Menopur

INSTRUKCJA dot. stosowania leku MENOPUR (MENOPUR®)

Skład:

substancja czynna: 1 fiolka zawiera: menotropinę (oczyszczony ludzki gonadotropinę menopauzalny, lMG), zawierającą hormon folikulotropowy (FSH) 75 j.m. i hormon luteinizujący (LH) 75 j.m.;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, polisorbat 20, wodorotlenek sodu, kwas chlorowodorowy;

rozpuszczalnik: 0,9 % roztwór chlorku sodu, kwas chlorowodorowy rozcieńczony, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne:

1 fiolka zawiera liofilizat w postaci białego lub prawie białego korka;

1 ampułka z rozpuszczalnikiem zawiera przezroczystą, bezbarwną ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Gonadotropiny i inne stymulatory owulacji. Ludzki gonadotropina menopauzalna.

Kod ATC G03G A02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Menopur zawiera menotropinę (hMG), składającą się z hormonu folikulotropowego (FSH) i hormonu luteinizującego (LH). Ponadto Menopur zawiera ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG), hormon wyizolowany z moczu kobiet po menopauzie, który wspomaga aktywność LH.

Menotropina, która wykazuje aktywność zarówno FSH, jak i LH, stymuluje wzrost i rozwój pęcherzyków oraz produkcję gonadosteroidów u kobiet, u których nie wystąpiło pierwotne wygaszenie czynności jajników. FSH jest głównym czynnikiem decydującym o uzupełnianiu populacji pęcherzyków i wzroście na początku folikulogenezy, podczas gdy LH odgrywa ważną rolę w steroidogenezie w jajnikach oraz dojrzewaniu pęcherzyka przed owulacyjnym. FSH może stymulować wzrost pęcherzyków nawet przy całkowitej nieobecności LH (np. w przypadku hipogonadyzmu hipogonadotropowego), jednak obserwuje się wtedy nietypowy rozwój pęcherzyków, który może wiązać się z niskimi poziomami estradiolu oraz niedostatecznym dojrzewaniem pęcherzyków.

Zgodnie z działaniem LH polegającym na zwiększaniu produkcji gonadosteroidów, poziomy estradiolu podczas leczenia Menopurem są wyższe w porównaniu z wartościami obserwowanymi podczas stosowania rekombinacyjnych leków FSH w cyklach IVF/ICSI z zastosowaniem regulacji w dół. Należy brać pod uwagę to zjawisko podczas monitorowania reakcji pacjentki na leczenie w oparciu o poziomy estradiolu. Nie zaobserwowano różnic w poziomach estradiolu podczas stosowania niskodawkowych protokołów indukcji owulacji u pacjentek z brakiem owulacji.

Farmakokinetyka.

Zachwytano farmakokinetyczny profil FSH w Menopurze. Po 7 dniach powtarzanych wstrzyknięć 150 IU Menopuru w celu regulacji w dół u zdrowych kobiet ochotniczek, maksymalne stężenie FSH we krwi (skorygowane o wartości wyjściowe) (średnia ± odchylenie standardowe (SD)) wynosiło odpowiednio 8,9 ± 3,5 IU/l i 8,5 ± 3,2 IU/l przy podawaniu podskórnej i domięśniowej. Maksymalne stężenia FSH osiągano w ciągu 7 godzin dla obu dróg podania. Po powtarzanych dawkach FSH był wydalany z okresem półtrwania (średnia ± SD) wynoszącym odpowiednio 30 ± 11 godzin i 27 ± 9 godzin przy podawaniu podskórnej i domięśniowej. Chociaż indywidualne krzywe stężenia LH w funkcji czasu wykazują wzrost stężenia LH po podaniu leku Menopur, dostępne dane były zbyt rzadkie, aby można było je wykorzystać do analizy farmakokinetycznej.

Menotropina jest wydalana głównie przez nerki.

Farmakokinetyka Menopuru u chorych z niewydolnością nerek lub wątroby nie była badana.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Niepłodność u kobiet spowodowana anowulacją (w tym zespół policystycznych jajników (ZWPJ) u kobiet, które nie odpowiadają na leczenie cytrynianem klomifenu.
• Kontrolowana hiperstymulacja jajników w celu indukcji wielokrotnej folikulogenezy w ramach stosowania technik wspomaganego rozrodu (ART) (w tym zapłodnienie in vitro/przesiewanie embrionów, wewnątrzustrojowe przesiewanie gamet (GIFT) oraz wewnątrzokrężkową iniekcję plemników (ICSI)).

Przeciwwskazania.

