Мекинист
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МЕКІНІСТ (MEKINIST)
Состав:
действующее вещество: траметиниб;
1 таблетка содержит:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг: траметиниба диметилсульфоксид, соответствующий траметинибу, – 0,5 мг;
вспомогательные вещества: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, диоксид кремния коллоидный безводный, диоксид титана (E 171), макрогол, оксид железа желтый (E 172);
таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2 мг: траметиниба диметилсульфоксид, соответствующий траметинибу, – 2 мг;
вспомогательные вещества: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, диоксид кремния коллоидный безводный, диоксид титана (E 171), макрогол, полисорбат 80 (Е 433), оксид железа красный (E 172).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 0,5 мг: желтого цвета, овальной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой с фаской, без риски, с тиснением «» с одной стороны и ТТ с другой;
таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2 мг: розового цвета, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой с фаской, без риски, с тиснением «» с одной стороны и LL с другой.
Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибитор митоген-активированной протеинкиназы (МЕК). Код АТХ L01Е E01.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Траметиниб — это обратимый, высокоселективный, аллостерический ингибитор активации митоген-активированных внеклеточных сигнал-регулируемых киназ МЕК 1 и 2. Белки МЕК являются частью внеклеточного пути сигнальных киназ ERK. При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют варианты гена BRAF с мутацией, что, в свою очередь, активирует МЕК. Траметиниб подавляет активацию МЕК, вызванную геном BRAF, и ингибирует активность МЕК-киназы. Траметиниб подавляет рост клеточных линий меланомы с мутацией гена BRAF V600 и демонстрирует противоопухолевое действие на моделях животных, имеющих меланому с мутацией гена BRAF V600.
Траметиниб снижает уровень фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF и в моделях ксенотрансплантатов меланомы.
У пациентов с меланомой с мутациями генов BRAF и NRAS применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям в опухолевых биомаркерах, включая подавление фосфорилированной ERK, ингибирование Ki67 (маркер пролиферации опухолевых клеток) и увеличение р27 (маркер апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдаемые после его многократного применения в дозе 2 мг один раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию в течение 24-часового интервала между приемами траметиниба, что обеспечивает стойкое подавление сигнального пути МЕК.
Комбинация с дабрафенибом
Дабрафениб — это ингибитор RAF-киназы. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK. Таким образом, дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в этом сигнальном пути. Комбинация траметиниба с дабрафенибом демонстрирует противоопухолевое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600 in vitro и замедляет развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.
Определение статуса мутации гена BRAF
Перед приемом траметиниба или траметиниба в комбинации с дабрафенибом пациентам необходимо подтвердить наличие мутации гена BRAF V600 в меланоме, определенной валидированным тестом.
Адъювантная терапия меланомы III стадии
BRF115532 (COMBI-AD)
Эффективность и безопасность применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом изучали в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов с меланомой кожи III стадии (стадии IIIA [метастазы в лимфатических узлах > 1 мм], IIIB или IIIC) с мутацией V600 E/K в гене BRAF после полной резекции.
Всего 870 пациентов были рандомизированы в группу комбинированной терапии (n = 438) и плацебо (n = 432). Большинство пациентов были европеоидной расы (99 %) и мужского пола (55 %), средний возраст — 51 год (18 % — ≥ 65 лет). В исследование были включены пациенты со всеми подстадиями заболевания III стадии до резекции; у 18 % этих пациентов отмечено поражение лимфатических узлов, которые могли быть выявлены только под микроскопом, и отсутствие изъязвления первичной опухоли. У большинства пациентов была выявлена мутация V600E в гене BRAF (91 %). На момент первичного анализа медиана продолжительности дальнейшего наблюдения (время от рандомизации до последнего контакта или смерти) составляла 2,83 года в группе комбинированного лечения дабрафенибом и траметинибом и 2,75 года в группе плацебо.
Фармакокинетика.
Всасывание
После перорального применения траметиниба медиана времени до достижения пиковых концентраций в плазме составляет 1,5 ч. Средняя абсолютная биодоступность однократной пероральной дозы траметиниба 2 мг в виде таблеток составляет 72 % по сравнению с внутривенно введенной микродозой. Увеличение экспозиции (Сmax и AUC) после многократного применения было пропорционально дозе. После применения траметиниба в дозе 2 мг один раз в сутки средние геометрические значения Сmax, AUC(0-t) и концентрации до приема составили 22,2 нг/мл, 370 нг*ч/мл и 12,1 нг/мл соответственно. В равновесном состоянии соотношение Сmax/Сmin было низким (1,8). Межпациентская вариабельность была низкой (< 28 %).
Траметиниб накапливается при многократном применении в дозе 2 мг один раз в сутки, и среднее значение накопления составляет 6,0. Стационарная концентрация достигается на 15-й день.
После применения однократной дозы траметиниба с калорийной пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось снижение Сmax и AUC на 70 % и 24 % соответственно по сравнению с применением натощак (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Распределение
Траметиниб на 97,4 % связывается с белками плазмы крови человека. Приблизительный объем распределения — 1200 л, определяемый после применения внутривенной микродозы объемом 5 нг.
