regolare la dose della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei.
Effetti anticolinergici.
La carbamazepina manifesta una moderata attività anticolinergica. Pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata o ritenzione urinaria devono essere attentamente monitorati durante la terapia.
Effetti psichici.
Si deve considerare la possibile attivazione di una psicosi latente; nei pazienti anziani, si deve considerare la possibile comparsa di confusione mentale o agitazione.
Interazioni.
L’uso concomitante di inibitori del CYP3A4 o inibitori dell’epossidoidrolasi con carbamazepina può causare reazioni avverse (aumento della concentrazione di carbamazepina o del carbamazepina-10,11-epossido nel plasma, rispettivamente). Si raccomanda un’appropriata modulazione della dose di carbamazepina e/o il monitoraggio del livello del farmaco nel plasma.
L’uso concomitante di induttori del CYP3A4 con carbamazepina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina e il suo effetto terapeutico; l’interruzione dell’assunzione di induttori del CYP3A4 può invece portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di carbamazepina.
La carbamazepina è un potente induttore dell’isoenzima CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici delle fasi I e II del metabolismo dei farmaci e, quando usata concomitantemente con farmaci metabolizzati dall’isoenzima CYP3A4, può indurre il metabolismo e ridurre le concentrazioni plasmatiche di questi ultimi (vedi sezione «Interazione con altri farmaci e altre forme di interazione»).
Le donne in età fertile devono essere avvertite che l’uso concomitante di carbamazepina con contraccettivi ormonali può influire negativamente sull’efficacia di questi ultimi. Con l’uso del farmaco Mezakar® , sospensione orale, si deve considerare l’uso di metodi contraccettivi non ormonali alternativi (vedi sezioni «Interazione con altri farmaci e altre forme di interazione» e «Uso in gravidanza e durante l’allattamento»).
Uso nei pazienti anziani.
Considerando le interazioni farmacologiche e la diversa farmacocinetica dei farmaci antiepilettici, le dosi del farmaco Mezakar® , sospensione orale, devono essere scelte con cautela nei pazienti anziani.
Falls.
Il trattamento con carbamazepina può essere associato allo sviluppo di atassia, vertigini, sonnolenza, ipotensione arteriosa, confusione mentale o letargia (vedi «Reazioni avverse»), che possono portare a cadute e, di conseguenza, a fratture o altre lesioni. Nei pazienti con malattie, condizioni o in terapia con farmaci che aggravano questi stati, si deve effettuare regolarmente una valutazione completa del rischio di cadute durante il trattamento prolungato con carbamazepina.
Fotosensibilizzazione. Durante il trattamento con carbamazepina, i pazienti devono proteggersi dall’esposizione a forti raggi solari a causa del rischio di fotosensibilizzazione.
Sostanze ausiliarie.
Il farmaco contiene il colorante azoico giallo FCF, che può causare reazioni allergiche. Se si ha una nota intolleranza a certi zuccheri, si consulti il medico prima di assumere questo medicinale poiché il farmaco contiene sorbitolo e saccarosio.
Uso in gravidanza o durante l’allattamento.
Gravidanza
Rischio generale associato all’uso di farmaci antiepilettici (FAE)
Tutte le donne in età fertile che assumono terapia antiepilettica, e in particolare quelle che pianificano una gravidanza e le donne incinte, devono ricevere consigli medici sul potenziale rischio per il feto derivante sia dalle crisi sia dal trattamento antiepilettico.
Si deve evitare l’interruzione improvvisa della terapia con FAE poiché ciò può indurre crisi, con conseguenze gravi per la donna e per il futuro nascituro.
Se possibile, durante la gravidanza si preferisce la monoterapia per il trattamento dell’epilessia, poiché la terapia con più FAE può essere associata a un rischio maggiore di malformazioni congenite.
