Menopur

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE MENOPUR (MENOPUR®)

Composizione:

Principio attivo: 1 flaconcino contiene: menotropina (gonadotropina menopausale umana ad alto grado di purificazione, lMG), contenente ormone follicolo-stimolante (FSH) 75 UI e ormone luteinizzante (LH) 75 UI;

Eccipienti: lattosio monoidrato, polisorbato 20, idrossido di sodio, acido cloridrico;

Solvente: soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Polvere liofilizzata per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

1 flaconcino contiene un liofilizzato sotto forma di un disco dal colore bianco fino a bianco quasi puro;

1 fiala di solvente contiene un liquido incolore e limpido.

Gruppo farmacoterapeutico.

Gonadotropine e altri stimolanti dell'ovulazione. Gonadotropina menopausale umana.

Codice ATC G03G A02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Menopur contiene menotropina (UI LH), costituita da ormone follicolo-stimolante (FSH) e ormone luteinizzante (LH). Inoltre, Menopur contiene gonadotropina corionica umana (hCG), un ormone presente nell'urina post-menopausale che contribuisce all'attività dell'LH.

La menotropina, che possiede attività sia FSH che LH, stimola la crescita e lo sviluppo dei follicoli nonché la produzione di ormoni steroidei sessuali nelle donne che non presentano insufficienza ovarica primaria. L'FSH è il fattore principale che determina il reclutamento della popolazione follicolare e la crescita all'inizio della folliculogenesi, mentre l'LH è importante per la steroidogenesi ovarica e la maturazione follicolare preovulatoria. L'FSH può stimolare la crescita follicolare anche in assenza totale di LH (ad esempio nel caso di ipogonadismo ipogonadotropo), ma in tali casi si osserva uno sviluppo follicolare anomalo, che può essere accompagnato da livelli bassi di estradiolo e da una maturazione follicolare insufficiente.

In relazione all'effetto dell'LH nel promuovere la produzione di ormoni steroidei sessuali, i livelli di estradiolo durante il trattamento con Menopur risultano più elevati rispetto a quelli osservati con l'uso di preparazioni ricombinanti di FSH nei cicli di FIV/ICSI con down-regolazione. Tale fenomeno deve essere tenuto in considerazione durante il monitoraggio della risposta della paziente al trattamento in base ai livelli di estradiolo. Non sono state osservate differenze nei livelli di estradiolo durante l'impiego di protocolli a basse dosi per l'induzione dell'ovulazione in pazienti con assenza di ovulazione.

Farmacocinetica.

È stato documentato il profilo farmacocinetico dell'FSH in Menopur. Dopo 7 giorni di somministrazioni ripetute di 150 UI di Menopur in donne sane volontarie sottoposte a down-regolazione, la concentrazione massima plasmatica di FSH (aggiustata rispetto ai valori basali) (media ± deviazione standard (DS)) è risultata pari a 8,9 ± 3,5 UI/l e 8,5 ± 3,2 UI/l per somministrazione sottocutanea e intramuscolare, rispettivamente. Le concentrazioni massime di FSH sono state raggiunte entro 7 ore per entrambi i metodi di somministrazione. Dopo somministrazioni ripetute, l'FSH è stato eliminato con un'emivita (media ± DS) di 30 ± 11 ore e 27 ± 9 ore per via sottocutanea e intramuscolare, rispettivamente. Sebbene le singole curve concentrazione-tempo per l'LH mostrino un aumento della concentrazione di LH dopo l'assunzione di Menopur, i dati disponibili sono risultati troppo sporadici per essere utilizzabili in un'analisi farmacocinetica.

La menotropina viene eliminata principalmente attraverso i reni.

La farmacocinetica di Menopur non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale o epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Infertilità femminile dovuta ad anovulazione (incluso il sindrome dell'ovaio policistico - SOP) nelle donne che non rispondono al trattamento con citrato di clomifene.
• Nella stimolazione ovarica controllata per indurre la crescita multipla dei follicoli nell'ambito delle tecniche di riproduzione medicalmente assistita (procreazione medicalmente assistita - PMA) (inclusa la fecondazione in vitro/trasferimento embrionale, il trasferimento intratubario di gameti (GIFT) e l'iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI)).

Controindicazioni.

