ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МЕНОПУР (MENOPUR®)

Состав:

действующее вещество: 1 флакон содержит: менотропин (очищенный человеческий менопаузальный гонадотропин, лМГ), содержащий фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) 75 МЕ и лютеинизирующий гормон (ЛГ) 75 МЕ;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, полисорбат 20, натрия гидроксид, кислота соляная;

растворитель: 0,9 % раствор натрия хлорида, кислота соляная разбавленная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

1 флакон содержит лиофилизат в виде таблетки от белого до почти белого цвета;

1 ампула с растворителем содержит прозрачную бесцветную жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Гонадотропины и другие стимуляторы овуляции. Человеческий менопаузальный гонадотропин.

Код АТХ G03G A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Менопур содержит менотропин (лМГ), состоящий из фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). Кроме того, в Менопуре присутствует человеческий хорионический гонадотропин (лХГ) — гормон, выделяемый из постменопаузальной мочи, который способствует активности ЛГ.

Менотропин, обладающий активностью как ФСГ, так и ЛГ, стимулирует рост и развитие фолликулов, а также продукцию половых стероидных гормонов у женщин, у которых отсутствует первичная недостаточность функции яичников. ФСГ является основным фактором, определяющим пополнение популяции фолликулов и их рост в начале фолликулогенеза, тогда как ЛГ важен для стероидогенеза в яичниках и предовуляторного созревания фолликула. ФСГ может стимулировать рост фолликулов при полном отсутствии ЛГ (например, при гипогонадотропном гипогонадизме), однако при этом наблюдается аномальное развитие фолликулов, которое может сопровождаться низкими уровнями эстрадиола и недостаточным созреванием фолликулов.

С учётом действия ЛГ, повышающего продукцию половых стероидных гормонов, уровни эстрадиола во время лечения Менопуром выше по сравнению с показателями, наблюдаемыми при применении рекомбинантных препаратов ФСГ в циклах ЭКО/ИКСИ с даун-регуляцией. Это явление следует учитывать при мониторинге реакции пациентки на лечение в соответствии с уровнями эстрадиола. Различий в уровнях эстрадиола при применении низкодозовых протоколов индукции овуляции у пациенток с отсутствием овуляции выявлено не было.

Фармакокинетика.

Фармакокинетический профиль ФСГ в составе Менопура задокументирован. Через 7 дней повторных введений 150 МЕ Менопура для даун-регуляции у здоровых женщин-добровольцев максимальная концентрация ФСГ в плазме крови (с поправкой на исходные показатели) (среднее значение ± стандартное отклонение (СО)) составляла 8,9 ± 3,5 МЕ/л и 8,5 ± 3,2 МЕ/л при подкожном и внутримышечном введении соответственно. Максимальные концентрации ФСГ достигались в течение 7 часов при обоих способах введения. После повторных введений ФСГ выводился с периодом полувыведения (среднее ± СО) 30 ± 11 часов и 27 ± 9 часов при подкожном и внутримышечном введении соответственно. Хотя отдельные кривые концентрации ЛГ в зависимости от времени демонстрируют повышение концентрации ЛГ после приёма препарата Менопур, имеющиеся данные были слишком редкими для проведения фармакокинетического анализа.

Менотропин выводится преимущественно через почки.

Фармакокинетика Менопура у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась.

Клинические характеристики.

Показания.

Женское бесплодие, обусловленное ановуляцией (включая синдром поликистозных яичников (СПКЯ) у женщин, не поддающихся лечению кломифеном цитратом.
При контролируемой гиперстимуляции яичников для индукции множественного образования фолликулов в рамках применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) (включая оплодотворение in vitro/перенос эмбрионов, внутриматочную инсеминацию гамет (ВИГ) и интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоидов (ИЦИС)).

Противопоказания.

Менопур противопоказан женщинам при наличии следующих состояний:

опухоли гипофиза или гипоталамуса;
карцинома яичников, матки или молочных желез;
период беременности или грудного вскармливания;
гинекологические кровотечения неизвестной этиологии;
повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
увеличение яичников или киста яичников, не связанные с синдромом поликистозных яичников.

В нижеперечисленных случаях ожидать положительного результата лечения не следует, поэтому Менопур назначать не следует при:

первичной недостаточности функции яичников;
аномалиях половых органов, несовместимых с беременностью;
фиброзных новообразованиях матки, несовместимых с беременностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследований лекарственных взаимодействий Менопура не проводили.

Несмотря на отсутствие клинического опыта, ожидается, что одновременное применение Менопура и кломифена цитрата может ускорить созревание фолликулов. При совместном применении с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона с целью гипофизарной десенсибилизации могут потребоваться более высокие дозы Менопура для достижения желаемой реакции со стороны яичников.