La carbamazepina attraversa la barriera placentare. L’esposizione prenatale alla carbamazepina può aumentare il rischio di malformazioni congenite e di altri esiti sfavorevoli dello sviluppo. L’esposizione alla carbamazepina durante la gravidanza è associata a una frequenza di malformazioni gravi da 2 a 3 volte superiore rispetto alla popolazione generale, dove la frequenza è del 2-3%. Sono stati riportati difetti come difetti del tubo neurale fetale, difetti cranio-facciali come labio e palatoschisi, malformazioni cardiovascolari, ipospadia, ipoplasia delle dita e altre anomalie che interessano diversi sistemi organici fetali in madri che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza. Si raccomanda un monitoraggio antenatale specializzato per queste malformazioni. Sono stati riportati disturbi dello sviluppo neurologico nei figli di donne con epilessia che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza, singolarmente o in combinazione con altri FAE. Gli studi sul rischio di sviluppo di disturbi del sistema nervoso nei figli esposti a carbamazepina durante la gravidanza sono contrastanti e il rischio non può essere escluso.
Se, dopo un’attenta valutazione delle alternative terapeutiche, non si ritiene che il beneficio superi i rischi, la carbamazepina non deve essere usata durante la gravidanza. La donna deve essere pienamente informata e comprendere i rischi dell’assunzione di carbamazepina durante la gravidanza.
I dati indicano che il rischio di malformazioni congenite con l’uso di carbamazepina può dipendere dalla dose. Se, dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, nessun’altra alternativa terapeutica è adatta e il trattamento con carbamazepina prosegue, si deve usare la monoterapia e la dose efficace più bassa di carbamazepina e si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici. La concentrazione nel plasma può essere mantenuta nella parte inferiore del range terapeutico (4-12 mcg/ml), purché il controllo delle crisi sia mantenuto.
È stato riportato che alcuni FAE, come la carbamazepina, riducono il livello di folati nel siero. Questa carenza può contribuire all’aumento della frequenza di malformazioni congenite in madri con epilessia. Prima e durante la gravidanza si raccomanda l’assunzione di acido folico. Per prevenire disturbi della coagulazione nel neonato, si raccomanda anche l’assunzione di vitamina K1 alla madre negli ultimi settimane di gravidanza e al neonato.
Se una donna pianifica una gravidanza, si devono fare tutti gli sforzi possibili per passare a un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento e dell’interruzione della contraccezione. Se una donna rimane incinta durante l’assunzione di carbamazepina, deve essere indirizzata a uno specialista per rivalutare il metodo di trattamento e considerare alternative.
Donne in età fertile
La carbamazepina non deve essere usata in donne in età fertile, eccetto nei casi in cui il potenziale beneficio/rischio superi le alternative terapeutiche. La donna deve essere pienamente informata e comprendere il potenziale rischio per il feto con l’assunzione di carbamazepina durante la gravidanza; pertanto è importante pianificare la gravidanza in anticipo. Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina, si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza nelle donne in età fertile.
Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante e per due settimane dopo la sospensione della terapia. A causa dell’induzione enzimatica, la carbamazepina può interferire con l’effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali (vedi sezione «Interazione con altri farmaci e altre forme di interazione»); pertanto le donne in età fertile devono essere consigliate sull’uso di altri metodi contraccettivi efficaci. Si deve usare almeno un metodo contraccettivo efficace (ad esempio, dispositivo intrauterino) o due metodi aggiuntivi, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, si devono valutare le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione.
Neonati.
Per prevenire disturbi della coagulazione nei neonati, si raccomanda di somministrare vitamina K1 alla madre negli ultimi settimane di gravidanza e al neonato.
Sono stati riportati alcuni casi di crisi e/o depressione respiratoria nei neonati, alcuni casi di vomito, diarrea e/o perdita di appetito nei neonati, attribuiti all’uso di carbamazepina e di altri farmaci anticonvulsivanti da parte della madre. Queste reazioni possono essere manifestazioni del sindrome da astinenza neonatale.
Allattamento.
La carbamazepina passa nel latte materno (25-60% della concentrazione nel plasma). I benefici dell’allattamento al seno rispetto alla remota possibilità di effetti avversi nel neonato devono essere attentamente valutati. Le madri che assumono carbamazepina possono allattare al seno a condizione che il neonato sia monitorato per possibili reazioni avverse (ad esempio sonnolenza eccessiva, reazioni cutanee allergiche). Sono stati riportati alcuni casi di epatite colestatica nei neonati esposti alla carbamazepina in periodo antenatale o durante l’allattamento. Pertanto, i neonati allattati al seno da madri in terapia con carbamazepina devono essere attentamente monitorati per possibili effetti avversi epatici e delle vie biliari.