Menopur è controindicato nelle donne con le seguenti condizioni:

• tumori dell'ipofisi o dell'ipotalamo;
• carcinoma delle ovaie, dell'utero o delle ghiandole mammarie;
• gravidanza o allattamento;
• sanguinamenti ginecologici di origine sconosciuta;
• ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• ingrandimento delle ovaie o cisti ovariche non correlate al sindrome dell'ovaio policistico.

Nei casi descritti di seguito non ci si aspetta un risultato positivo del trattamento; pertanto, Menopur non deve essere somministrato in caso di:

• insufficienza ovarica primaria;
• anomalie degli organi genitali incompatibili con la gravidanza;
• formazioni fibrose uterine incompatibili con la gravidanza.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sulle interazioni farmacologiche di Menopur.

Nonostante l'assenza di esperienza clinica, si ritiene che l'uso concomitante di Menopur e citrato di clomifene possa accelerare la maturazione follicolare. Quando Menopur viene utilizzato in associazione con agonisti del fattore di rilascio delle gonadotropine (GnRH) al fine di ottenere una desensibilizzazione ipofisaria, potrebbero essere necessarie dosi più elevate di Menopur per raggiungere la risposta ovarica desiderata.

Caratteristiche d'uso.

Menopur possiede una forte attività gonadotropa, per cui possono verificarsi effetti indesiderati da lievi a gravi. Pertanto, il medicinale deve essere utilizzato esclusivamente sotto la supervisione di medici esperti nella diagnosi e nel trattamento dell'infertilità.

La terapia con gonadotropine richiede un impegno prolungato e i pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio regolare della risposta ovarica mediante ecografia o combinazione di ecografia e determinazione del livello sierico di estradiolo. La risposta all'administrazione di menotropina è molto variabile e in alcuni pazienti può essere particolarmente scarsa. Per raggiungere l'obiettivo terapeutico, si deve utilizzare la dose più bassa efficace.

La prima iniezione di Menopur deve essere effettuata sotto stretto controllo medico.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario eseguire indagini per identificare le cause dell'infertilità in entrambi i partner e sottoporre i pazienti a un esame medico per escludere eventuali controindicazioni. In particolare, le pazienti devono essere valutate per ipotiroidismo, insufficienza surrenalica, iperprolattinemia, tumori ipofisari o ipotalamici e trattate in modo appropriato per queste condizioni patologiche.

Nelle pazienti sottoposte a stimolazione del follicolo per il trattamento dell'infertilità anovulatoria o nell'ambito di tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA), può verificarsi un ingrandimento ovarico o una iperstimolazione ovarica. Questi rischi possono essere minimizzati mediante un rigoroso rispetto delle dosi e delle modalità di somministrazione di Menopur e un accurato monitoraggio del trattamento. La valutazione finale dello sviluppo follicolare deve essere effettuata da un medico esperto nell'interpretazione di questi esami.

Sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS)

L'OHSS è una condizione medica distinta dall'ingrandimento ovarico non complicato. Si tratta di un quadro clinico la cui gravità può aumentare nel tempo. La sindrome si manifesta con un marcato aumento delle dimensioni delle ovaie, un elevato livello di ormoni steroidei sessuali e un'aumentata permeabilità dei vasi sanguigni, che può portare all'accumulo di liquido nella cavità addominale, pleurica e, in rari casi, pericardica.

Nei casi gravi, l'OHSS può manifestarsi con sintomi quali dolore addominale, gonfiore, marcato aumento delle dimensioni delle ovaie, aumento di peso, dispnea, oliguria e sintomi gastrointestinali come nausea, vomito e diarrea. L'esame clinico può rivelare ipovolemia, emocoagulazione, squilibrio elettrolitico, ascite, emoperitoneo, versamento pleurico, idrotorace, sindrome da distress respiratorio acuto e episodi di tromboembolia.

Una risposta ovarica eccessiva al trattamento con gonadotropine può, in rari casi, portare allo sviluppo di OHSS se viene somministrata gonadotropina corionica umana (hCG) come trigger dell'ovulazione. Pertanto, in caso di iperstimolazione ovarica, è preferibile evitare la somministrazione di hCG e consigliare alla paziente di astenersi dai rapporti sessuali o di utilizzare metodi contraccettivi barriera per almeno 4 giorni. L'OHSS può progredire rapidamente (da 24 ore a diversi giorni) e trasformarsi in una condizione medica grave. Per questo motivo, la paziente deve rimanere sotto controllo medico per almeno due settimane dopo la somministrazione di hCG.