Menopur jest przeciwwskazany u kobiet w przypadku następujących stanów:

• guzy przysadki mózgu lub podwzgórza;
• raki jajników, macicy lub gruczołu piersiowego;
• okres ciąży lub karmienia piersią;
• krwawienia ginekologiczne o nieustalonej etiologii;
• nadwrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy produktu leczniczego;
• powiększenie jajników lub torbiele jajników niezwiązane z zespołem policystycznych jajników.

W poniżej opisanych przypadkach nie należy oczekiwać pozytywnego efektu leczenia, dlatego Menopur nie powinien być stosowany w przypadku:

• pierwotnej niewydolności jajników;
• wad narządów płciowych niekompatybilnych z ciążą;
• nowotworów włóknistych macicy niekompatybilnych z ciążą.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono badań interakcji lek-lek z Menopurem.

Mimo braku doświadczenia klinicznego, przypuszcza się, że jednoczesne stosowanie Menopuru i cytrynianu klomifenu może przyśpieszyć dojrzewanie folikuli. W przypadku stosowania łącznie z agonistami hormonu uwalniającego gonadotropiny w celu dezaktywacji przysadki, mogą być wymagane wyższe dawki Menopuru w celu osiągnięcia pożądanego działania na jajniki.

Szczególne środki ostrożności.

Menopur wykazuje silną aktywność gonadotropową, co może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych o różnym nasileniu – od łagodnego do ciężkiego. Dlatego lek należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu bezpłodności.

Terapia gonadotropinami wymaga dużego nakładu czasu, a reakcja jajników powinna być regularnie monitorowana za pomocą ultrasonografii lub w połączeniu z oznaczeniem stężenia estradiolu w surowicy. Reakcje na podanie menotropiny są bardzo zróżnicowane – u niektórych pacjentek mogą być bardzo słabe. W celu osiągnięcia zamierzonego efektu terapeutycznego należy stosować najniższą skuteczną dawkę leku.

Pierwszą iniekcję Menopur należy wykonać pod ścisłym nadzorem lekarza.

Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie zbadać przyczyny bezpłodności u obu partnerów oraz przeprowadzić badania medyczne mające na celu wykluczenie możliwych przeciwwskazań. W szczególności u pacjentek należy sprawdzić występowanie hipotyreozu, niedoczynności kory nadnerczy, hiperprolaktynemii, guza przysadki lub podwzgórza i odpowiednio leczyć te stany patologiczne.

U pacjentek, u których w ramach leczenia bezpłodności anowulacyjnego lub stosowania technik wspomaganego rozrodu (ART) prowadzi się stymulację dojrzewania folikuli, może wystąpić powiększenie jajników lub nadmierna stymulacja. Ryzyko to można zminimalizować poprzez ścisłe przestrzeganie zalecanych dawek i schematu podawania Menopur oraz dokładny nadzór nad przebiegiem terapii. Ostateczną ocenę wskaźników rozwoju folikularnego powinien przeprowadzać lekarz mający doświadczenie w interpretacji odpowiednich badań.

Zespół nadmiernego pobudzenia jajników (OHSS)

OHSS to stan kliniczny odróżniający się od niepowikłanego powiększenia jajników. Jest to zespół, którego nasilenie objawów może narastać. Charakteryzuje się znacznym zwiększeniem rozmiarów jajników, podwyższonym stężeniem hormonów steroidowych oraz zwiększoną przepuszczalnością naczyń krwionośnych, co może prowadzić do gromadzenia się płynu w jamie brzusznej, przestrzeni opłucnej, a w wyjątkowych przypadkach – także w osierdziu.

W ciężkich przypadkach OHSS mogą występować następujące objawy: ból brzucha, wzdęcie brzucha, znaczne powiększenie jajników, przyrost masy ciała, duszność, oliguria oraz objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty i biegunka. Podczas badania klinicznego możliwe jest stwierdzenie hipowolemii, zagęszczenia krwi, zaburzeń elektrolitowych, wodobrzusza, hemoperitoneum, wycieku opłucnowego, wodopłucia, ostrego zespołu ciasnoty oddechowej oraz epizodów tromboembolii.

Nadmierna reakcja jajników na leczenie gonadotropinami rzadko może prowadzić do rozwoju OHSS, jeśli jako wyzwalacz owulacji podano ludzki gonadotropinę kosmoczną (hCG). Dlatego w przypadku nadmiernej stymulacji jajników zaleca się unikanie podania hCG oraz doradzenie pacjentce powstrzymania się od stosunków płciowych lub stosowania barierowych metod antykoncepcji przez co najmniej 4 dni. OHSS może szybko postępować (od 24 godzin do kilku dni) i przerodzić się w poważny stan medyczny. Dlatego pacjentka powinna pozostawać pod nadzorem medycznym przez 2 tygodnie po podaniu hCG.