Fertilità.
Molto raramente sono stati riportati casi di alterazione della fertilità negli uomini e/o alterazioni degli indici di spermatogenesi.
Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
La capacità del paziente che assume carbamazepina di reagire rapidamente (soprattutto all’inizio della terapia o durante l’aggiustamento della dose) può essere ridotta sia a causa delle crisi causate dalla malattia sia a causa di effetti collaterali legati all’uso del farmaco Mezakar®, sospensione orale, come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia, disturbi dell’accomodazione e alterazioni della vista. Pertanto, il paziente deve essere cauto quando guida veicoli o opera macchinari.
Modalità e dosi di somministrazione.
Il medicinale può essere assunto durante o dopo i pasti o tra un pasto e l'altro, insieme a una piccola quantità di liquido.
Mezakar®, sospensione orale, va assunta per via orale. Agitare prima dell'uso.
La dose è generalmente suddivisa in 2-3 somministrazioni.
Poiché il livello massimo di concentrazione di carbamazepina dopo assunzione del medicinale sotto forma di sospensione è più elevato rispetto alla dose equivalente in forma di compresse, si raccomanda di iniziare l'assunzione della sospensione con dosi basse, aumentandole gradualmente (per evitare reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale, come capogiri e sonnolenza).
Quando si sostituisce la forma compresse con la sospensione, si deve utilizzare la stessa dose, ma suddividendola in dosi singole più piccole e aumentando di conseguenza il numero di somministrazioni.
Negli individui appartenenti a determinati gruppi etnici (cinesi, tailandesi) è consigliabile effettuare uno screening per HLA-B*1502 prima dell'inizio del trattamento, poiché la presenza di questo allele rappresenta un marcatore prognostico di rischio per lo sviluppo del sindrome di Stevens-Johnson di grado grave associato alla carbamazepina.
Epilessia.
La dose di carbamazepina deve essere adattata individualmente per ogni paziente al fine di ottenere un adeguato controllo delle crisi epilettiche. La determinazione della concentrazione di carbamazepina nel plasma ematico può essere utile per stabilire la dose ottimale. Nel trattamento dell'epilessia, la titolazione della carbamazepine richiede generalmente il raggiungimento di una concentrazione plasmatica compresa tra 4 e 12 µg/ml (da 17 a 50 µmol/l).
Adulti.
Per tutte le forme farmaceutiche di carbamazepina si raccomanda uno schema di aumento graduale della dose, che dovrà essere adattato in base alle esigenze di ciascun paziente.
La dose iniziale raccomandata negli adulti è di 100-200 mg da 1 a 2 volte al giorno. La dose deve quindi essere aumentata lentamente fino al raggiungimento dell'effetto ottimale; tale effetto si ottiene generalmente con una dose di 800-1200 mg al giorno, suddivisa in 2 o più somministrazioni. In alcuni pazienti potrebbe essere necessario aumentare la dose fino a 1600-2000 mg al giorno.
Pazienti anziani.
A causa dell'aumentato rischio di interazioni con altri medicinali, la titolazione della carbamazepina nei pazienti anziani deve essere effettuata con cautela.
Bambini.
Per tutte le forme farmaceutiche di carbamazepina si raccomanda uno schema di aumento graduale della dose, da adattare in base alle esigenze di ciascun paziente.
La dose giornaliera è generalmente pari a 10-20 mg/kg di peso corporeo, da suddividere in più somministrazioni.
Per le diverse fasce d'età si raccomandano le seguenti dosi giornaliere (tabella 1).
Tabella 1.
| Età |
Dosaggio giornaliero, mg |
Dosaggio giornaliero, ml |
| Fino a 1 anno |
100-200 mg |
5-10 ml |
| Da 1 a 5 anni |
200-400 mg |
10-20 ml |
| Da 5 a 10 anni |
400-600 mg |
20-30 ml |
| Da 10 a 15 anni |
600-1000 mg |
30-50 ml |
| Oltre i 15 anni |
800-1200 mg |
40-60 ml |
Per età diverse si raccomandano le seguenti dosi massime giornaliere (tabella 2).