Il rispetto delle dosi e delle modalità di somministrazione di Menopur e un accurato monitoraggio durante il trattamento permettono di ridurre al minimo il rischio di iperstimolazione ovarica e di gravidanza multipla. Nelle procedure di PMA, l'aspirazione di tutti i follicoli prima dell'ovulazione può contribuire a ridurre il rischio di iperstimolazione.

L'OHSS può assumere una forma più grave e durare più a lungo se si verifica una gravidanza. L'OHSS si sviluppa più frequentemente dopo l'interruzione della terapia ormonale e raggiunge il massimo grado di gravità circa 7-10 giorni dopo la fine del trattamento. Di solito l'OHSS si risolve spontaneamente con l'arrivo delle mestruazioni.

Nei casi gravi di OHSS, la somministrazione di gonadotropina deve essere interrotta e la paziente deve essere ricoverata per un trattamento specifico.

La sindrome si verifica più frequentemente nelle pazienti con sindrome dell'ovaio policistico.

Gravidanza multipla

La gravidanza multipla, specialmente con un elevato numero di feti, comporta un rischio aumentato di complicanze sia per la madre che per il feto nel periodo perinatale.

Nelle pazienti in cui l'ovulazione è indotta dal trattamento con gonadotropina, la frequenza di gravidanze multiple è maggiore rispetto a quella osservata con concepimento spontaneo. Nella maggior parte dei casi di gravidanza multipla si assiste alla nascita di gemelli. Per minimizzare il rischio di gravidanza multipla, è necessario un rigoroso monitoraggio della risposta ovarica.

Nelle pazienti sottoposte a procedure di PMA, il rischio di gravidanza multipla è principalmente correlato al numero di embrioni trasferiti, alla loro qualità e all'età della paziente.

Prima di iniziare il trattamento, le pazienti devono essere informate della possibilità di sviluppare una gravidanza multipla.

Aborto spontaneo

Il numero di aborti spontanei o interruzioni di gravidanza è più elevato nelle donne sottoposte a stimolazione del follicolo o a procedure di PMA rispetto a quelle con concepimento spontaneo.

Gravidanza extrauterina

Le donne con anamnesi di patologie tubariche hanno un rischio aumentato di gravidanza extrauterina, indipendentemente dal fatto che la gravidanza sia avvenuta spontaneamente o durante un trattamento per l'infertilità. L'incidenza di gravidanza ectopica dopo fecondazione in vitro è del 2-5%, rispetto all'1-1,5% nella popolazione generale.

Neoplasie degli organi riproduttivi

In donne sottoposte ripetutamente a trattamenti farmacologici per infertilità, sono stati segnalati sviluppi di neoplasie, sia benigne che maligne, delle ovaie e di altri organi del sistema riproduttivo. Attualmente non è noto se il trattamento con gonadotropine aumenti il rischio basale di sviluppare tali tumori nelle donne infertili.

Anomalie congenite

L'incidenza di anomalie congenite nei feti di donne sottoposte a PMA può essere leggermente superiore rispetto a quella osservata nei concepimenti spontanei. Si ritiene che ciò possa essere attribuibile a caratteristiche individuali dei genitori (ad esempio età materna, caratteristiche dello sperma) e alla gravidanza multipla.

Disturbi tromboembolici

Le donne con fattori di rischio noti per complicanze tromboemboliche, come precedenti personali o familiari di tromboembolia, grave obesità (indice di massa corporea > 30 kg/m²) o trombofilia, possono avere un rischio aumentato di tromboembolia venosa o arteriosa durante o dopo il trattamento con gonadotropine. In queste pazienti, va attentamente valutato il rapporto beneficio/rischio dell'uso di gonadotropine. Inoltre, si deve ricordare che la gravidanza stessa comporta un rischio aumentato di complicanze tromboemboliche.

L'uso di Menopur può dare esito positivo nei test antidoping.

L'uso di Menopur come doping può aggravare lo stato di salute.

Menopur contiene sodio in quantità inferiore a 1 mmol (23 mg) per dose e, di fatto, è considerato un medicinale senza sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Menopur è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto di Menopur sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, la probabilità che Menopur influenzi tale capacità è molto bassa.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento con Menopur deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi della funzione riproduttiva.