Ścisłe przestrzeganie zalecanych dawek i schematu podawania Menopur oraz dokładny nadzór podczas leczenia pozwolą zminimalizować ryzyko wystąpienia nadmiernej stymulacji jajników i ciąży wielopłodowej. W ramach programów technik wspomaganego rozrodu (ART) aspiracja wszystkich folikuli przed wystąpieniem owulacji może pomóc w zmniejszeniu ryzyka OHSS.

OHSS może przyjąć ciężką postać i trwać dłużej, jeśli dojdzie do zajścia w ciążę. Najczęściej OHSS rozwija się po zakończeniu terapii hormonalnej i osiąga maksymalne nasilenie około 7–10 dni po zakończeniu leczenia. Zazwyczaj OHSS ustępuje samoistnie po wystąpieniu krwawienia miesięcznego.

W ciężkich przypadkach OHSS należy przerwać podawanie gonadotropiny i hospitalizować pacjentkę w celu przeprowadzenia odpowiedniego leczenia.

Zespół ten częściej rozwija się u pacjentek z zespołem policystycznych jajników.

Ciąża wielopłodowa

Ciąża wielopłodowa, szczególnie z dużą liczbą płodów, wiąże się z zwiększonego ryzykiem powikłań zarówno dla matki, jak i dla płodu w okresie okołoporodowym.

U pacjentek, u których owulacja występuje w wyniku leczenia hormonem gonadotropowym, częściej występuje ciąża wielopłodowa w porównaniu do ciąży po zapłodnieniu naturalnym. W większości przypadków wielopłodnych zapłodnień rodzą się bliźniaki. Aby zminimalizować ryzyko ciąży wielopłodowej, konieczne jest dokładne monitorowanie reakcji jajników.

U pacjentek po przeprowadzeniu procedury ART ryzyko ciąży wielopłodowej zależy głównie od liczby przeniesionych embrionów, ich jakości oraz wieku pacjentki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentki należy poinformować o możliwości zajścia w ciążę wielopłodową.

Poronienia

Liczba przypadków poronień, w tym przerwania ciąży lub poronień samoistnych, jest wyższa u kobiet poddawanych stymulacji dojrzewania folikuli lub uczestniczących w programach technik wspomaganego rozrodu (ART) niż u kobiet, które zajęły w ciążę w sposób naturalny.

Ciąża ektopowa

Kobiety z wywiadem chorób jajowodów mają zwiększone ryzyko ciąży ektopowego, niezależnie od tego, czy zajście w ciążę nastąpiło w sposób spontaniczny, czy w wyniku leczenia bezpłodności. Częstość ciąży ektopowej po zapłodnieniu in vitro wynosi 2–5%, w porównaniu do 1–1,5% w populacji ogólnej.

Nowotwory narządów rozrodczych

U kobiet wielokrotnie leczonych farmakologicznie z powodu bezpłodności opisywano rozwój zarówno nowotworów łagodnych, jak i złośliwych jajników oraz innych narządów układu rozrodczego. Obecnie nie wiadomo, czy leczenie gonadotropinami zwiększa pierwotne ryzyko wystąpienia takich nowotworów u kobiet bezpłodnych.

Wady wrodzone

Częstość występowania wad wrodzonych u dzieci urodzonych u kobiet po przeprowadzeniu ART może nieco przekraczać częstość wad u dzieci po zapłodnieniu naturalnym. Uważa się, że może to wynikać z indywidualnych cech rodziców (np. wiek matki, parametry nasienia) oraz z ciąży wielopłodowej.

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

Kobiety z uznawanymi czynnikami ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, takimi jak wywiad przypadków zakrzepicy u pacjentki lub w rodzinie, otyłość (wskaźnik masy ciała > 30 kg/m²), trombofilia, mogą mieć zwiększone ryzyko żylnej lub tętniczej tromboembolii podczas lub po leczeniu gonadotropinami. U tych kobiet należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka stosowania gonadotropin. Należy również zaznaczyć, że sama ciąża wiąże się z zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Stosowanie Menopur może prowadzić do pozytywnego wyniku testu dopingowego.

Użycie Menopur jako środka dopingowego może pogorszyć stan zdrowia.