Tabella 2.
| Âge |
Dose giornaliera massima |
| Fino a 6 anni |
35 mg/kg/die |
| Da 6 a 15 anni |
1000 mg/die |
| Dai 15 anni |
1200 mg/die |
Ove possibile, i farmaci antiepilettici devono essere somministrati separatamente (in monoterapia), ma quando utilizzati in politerapia si raccomanda lo stesso schema di aumento graduale della dose. Quando si prescrive Mezakar®, sospensione orale, in aggiunta alla terapia antiepilettica in corso, la dose del farmaco deve essere aumentata gradualmente, senza modificare la dose del(i) farmaco(i) antiepilettico(i) attualmente in uso o, se necessario, regolandola opportunamente (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).*
Neuralgia del trigemino.
La dose iniziale di carbamazepina è di 200-400 mg al giorno. Deve essere aumentata gradualmente fino alla scomparsa del dolore (generalmente fino a una dose di 600-800 mg al giorno, suddivisa in 3-4 somministrazioni). In alcuni casi può essere necessaria una dose di 1600 mg al giorno. Una volta ridotto il dolore, la dose deve essere ridotta gradualmente al livello di mantenimento più basso possibile. La dose giornaliera massima raccomandata è di 1200 mg. Quando il dolore scompare, si dovrebbe tentare di interrompere gradualmente la terapia con carbamazepina, fino al successivo episodio.
Pazienti anziani
A causa dell’aumentato rischio di interazioni con altri farmaci, la dose di carbamazepina nei pazienti anziani deve essere titolata con cautela.
La dose iniziale raccomandata nei pazienti anziani è di 200 mg al giorno, suddivisi in due somministrazioni. La dose deve essere aumentata gradualmente fino alla scomparsa del dolore (generalmente fino a una dose di 600-800 mg al giorno, suddivisa in 3-4 somministrazioni). Una volta ridotto il dolore, la dose deve essere ridotta gradualmente al livello di mantenimento più basso possibile. La dose giornaliera massima raccomandata è di 1200 mg. Quando il dolore scompare, si dovrebbe tentare di interrompere gradualmente la terapia con carbamazepina, fino al successivo episodio.
Prevenzione dei disturbi psicotici maniaco-depressivi in pazienti che non rispondono alla terapia con litio.
La dose iniziale è di 400 mg al giorno, suddivisa in più somministrazioni. Deve essere aumentata gradualmente fino a raggiungere una dose in grado di controllare i sintomi della malattia o fino a una dose giornaliera massima di 1600 mg, suddivisa in più somministrazioni. Generalmente, la dose giornaliera del farmaco è compresa tra 400 e 600 mg, suddivisa in più somministrazioni.
Popolazioni particolari
Alterazioni della funzionalità renale/epatica
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della carbamazepina nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica.
Bambini.
Trattamento del disturbo bipolare e del dolore nella neuralgia del trigemino
La sicurezza ed efficacia dell’uso della carbamazepina non sono state stabilite nei bambini.
Trattamento dell’epilessia
La sicurezza ed efficacia dell’uso della carbamazepina nei bambini sono state stabilite per il trattamento delle crisi parziali, delle crisi tonico-cloniche generalizzate e delle crisi miste (vedere le sezioni «Indicazioni» e «Modalità di somministrazione e dosi»).
La sospensione orale Mezakar® può essere somministrata ai bambini fin dalla nascita.
Sovradosaggio .
Sintomi. I sintomi e le manifestazioni cliniche in caso di sovradosaggio riflettono generalmente il coinvolgimento del sistema nervoso centrale, cardiovascolare e respiratorio, nonché le reazioni avverse al farmaco riportate nella sezione «Effetti indesiderati».
Sistema nervoso centrale: depressione delle funzioni del SNC; confusione mentale, depressione del livello di coscienza, sonnolenza, agitazione, allucinazioni, coma; offuscamento della vista, parlata impastata, disartria, nistagmo, atassia, discinesia, iperreflessia (inizialmente), iporeflexia (successivamente); convulsioni, disturbi psicomotori, mioclono, ipotermia, midriasi.
Sistema respiratorio: depressione respiratoria, edema polmonare.
Sistema cardiovascolare: tachicardia, ipotensione arteriosa, talvolta ipertensione arteriosa, disturbi di conduzione con allargamento del complesso QRS; sincope associata ad arresto cardiaco con perdita di coscienza.