Menopur è destinato alla somministrazione sottocutanea o intramuscolare. Il contenuto della polvere deve essere sciolto immediatamente prima dell'uso, utilizzando il solvente fornito. In 1 ml di solvente possono essere disciolti fino a 3 flaconcini di polvere di Menopur. Non agitare. La soluzione non deve essere utilizzata se contiene particelle visibili o se è opaca.

I regimi posologici sono identici per la somministrazione sottocutanea e intramuscolare.

La risposta individuale delle ovaie alle gonadotropine esogene varia notevolmente, pertanto non è possibile applicare schemi posologici standardizzati. Per tale motivo, le dosi devono essere stabilite individualmente in base alla risposta ovarica al trattamento. Menopur può essere utilizzato sia singolarmente che in combinazione con agonisti o antagonisti dell'ormone liberatore di gonadotropine (GnRH). La posologia raccomandata e la durata del trattamento dipendono dal protocollo terapeutico prescritto.

Anovulazione (incluso il sindrome dell'ovaio policistico): l'obiettivo del trattamento con Menopur è la formazione di un singolo follicolo di De Graaf, dal quale verrà rilasciato un ovocita in seguito all'azione dell'LH.

Il trattamento con Menopur deve essere iniziato entro i primi 7 giorni del ciclo mestruale. La dose iniziale raccomandata è di 75-150 UI al giorno, da mantenere per almeno 7 giorni. Il regime terapeutico successivo deve essere stabilito individualmente in base ai risultati del monitoraggio clinico programmato (che comprende esame ecografico, preferibilmente associato alla determinazione del livello di estradiolo). La dose può essere aggiustata non più di una volta ogni 7 giorni. L'aumento raccomandato della dose è di 37,5 UI e non deve superare 75 UI. La dose giornaliera massima non deve superare i 225 UI. Se dopo 4 settimane di trattamento non si ottiene un effetto sufficiente, il ciclo deve essere interrotto e deve essere avviato un nuovo ciclo con una dose iniziale più elevata.

Una volta raggiunto il risultato ottimale, deve essere somministrata una singola dose di LH pari a 5000-10000 UI il giorno successivo all'ultima dose di Menopur. Nella giornata della somministrazione di LH e il giorno successivo si raccomandano rapporti sessuali. Un'alternativa è la fecondazione artificiale intrauterina. In caso di risposta eccessiva a Menopur, il trattamento deve essere interrotto e non deve essere somministrata LH; alle pazienti si raccomanda di astenersi dai rapporti sessuali o di utilizzare metodi contraccettivi a barriera fino all'inizio del ciclo mestruale successivo.

Stimolazione ovarica controllata per indurre lo sviluppo di follicoli multipli nell'ambito delle tecniche di riproduzione assistita (ART):

In un protocollo che prevede il down-regulation mediante somministrazione di un agonista dell'ormone liberatore di gonadotropine (GnRH), la terapia con Menopur deve essere iniziata circa 2 settimane dopo l'inizio del trattamento con l'agonista.

In un protocollo che prevede il down-regulation mediante somministrazione di un antagonista del GnRH, la terapia con Menopur deve essere iniziata al 2° o 3° giorno del ciclo mestruale.

La dose iniziale raccomandata di Menopur, da mantenere per almeno i primi 5 giorni di trattamento, è di 150-225 UI al giorno. Il regime terapeutico successivo deve essere stabilito individualmente in base ai risultati del monitoraggio clinico programmato (che comprende esame ecografico in combinazione con la determinazione del livello di estradiolo); in questo caso, l'aumento singolo della dose non deve superare 150 UI. La dose giornaliera massima di Menopur non deve superare i 450 UI. Nella maggior parte dei casi, il trattamento non dovrebbe protrarsi per più di 20 giorni.

Una volta raggiunta una stimolazione ottimale, deve essere somministrata una singola iniezione di LH in dose di 5000-10000 UI per completare la maturazione follicolare e preparare il rilascio dell'ovocita. Le pazienti devono essere sottoposte a stretto controllo medico per almeno 2 settimane dopo la somministrazione di LH. In caso di risposta eccessiva al trattamento con Menopur, il trattamento deve essere interrotto e non deve essere somministrata LH. La paziente deve utilizzare metodi contraccettivi a barriera o astenersi dai rapporti sessuali fino all'inizio della successiva mestruazione.