Menopur zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę i praktycznie uznaje się za lek bez sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Menopur jest przeciwwskazany w czasie ciąży i karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Jednakże prawdopodobieństwo wpływu leku Menopur na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn jest bardzo niskie.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie preparatem Menopur należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń funkcji rozrodczych.

Menopur przeznaczony jest do podania podskórnie lub domięśniowo. Proszek należy rozpuścić bezpośrednio przed wstrzyknięciem, stosując rozpuszczalnik dołączony do opakowania. W 1 ml rozpuszczalnika można rozpuścić do 3 fiolki proszku Menopur. Nie wstrząsać. Nie należy stosować roztworu, jeśli zawiera on cząstki lub jest nieprzezroczysty.

Dawkowanie jest identyczne zarówno przy podawaniu podskórnej, jak i domięśniowej.

Indywidualna reakcja jajników na egzogenne gonadotropiny różni się znacznie, co uniemożliwia stosowanie ustandaryzowanych schematów dawkowania. Z tego powodu dawki należy dobrać indywidualnie, w zależności od odpowiedzi jajników na leczenie. Menopur można stosować samodzielnie lub w połączeniu z agonistami lub antagonistami hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH). Zalecane dawkowanie i długość leczenia zależą od przyjętego protokołu terapii.

Brak owulacji (w tym zespół policystycznych jajników): celem leczenia preparatem Menopur jest powstanie jednego pęcherzyka Graafa, z którego zostanie uwolniona komórka jajowa pod wpływem hCG.

Stosowanie Menopuru należy rozpocząć w ciągu pierwszych 7 dni cyklu menstruacyjnego. Zalecana dawka początkowa wynosi 75–150 MI na dobę, którą należy utrzymywać przez co najmniej 7 dni. Dalszy schemat leczenia należy dobrać indywidualnie, w oparciu o wyniki regularnej kontroli klinicznej (w tym badania ultrasonograficznego, najlepiej w połączeniu z oznaczeniem stężenia estradiolu). Dawkę można dostosowywać nie częściej niż raz na 7 dni. Zalecane jednorazowe zwiększenie dawki wynosi 37,5 MI i nie powinno przekraczać 75 MI. Maksymalna dzienna dawka nie powinna przekraczać 225 MI. Jeśli po 4 tygodniach leczenia nie stwierdza się wystarczającego efektu, cykl należy przerwać i rozpocząć nowy cykl leczenia z wyższą dawką początkową.

Po osiągnięciu optymalnego efektu należy podać pojedynczą dawkę hCG w ilości 5000–10 000 MI w dniu następnym po ostatniej dawce Menopuru. W dniu podania hCG oraz w dniu następnym zaleca się stosowanie współżycia płciowego. Alternatywą jest przeprowadzenie sztucznego zapłodnienia wewnątrzmacicznego. W przypadku nadmiernej reakcji na Menopur leczenie należy przerwać i nie podawać hCG, a pacjentki należy zalecić powstrzymanie się od współżycia płciowego lub stosowanie barierycznych metod antykoncepcji do rozpoczęcia kolejnego cyklu miesięcznego.

Stymulacja jajników z kontrolowaną hiperstymulacją w celu indukcji rozwoju wielu pęcherzyków Graafa w ramach technik wspomaganego rozrodu (ART):

W protokole z zastosowaniem tzw. daun-regulacji poprzez podawanie agonisty hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH), terapię preparatem Menopur należy rozpocząć około 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia agonistą.

W protokole z zastosowaniem daun-regulacji poprzez podawanie antagonisty GnRH terapię preparatem Menopur należy rozpocząć w 2. lub 3. dniu cyklu menstruacyjnego.

Zalecana dawka początkowa preparatu Menopur, którą należy utrzymywać przez co najmniej pierwsze 5 dni leczenia, wynosi 150–225 MI na dobę. Dalszy schemat leczenia należy dobrać indywidualnie, w oparciu o wyniki regularnej kontroli klinicznej (w tym badania ultrasonograficznego w połączeniu z oznaczeniem stężenia estradiolu); przy tym jednorazowe zwiększenie dawki nie powinno przekraczać 150 MI. Maksymalna dzienna dawka preparatu nie powinna przekraczać 450 MI. W większości przypadków nie zaleca się prowadzenia leczenia dłużej niż 20 dni.

Po osiągnięciu optymalnej stymulacji należy podać jedną dawkę hCG w dawce 5000–10 000 MI w celu ukończenia dojrzewania pęcherzyków i przygotowania do uwolnienia komórki jajowej. Pacjentki powinny pozostawać pod dokładnym nadzorem medycznym przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu hCG. W przypadku nadmiernej reakcji na stosowanie preparatu Menopur leczenie należy przerwać i nie podawać hCG. Pacjentka powinna stosować barieryczne metody antykoncepcji lub powstrzymać się od współżycia płciowego do rozpoczęcia następnej miesiączki.