Apparato gastrointestinale: vomito, ritenzione gastrica, riduzione della motilità del colon.
Apparato muscoloscheletrico: sono stati riportati singoli casi di rabdomiolisi associata all’effetto tossico della carbamazepina.
Apparato urinario: ritenzione urinaria, oliguria o anuria; ritenzione idrica; iperidratazione causata dall’effetto della carbamazepina simile a quello dell’ormone antidiuretico.
Alterazioni degli esami di laboratorio: iponatriemia, possibile acidosi metabolica, iperglicemia, aumento della frazione muscolare della creatinfosfochinasi.
Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento iniziale deve basarsi sullo stato clinico del paziente; è indicato il ricovero ospedaliero. È necessario determinare la concentrazione plasmatica di carbamazepina per confermare l’intossicazione e valutare il grado di sovradosaggio.
Si procede all’evacuazione del contenuto gastrico, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Un’evacuazione tardiva del contenuto gastrico può portare ad un assorbimento ritardato e alla ricomparsa dei sintomi di intossicazione durante la fase di recupero. Si applica un trattamento sintomatico e di supporto in un’unità di terapia intensiva, con monitoraggio della funzione cardiaca e accurata correzione degli squilibri elettrolitici.
Raccomandazioni particolari. In caso di ipotensione arteriosa, si raccomanda la somministrazione endovenosa di dopamina o dobutamina; in caso di aritmie cardiache, il trattamento deve essere personalizzato; in caso di convulsioni, si raccomanda l’uso di benzodiazepine (ad esempio diazepam) o di altri farmaci anticonvulsivanti, come fenobarbital (con cautela a causa del rischio aumentato di depressione respiratoria) o paraldeide; in caso di iponatriemia (intossicazione da acqua), si raccomanda la limitazione dell’apporto di liquidi e una lenta e cauta infusione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 0,9%. Queste misure possono essere utili per prevenire l’edema cerebrale.
Si raccomanda l’emoadsorbimento su sorbenti a base di carbone. Sono stati riportati casi di efficacia dell’emodialisi e del dialisi peritoneale nel sovradosaggio da carbamazepina.
È necessario considerare la possibilità di un ripetersi dell’intensificazione dei sintomi di sovradosaggio al secondo e terzo giorno dall’ingestione, dovuta ad un assorbimento ritardato del farmaco.
Effetti indesiderati.
All'inizio del trattamento con carbamazepina o con l'uso di dosi iniziali eccessive del medicinale, o nel trattamento di pazienti anziani, si verificano frequentemente o occasionalmente alcuni tipi di reazioni avverse, ad esempio a carico del sistema nervoso centrale (capogiri, cefalea, atassia, sonnolenza, debolezza generale, diplopia), a carico del tratto gastrointestinale (nausea, vomito) o reazioni cutanee allergiche.
Gli effetti indesiderati dipendenti dalla dose di solito scompaiono spontaneamente o dopo una temporanea riduzione della dose del medicinale entro pochi giorni. Lo sviluppo di effetti indesiderati a carico del SNC può essere dovuto a un relativo sovradosaggio del medicinale o a forti fluttuazioni della concentrazione della sostanza attiva nel plasma sanguigno. In tali casi si raccomanda di effettuare un monitoraggio del livello della sostanza attiva nel plasma sanguigno e di suddividere la dose giornaliera del medicinale in dosi più piccole (ad esempio 3–4 dosi singole).
Gli effetti indesiderati si sono verificati con la seguente frequenza: molto frequenti (> 1/10); frequenti (> 1/100, < 1/10); occasionali (> 1/1000, < 1/100); rari (> 1/10000, < 1/1000); molto rari (< 1/10000), compresi casi isolati.
Dal punto di vista del sistema emolinfopoietico: molto frequenti – leucopenia; frequenti – trombocitopenia, eosinofilia; rari – linfadenopatia, leucocitosi; molto rari – agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblastica, reticolocitosi, anemia emolitica.
Dal punto di vista del sistema immunitario: rari – ipersensibilità multiviscerale di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia; sintomi simili al linfoma; artralgie, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia e alterazioni degli indici di funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici), che si presentano in diverse combinazioni. Possono verificarsi alterazioni di altri organi (ad esempio fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso); molto rari – meningite asettica con mioclonus e eosinofilia periferica; reazione anafilattica, angioedema, ipogammaglobulinemia.