Особенности применения.

Менопур обладает сильной гонадотропной активностью, благодаря чему возможно возникновение побочных явлений от легкой до тяжелой степени. Поэтому препарат следует применять только под наблюдением врачей, которые осведомлены о проблемах бесплодия и имеют опыт их лечения.

Проведение терапии гонадотропинами требует много времени, у пациентов следует регулярно контролировать реакции яичников с помощью ультразвукового исследования или сочетания УЗИ с определением уровня сывороточного эстрадиола. Существует значительная вариабельность реакций на введение менотропина, причем у некоторых пациентов реакция может быть очень слабой. Для достижения цели лечения следует применять самую низкую эффективную дозу препарата.

Первую инъекцию Менопура следует делать под тщательным контролем врача.

Перед началом лечения необходимо провести обследование причин бесплодия у обоих партнеров, а также медицинское обследование на наличие возможных противопоказаний. В частности, пациенток необходимо обследовать на наличие гипотиреоза, надпочечниковой недостаточности, гиперпролактинемии, гипофизарной или гипоталамической опухоли, назначить соответствующее лечение, предусмотренное при таких патологических состояниях.

У пациенток, которым в рамках лечения ановуляторного бесплодия или проведения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) осуществляется стимуляция созревания фолликулов, может наблюдаться увеличение яичников или гиперстимуляция. Подобные риски можно минимизировать путем строгого соблюдения рекомендованных доз и режима введения Менопура, а также проведения тщательного наблюдения за ходом терапии. Окончательную оценку показателей фолликулярного развития должен проводить врач, имеющий опыт интерпретации соответствующих тестов.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)

СГЯ — медицинское явление, отличающееся от неосложненного увеличения яичников. СГЯ является синдромом, тяжесть симптомов которого может нарастать. Синдром проявляется значительным увеличением размеров яичников, повышением уровня половых стероидных гормонов, а также повышенной проницаемостью кровеносных сосудов, что может приводить к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, в исключительных случаях — в перикардиальной полости.

В тяжелых случаях СГЯ могут наблюдаться следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, рвота и диарея. При клиническом обследовании возможно выявить гиповолемию, сгущение крови, электролитный дисбаланс, асцит, гемоперитонеум, плевральный выпот, гидроторакс, острый респираторный дистресс-синдром и эпизоды тромбоэмболии.

Избыточная реакция яичников на лечение гонадотропинами в редких случаях приводит к развитию СГЯ, если в качестве триггера овуляции вводится человеческий хорионический гонадотропин (ХГЧ). Поэтому при гиперстимуляции яичников желательно избегать введения ХГЧ и посоветовать пациентке воздержаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции в течение не менее чем 4 дней. СГЯ может быстро прогрессировать (от 24 часов до нескольких дней) и перерасти в серьезное медицинское состояние. Следовательно, пациентка должна находиться под медицинским наблюдением в течение 2 недель после введения ХГЧ.

Соблюдение рекомендованных доз и режима введения Менопура и тщательный контроль во время лечения позволит минимизировать риск возникновения гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности. При проведении программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) аспирация всех фолликулов до наступления овуляции поможет уменьшить риск возникновения гиперстимуляции.

СГЯ может принимать более тяжелые формы и быть более продолжительным в случае наступления беременности. Чаще всего СГЯ развивается после прекращения гормональной терапии и достигает максимальной степени тяжести примерно через 7–10 дней после окончания лечения. Обычно СГЯ самостоятельно проходит при наступлении менструации.

В тяжелых случаях СГЯ введение гонадотропина следует прекратить, а пациентку следует госпитализировать для проведения специального лечения.

Синдром чаще развивается у пациенток с синдромом поликистозных яичников.

Многоплодная беременность.

Многоплодная беременность, особенно при большом количестве плодов, несет повышенный риск возникновения осложнений как для матери, так и для плода в перинатальный период.

У пациенток, у которых овуляция наступает в результате лечения гонадотропным гормоном, чаще возникают случаи многоплодия по сравнению с беременностью в результате естественного зачатия. В результате большинства многоплодных зачатий рождаются близнецы. Для минимизации риска многоплодия необходимо вести тщательное наблюдение за реакцией яичников женщины.

У пациенток после проведения процедуры ВРТ риск многоплодной беременности в первую очередь связан с количеством перенесенных эмбрионов, их качеством и возрастом пациентки.

Перед началом лечения пациенток следует предупредить о возможности возникновения у них многоплодной беременности.

Невынашивание беременности

Количество случаев невынашивания беременности в результате прерывания беременности или спонтанных абортов выше у женщин, которые подвергаются стимуляции созревания фолликулов или проходят программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), по сравнению со случаем естественного зачатия.