Dzieci. Nie stosować u dzieci.

Przedawkowanie.

Efekty przedawkowania są nieznane, możliwe jest rozwinięcie się zespołu hiperstymulacji jajników. Leczenie objawowe.

Działania niepożądane.

Podczas stosowania leku Menopur w badaniach klinicznych najczęściej obserwowano następujące działania niepożądane: zespół hiperstymulacji jajników (OHSS), ból brzucha, ból głowy, wzdęcia i ból w miejscu wstrzyknięcia. Częstość występowania żadnej z tych reakcji nie przekraczała 5%. Poniżej wymieniono główne działania niepożądane Menopur u kobiet otrzymujących leczenie w ramach badań klinicznych. Działania niepożądane zostały pogrupowane według klas narządów i częstości występowania. Reakcje niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości: często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadziej (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), częstość nieznana. Częstość działań niepożądanych obserwowanych w okresie posyrejestracyjnym określono jako nieznaną.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: częstość nieznana – zaburzenia wzroku^a.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często – ból brzucha, wzdęcia, nudności; rzadziej – wymioty, dyskomfort brzuszny, biegunka.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia: często – reakcje w miejscu wstrzyknięcia^b; rzadziej – zmęczenie; częstość nieznana – gorączka, niedobowy samopoczucia.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: częstość nieznana – reakcje nadwrażliwości^c.

Wyniki badań: częstość nieznana – przyrost masy ciała.

Zaburzenia ze strony tkanki mięśniowej i tkanki łącznej: częstość nieznana – ból mięśniowo-szkieletowy^d.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często – ból głowy; rzadziej – zawroty głowy.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: często – OHSS^d, ból w okolicy miednicy^e; rzadziej – torbielowatość jajników, dolegliwości ze strony gruczołów mlekowych^є; częstość nieznana – skręt jajnika^d.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych: rzadko – trądzik, wysypka; częstość nieznana – świąd, pokrzywka.

Zaburzenia ze strony układu krążenia: rzadziej – napoty cieplne; częstość nieznana – zjawiska tromboemboliczne^d.

^a Pojedyncze przypadki tymczasowego amaurozy, podwójnego widzenia, midriazy, skotom, fotopsji, unoszących się zmętnień ciała szklistego, zaburzeń widzenia i innych zaburzeń wzroku zostały zgłoszone jako zaburzenia wzroku w okresie posyrejestracyjnym.

^b Najczęściej zgłaszane były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, a w szczególności ból w miejscu wstrzyknięcia.

^c Istnieją doniesienia o pojedynczych przypadkach lokalnych lub uogólnionych reakcji alergicznych, w tym reakcji anafilaktycznych, towarzyszących odpowiedniej symptomatyce.

^d Ból mięśniowo-szkieletowy obejmuje ból stawów (artrogię), ból pleców, ból szyi i ból kończyn.

^e Problemy w okolicy miednicy obejmują ból jajników i przydatków macicy.

^є Dolegliwości ze strony gruczołów mlekowych obejmują ból, wrażliwość, dyskomfort, obrzęk gruczołów mlekowych oraz ból brodawek.

Niepożądane ciążenie bliźniacze lub wieloembrionalne występuje częściej podczas leczenia menotropiną ludzką (hMG).

Ciąża, która powstała w wyniku leczenia niepłodności z zastosowaniem gonadotropin, takich jak Menopur, częściej może kończyć się poronieniem samoistnym niż ciąża fizjologiczna.

Okres ważności.

Okres ważności proszku: 2 lata.

Okres ważności rozpuszczalnika: 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu chronionym przed światłem i niedostępnym dla dzieci.

Nie należy stosować leku po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Niezgodność.

Menopur nie powinno się podawać w jednej strzykawce z innymi lekami, z wyjątkiem urofollitropiny Bravel 75 j.m. produkowanej przez Ferring. Badania wykazały, że jednoczesne podawanie Menopur i urofollitropiny nie powoduje istotnych zmian bioaktywności, jakie się oczekuje.

Opakowanie.

10 fiolki z proszkiem i 10 ampułek z rozpuszczalnikiem po 1 ml w opakowaniu kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

Ferring GmbH, Niemcy / Ferring GmbH, Germany.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Wittland 11, 24109 Kiel, Niemcy / Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.