Nei bambini. Non utilizzare nei bambini.

Sovradosaggio.

Gli effetti del sovradosaggio non sono noti; è possibile lo sviluppo del sindrome da iperstimolazione ovarica. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Durante l'uso del medicinale Menopur negli studi clinici, gli effetti indesiderati più frequentemente osservati sono stati: sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS), dolore addominale, cefalea, gonfiore addominale e reazioni nel sito di iniezione. Nessuno di questi effetti ha avuto un'incidenza superiore al 5%. Di seguito sono riportati i principali effetti indesiderati di Menopur osservati in donne trattate nel corso di studi clinici. Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. Le reazioni avverse sono state classificate secondo la frequenza nel seguente modo: comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), frequenza non nota. La frequenza degli effetti indesiderati osservati nel periodo post-commercializzazione è indicata come non nota.

Apparato visivo: frequenza non nota – disturbi visivaa.

Apparato gastrointestinale: comune – dolore addominale, gonfiore addominale, nausea; non comune – vomito, malessere addominale, diarrea.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: comune – reazioni nel sito di iniezioneb; non comune – affaticamento; frequenza non nota – febbre, malessere generale.

Sistema immunitario: frequenza non nota – reazioni di ipersensibilitàc.

Esami diagnostici: frequenza non nota – aumento di peso corporeo.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: frequenza non nota – dolore muscoloscheletricod.

Sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – capogiri.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie: comune – OHSSd, dolore pelvicoe; non comune – cisti ovariche, disturbi a carico delle ghiandole mammarief; frequenza non nota – torsione ovaricad.

Pelle e tessuto sottocutaneo: raro – acne, eruzioni cutanee; frequenza non nota – prurito, orticaria.

Sistema cardiocircolatorio: non comune – vampate di calore; frequenza non nota – tromboemboliae.

a Sono stati segnalati singoli casi di amaurosi transitoria, diplopia, midriasi, scotoma, fotopsie, corpi mobili nel corpo vitreo, offuscamento visivo e disturbi visivi, classificati come disturbi visivi nel periodo post-marketing.

b Le reazioni più frequentemente riportate nel sito di iniezione sono state dolore nel sito di iniezione.

c Sono stati riportati singoli casi di reazioni allergiche localizzate o generalizzate, comprese reazioni anafilattiche, associate alla corrispondente sintomatologia.

d Il dolore muscoloscheletrico comprende artralgia, dolore alla schiena, dolore al collo e dolore agli arti.

e Nell'uso di Menopur negli studi clinici sono stati riportati sintomi gastrointestinali correlati all'OHSS, come gonfiore addominale, sensazione di disagio, nausea, vomito e diarrea. Casi di ascite grave associata all'OHSS, accumulo di liquido pelvico, versamento pleurico, dispnea, oliguria, manifestazioni tromboemboliche e torsione ovarica sono stati riportati come complicanze rare.

f I disturbi pelvici comprendono dolore alle ovaie e alle tube di Falloppio.

g I disturbi a carico delle ghiandole mammarie comprendono dolore, sensibilità, disagio, gonfiore delle ghiandole mammarie e dolore ai capezzoli.

La gravidanza multipla indesiderata si verifica più frequentemente durante il trattamento con gonadotropina menopausica umana (hMG).

La gravidanza ottenuta a seguito di trattamento per l'infertilità con gonadotropine, come Menopur, ha una maggiore probabilità di terminare con aborto spontaneo rispetto a una gravidanza normale.

Periodo di validità.

Periodo di validità della polvere: 2 anni.

Periodo di validità del solvente: 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo protetto dalla luce e non accessibile ai bambini.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Incompatibilità.

Menopur non deve essere somministrato nella stessa iniezione con altri medicinali, ad eccezione di urofollitropina Bravelle 75 UI prodotta da Ferring. Studi hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di Menopur e urofollitropina non altera significativamente la bioattività attesa.

Confezione.

10 fiale di polvere e 10 ampolle da 1 ml di solvente in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Ferring GmbH, Germania / Ferring GmbH, Germany.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Wittland 11, 24109 Kiel, Germania / Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.