Внематочная беременность

Женщины с заболеваниями маточных труб в анамнезе имеют риск внематочной беременности независимо от того, наступила она в результате спонтанного зачатия или при лечении бесплодия. Частота эктопической беременности после проведения оплодотворения in vitro составляет 2–5 % по сравнению с 1–1,5 % в общей популяции.

Новообразования репродуктивных органов

У женщин, которые неоднократно получали медикаментозное лечение по поводу бесплодия, сообщалось о развитии как доброкачественных, так и злокачественных новообразований яичников и других органов репродуктивной системы. В настоящее время неизвестно, повышает ли лечение гонадотропинами исходный риск появления таких опухолей у бесплодных женщин.

Врожденные пороки развития

Распространенность врожденных пороков развития плода у женщин после проведения ВРТ может немного превышать количество пороков при естественном зачатии. Считается, что это может быть результатом индивидуальных особенностей родителей (например, возраст матери, характеристики спермы) и многоплодной беременности.

Тромбоэмболические нарушения

Женщины с общепризнанными факторами риска тромбоэмболических осложнений, например, наличие подобных случаев в личном или семейном анамнезе, тяжелое ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м²), тромбофилия, могут иметь повышенный риск венозной или артериальной тромбоэмболии во время или после лечения гонадотропинами. У этих женщин следует оценить соотношение пользы и рисков применения гонадотропинов. Кроме того, следует отметить, что сама по себе беременность также несет повышенный риск тромбоэмболических осложнений.

Применение Менопура может привести к положительному результату допинг-теста.

Применение Менопура в качестве допинга может ухудшить состояние здоровья.

Менопур содержит натрий в количестве менее 1 ммоль (23 мг) на дозу и по существу считается безнатриевым препаратом.

Применение в период беременности или лактации.

Менопур противопоказан в период беременности или лактации.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводилось никаких исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако вероятность влияния препарата Менопур на способность управления автотранспортом и работу с механизмами является очень низкой.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Менопур необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения нарушений репродуктивной функции.

Менопур предназначен для подкожного или внутримышечного применения. Порошок следует растворять непосредственно перед введением, используя растворитель, прилагаемый к препарату. В 1 мл растворителя можно растворить до 3 флаконов порошка Менопур. Не взбалтывать. Раствор не следует применять, если он содержит частицы или не прозрачен.

Режимы дозирования одинаковы для подкожного и внутримышечного введения.

Индивидуальная реакция яичников на экзогенные гонадотропины варьирует в значительной степени, что не позволяет применять стандартизированные схемы дозирования. В связи с этим дозы следует подбирать индивидуально в зависимости от реакции яичников на лечение. Менопур можно применять как отдельно, так и в комбинации с агонистами или антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Рекомендуемая доза и продолжительность лечения зависят от выбранного протокола терапии.

Ановуляция (включая синдром поликистозных яичников): цель лечения Менопуром — формирование одного фолликула Граафа, из которого под действием лХГ произойдёт высвобождение ооцита.

Применение Менопура следует начинать в течение первых 7 дней менструального цикла. Рекомендуемая начальная доза составляет 75–150 МЕ в сутки, которую следует поддерживать не менее 7 дней. Дальнейшее лечение необходимо подбирать индивидуально в соответствии с результатами планового клинического контроля (включающего ультразвуковое исследование, предпочтительно в сочетании с определением уровня эстрадиола). Корректировать дозу можно не чаще 1 раза в 7 дней. Рекомендуемое однократное увеличение дозы составляет 37,5 МЕ и не должно превышать 75 МЕ. Максимальная суточная доза не должна превышать 225 МЕ. Если после 4 недель лечения наблюдается недостаточный эффект, данный цикл следует прекратить и начать новый цикл лечения с более высокой начальной дозой препарата.

После достижения оптимального результата следует ввести однократную дозу лХГ в количестве 5000–10000 МЕ на следующий день после последнего введения Менопура. В день введения лХГ и на следующий день рекомендуется осуществлять половые контакты. Альтернативным способом является проведение искусственного внутриматочного оплодотворения. При повышенной реакции на Менопур курс лечения следует прекратить и не вводить лХГ, а пациенткам следует воздержаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции до начала следующего менструального цикла.

Контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции развития множественных фолликулов в рамках применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ):

В протоколе, предусматривающем применение даун-регуляции путём введения агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), терапию препаратом Менопур следует начинать примерно через 2 недели после начала лечения агонистом.

В протоколе, предусматривающем применение даун-регуляции путём введения антагониста ГнРГ, терапию препаратом Менопур следует начинать на 2-й или 3-й день менструального цикла.