Dal punto di vista del sistema endocrino: frequenti – edemi, ritenzione idrica, aumento di peso, iponatriemia e riduzione dell'osmolarità plasmatica a causa di un effetto simile a quello dell'ormone antidiuretico, che in singoli casi può portare a iperidratazione accompagnata da letargia, vomito, cefalea, confusione mentale e disturbi neurologici, convulsioni, disorientamento, peggioramento della percezione, disturbi visivi o encefalopatia (sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, SIADH); molto rari – aumento del livello ematico di prolattina, con o senza manifestazioni come galattorrea, ginecomastia, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione del livello di calcio e di 25-idrossicolecalciferolo nel plasma sanguigno), che può portare a osteomalacia/osteoporosi; in singoli casi – aumento della concentrazione di colesterolo, compreso il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità e trigliceridi.
Dal punto di vista del metabolismo e disturbi nutrizionali: rari – carenza di folati, riduzione dell'appetito; molto rari – porfiria acuta (porfiria intermittente acuta e porfiria mista), porfiria non acuta (porfiria cutanea tarda); frequenza sconosciuta – iperammoniemia.
Disturbi psichici: rari – allucinazioni (visive o uditive), depressione, perdita di appetito, irrequietezza, aggressività, agitazione, confusione mentale; molto rari – attivazione del disturbo psicotico.
Dal punto di vista del sistema nervoso: molto frequenti – capogiri, atassia, sonnolenza, debolezza generale; frequenti – cefalea, diplopia, disturbi dell'accomodazione visiva (ad esempio annebbiamento della vista); occasionali – movimenti involontari anomali (ad esempio tremore, tremore "a farfalla", distonia, tic), nistagmo; rari – discinesia orofacciale, disturbi del movimento oculare, disturbi del linguaggio (ad esempio disartria o linguaggio inintelligibile), coreoatetosi, neuropatia periferica, parestesie, debolezza muscolare e paralisi; molto rari – alterazioni del gusto, sindrome neurolettica maligna (NMS), meningite asettica con mioclonia ed eosinofilia periferica, disgeusia.
Dal punto di vista degli organi della vista: frequenti – disturbi dell'accomodazione (ad esempio annebbiamento della vista); molto rari – opacizzazione del cristallino, congiuntivite, aumento della pressione intraoculare.
Dal punto di vista degli organi dell'udito e dell'equilibrio: molto rari – disturbi dell'udito, ad esempio acufeni, iperacusia, ipoacusia, alterazioni della percezione dell'altezza del suono.
Dal punto di vista del cuore e dei vasi: rari – disturbi della conduzione intracardiaca; ipertensione arteriosa o ipotensione arteriosa; molto rari – bradicardia, aritmie, blocco atrioventricolare con sincope, collasso circolatorio, insufficienza cardiaca congestizia, peggioramento della malattia ischemica, tromboflebite, tromboembolia (ad esempio embolia polmonare), vasculite.
Dal punto di vista dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: molto rari – reazioni di ipersensibilità a carico dei polmoni, caratterizzate da febbre, dispnea, pneumonite o polmonite.
Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: molto frequenti – nausea, vomito; frequenti – secchezza della bocca; occasionali – diarrea o stipsi; rari – dolore addominale; molto rari – glossite, stomatite, pancreatite.
Dal punto di vista del sistema epatobiliare: molto frequenti – aumento del livello di gamma-glutamiltransferasi (a causa dell'induzione dell'enzima epatico), generalmente privo di significato clinico; frequenti – aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue; occasionali – aumento del livello di transaminasi; rari – epatite di tipo colostatico, parenchimatoso (epatocellulare) o misto, sindrome di scomparsa dei dotti biliari, ittero; molto rari – epatite granulomatosa, insufficienza epatica.
Dal punto di vista della pelle e del tessuto sottocutaneo: molto frequenti – dermatite allergica, prurito, orticaria, talvolta in forma grave; occasionali – dermatite esfoliativa, eritrodermia; rari – lupus eritematoso sistemico, prurito; molto rari – sindrome di Stevens-Johnson (in alcuni paesi asiatici è stato riportato questo effetto indesiderato con frequenza "rara"), necrolisi epidermica tossica, fotosensibilità, eritema multiforme e nodoso, alterazioni della pigmentazione cutanea, porpora, acne, sudorazione eccessiva, perdita eccessiva dei capelli, irsutismo.