Рекомендуемая начальная доза препарата Менопур, которую следует поддерживать не менее первых 5 дней лечения, составляет 150–225 МЕ в сутки. Дальнейшее лечение необходимо подбирать индивидуально в соответствии с результатами планового клинического контроля (включающего ультразвуковое исследование в сочетании с определением уровня эстрадиола); при этом однократное увеличение дозы не должно превышать 150 МЕ. Максимальная суточная доза препарата не должна превышать 450 МЕ. В большинстве случаев лечение не рекомендуется проводить дольше 20 дней.

После достижения оптимальной стимуляции необходимо ввести одну инъекцию лХГ в дозе 5000–10000 МЕ с целью завершения созревания фолликулов и подготовки к овуляции. Пациентки должны находиться под тщательным медицинским наблюдением не менее 2 недель после введения лХГ. При чрезмерной реакции на применение препарата Менопур курс лечения следует прекратить и не вводить лХГ. Пациентка должна использовать барьерные методы контрацепции или воздерживаться от половых контактов до начала следующей менструации.

Дети. Не применять у детей.

Передозировка.

Эффекты передозировки неизвестны, возможно развитие синдрома гиперстимуляции яичников. Лечение — симптоматическое.

Побочные реакции.

При применении препарата Менопур в ходе клинических исследований наиболее часто наблюдались следующие побочные эффекты: синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), боль в животе, головная боль, вздутие живота и боль в месте инъекции. Частота возникновения ни одной из этих реакций не превышала 5 %. Ниже указаны основные побочные эффекты Менопур у женщин, получавших лечение в рамках клинических исследований. Побочные эффекты распределены по классам систем органов и частоте возникновения. Побочные реакции распределены по частоте следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), частота неизвестна. Частота побочных эффектов, наблюдавшихся в период после регистрации препарата, указывается как неизвестная.

Со стороны органов зрения: частота неизвестна – нарушения зрения^a.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боли в животе, вздутие живота, тошнота; нечасто – рвота, дискомфорт в животе, диарея.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – реакции в месте инъекции^б; нечасто – усталость; частота неизвестна – лихорадка, недомогание.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – реакции гиперчувствительности^в.

Результаты обследований: частота неизвестна – увеличение массы тела.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна – скелетно-мышечная боль^г.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – СГЯ^д, боль в области таза^е; нечасто – киста яичников, жалобы на нарушения со стороны молочных желез^є; частота неизвестна – перекрут яичника^д.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко – акне, сыпь; частота неизвестна – зуд, крапивница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – приливы; частота неизвестна – тромбоэмболия^д.

^a Отдельные случаи временного амавроза, диплопии, мидриаза, скотомы, фотопсии, «плавающих помутнений» стекловидного тела, помутнения зрения и расстройства зрения были зарегистрированы как нарушения зрения в постмаркетинговый период.

^б Чаще всего сообщалось о реакциях в месте инъекции, а именно — о боли в месте инъекции.

^в Имеются сообщения об отдельных случаях локализованных или генерализованных аллергических реакций, включая анафилактические реакции, с соответствующей симптоматикой.

^г Скелетно-мышечная боль включает артралгию, боль в спине, боль в шее и боль в конечностях.

^д При применении Менопура в клинических испытаниях сообщалось о развитии желудочно-кишечных симптомов, связанных с СГЯ, таких как вздутие живота, ощущение дискомфорта, тошнота, рвота и диарея. Случаи тяжелого асцита, связанного с СГЯ, накопления жидкости в тазу, плеврального выпота, одышки, олигурии, тромбоэмболических явлений и перекрута яичников указывались как редкие осложнения.

^е Проблемы в области таза включают боль в области яичников и придатков матки.

^є Жалобы на нарушения со стороны молочных желез включают боль, чувствительность, дискомфорт, отек молочных желез и болезненность сосков.

Нежелательная многоплодная беременность чаще встречается при лечении человеческим менопаузальным гонадотропином (чМГ).

Беременность, наступившая в результате лечения бесплодия с применением гонадотропинов, таких как Менопур, чаще может завершаться спонтанным абортом, чем нормальная беременность.

Срок годности.

Срок годности порошка — 2 года.

Срок годности растворителя — 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света, недоступном для детей месте.

Не следует применять препарат после истечения срока, указанного на упаковке.

Несовместимость.

Менопур не следует вводить в одной инъекции с другими препаратами, за исключением урофоллитропина Бравель 75 МЕ производства Ферринг. Исследования показали, что совместное введение Менопура и урофоллитропина существенно не изменяет ожидаемую биоактивность.

Упаковка.

По 10 флаконов с порошком и по 10 ампул с растворителем по 1 мл в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Ферринг ГмбХ, Германия / Ferring GmbH, Germany.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Виттланд 11, 24109 Киль, Германия / Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.