Dal punto di vista dell'apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e osseo: rari – debolezza muscolare; molto rari – artralgie, dolore muscolare, crampi muscolari, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione del calcio e di 25-idrossicolecalciferolo nel plasma sanguigno, che può portare a osteomalacia o osteoporosi).
Dal punto di vista dei reni e dell'apparato urinario: molto rari – nefrite tubulointerstiziale, insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale (ad esempio albuminuria, ematuria, oliguria, aumento dell'urea nel sangue/azotemia), minzione frequente, ritenzione urinaria.
Dal punto di vista del sistema riproduttivo: molto rari – disfunzione sessuale/impotenza/disfunzione erettile, alterazioni della spermatogenesi (con riduzione del numero/motilità degli spermatozoi).
Sono stati registrati rapporti molto rari di alterazioni della fertilità maschile e/o alterazioni della spermatogenesi.
Disturbi generali: molto frequenti – debolezza generale.
Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio e strumentali: molto frequenti – aumento del livello di gamma-glutamiltransferasi (causato dall'induzione degli enzimi epatici), generalmente privo di significato clinico; frequenti – aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue; occasionali – aumento del livello di transaminasi; molto rari – aumento della pressione intraoculare, aumento del livello ematico di colesterolo (incluso aumento dei livelli di lipoproteine ad alta densità e trigliceridi), aumento dei livelli ematici di trigliceridi, alterazioni degli indici di funzionalità della tiroide: riduzione del livello di L-tiroxina (tiroxina libera (FT4), tiroxina (T4), triiodotironina (T3)) e aumento del livello di ormone stimolante la tiroide (TSH), che di solito non è accompagnato da manifestazioni cliniche; aumento del livello ematico di prolattina, ipogammaglobulinemia.
Traumi, avvelenamenti e complicanze da procedure: cadute (il trattamento con carbamazepina ha causato atassia, capogiri, sonnolenza, ipotensione, stato di confusione mentale, effetto sedativo) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Effetti indesiderati basati su segnalazioni spontanee (frequenza sconosciuta).
Le informazioni sugli effetti indesiderati elencati di seguito sono state ottenute dall'uso post-marketing del medicinale tramite segnalazioni spontanee e pubblicazioni. Poiché le segnalazioni sono spontanee, non è possibile determinare con precisione il numero di pazienti né stimare con sicurezza la frequenza degli effetti indesiderati, pertanto la loro frequenza è classificata come "sconosciuta".
Malattie infettive e parassitarie: riattivazione del virus dell'herpes umano di tipo VI.
Dal punto di vista del sistema emolinfopoietico: insufficienza del midollo osseo.
Dal punto di vista del sistema nervoso: letargia, effetto sedativo, peggioramento della memoria.
Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: colite.
Dal punto di vista del sistema immunitario: eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).
Dal punto di vista della pelle e del tessuto sottocutaneo: pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP), cheratosi lichenoide, onicomadesi.
Dal punto di vista dell'apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e osseo: fratture.
Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio e strumentali: riduzione della densità minerale ossea.
Segnalazione di sospetti effetti indesiderati.
La segnalazione di sospetti effetti indesiderati dopo la registrazione del medicinale è una procedura importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio dell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare tutti i sospetti effetti indesiderati attraverso il sistema nazionale di segnalazione e tramite il modulo di feedback sul sito web: https://kusum.ua/pharmacovigilance/.
Periodo di validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Dopo la prima apertura del flacone, il medicinale deve essere conservato per non più di 4 settimane.
Confezione.
100 ml di sospensione in un flacone, un flacone con bicchiere misurino incluso in un imballaggio di cartone.
Categoria di dispensazione.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
SRL «KUSUM FARM».
Indirizzo del produttore e sede operativa.
40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Skryabina, 54.
oppure
Produttore.
SRL «GLEDFARM LTD».
Indirizzo del produttore e sede operativa.
40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Davydovskoho Hryhoriya, 54.