Метаболизм
Исследования in vitro и in vivo показали, что траметиниб метаболизируется преимущественно путем деацетилирования или сочетания деацетилирования с моноокислением. Далее деацетилированный метаболит метаболизируется путем глюкуронирования. Окисление с помощью CYP3A4 не считается основным метаболическим путем. Деацетилирование опосредуется карбоксилэстеразами 1b, 1c и 2 и, возможно, другими гидролитическими изоферментами.
После однократного или многократного применения траметиниба траметиниб в виде исходного соединения становится основной соединением, циркулирующим в плазме крови.
Выведение
Конечный период полувыведения составляет 127 часов (5,3 дня) после применения одной дозы траметиниба. После внутривенного введения плазменный клиренс составляет 3,21 л/ч.
После однократного приема внутрь радиоактивно меченого траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора была низкой (< 50 %) в связи с длительным периодом полувыведения. Выведение происходит преимущественно с калом
(> 80 % выделенной радиоактивной субстанции) и незначительно — с мочой
(≤ 19 %). Менее 0,1 % дозы, экскретированной почками, было выделено в виде исходного соединения в моче.
Фармакокинетика в отдельных группах пациентов
Нарушение функции печени
Популяционный фармакокинетический анализ и данные клинического фармакологического исследования у пациентов с нормальной функцией печени или с легким, умеренным или тяжелым повышением уровня билирубина и/или АСТ (на основании классификации Национального института рака [NCI]) указывают на то, что функция печени существенно не влияет на клиренс траметиниба при пероральном приеме.
Нарушение функции почек
Клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи с низким уровнем выведения траметиниба почками. Фармакокинетику траметиниба изучали методом популяционного фармакокинетического анализа при проведении клинических исследований траметиниба с участием 223 пациентов с нарушением функции почек легкой степени и 35 пациентов с нарушением функции почек умеренной степени. Ни легкая, ни умеренная степень нарушения функции почек не влияли на экспозицию траметиниба (< 6 % в обеих группах). Отсутствуют данные о применении траметиниба пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациенты пожилого возраста
Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа (возраст пациентов в диапазоне 19–92 лет) возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику траметиниба. Данные о безопасности применения пациентам в возрасте ≥ 75 лет ограничены (см. раздел «Побочные реакции»).
Раса
Потенциальное влияние расы на фармакокинетику траметиниба не оценивалось, поскольку в клинических исследованиях участвовали только представители европеоидной расы.
Дети
Не проводилось никаких исследований для оценки фармакокинетики траметиниба в педиатрической популяции.
Масса тела и пол
По данным популяционного фармакокинетического анализа пол и масса тела пациента влияют на клиренс траметиниба при приеме препарата per os. Хотя предполагается, что женщины с меньшей массой тела имеют большую экспозицию, чем мужчины с большей массой. Такая разница, вероятно, не является клинически значимой, и корректировка дозы не требуется.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Влияние траметиниба на ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, и на транспортеры
Данные, полученные in vitro и in vivo, указывают на то, что траметиниб, вероятно, не влияет на фармакокинетику других лекарственных средств. С учетом результатов исследований, проведенных in vitro, траметиниб не является ингибитором ферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. Установлено, что траметиниб in vitro является ингибитором ферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортеров ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, МАТЕ1, ОАТР1В1, ОАТР1В3, P-gp и BCRP. Однако, учитывая дозу и клиническое значение системной экспозиции по отношению к показателям in vitro эффективности ингибирования или индукции, считается, что траметиниб не является ингибитором или индуктором этих ферментов или транспортеров in vivo, несмотря на то, что транзиторное ингибирование субстратов BCRP может происходить в кишечнике (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Влияние других лекарственных средств на траметиниб
Данные, полученные in vitro и in vivo, указывают на то, что другие лекарственные средства, вероятно, не влияют на фармакокинетику траметиниба. Траметиниб не является субстратом для ферментов CYP или транспортеров BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОСТ1, MRP2 и МАТЕ1. In vitro траметиниб является субстратом BSEP и эффлюксного транспортера P-gp. Хотя маловероятно, что ингибирование BSEP влияет на экспозицию траметиниба, нельзя исключить повышение уровня траметиниба в связи с мощным ингибирующим действием P-gp печени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Влияние траметиниба на другие лекарственные средства
Влияние повторного введения траметиниба на стационарную фармакокинетику комбинированных пероральных контрацептивов, норэтистерона и этинилэстрадиола оценивали в клиническом исследовании, которое включало 19 пациентов женского пола с опухолями. Экспозиция норэтистерона увеличилась на 20 %, а экспозиция этинилэстрадиола была схожей при одновременном применении с траметинибом. На основании этих результатов не предполагается потеря эффективности гормональных контрацептивов при одновременном применении с монотерапией траметинибом.
Клинические характеристики.
Показания.
Меланома
Траметиниб в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом применяют для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).
Монотерапия траметинибом не продемонстрировала клинической эффективности у пациентов с прогрессированием заболевания при предыдущей терапии ингибиторами BRAF (см. раздел «Фармакодинамика»).
Адъювантное лечение меланомы
Траметиниб в комбинации с дабрафенибом предназначен для адъювантного лечения взрослых пациентов с меланомой III стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции.
Немелкоклеточный рак легкого
Траметиниб в комбинации с дабрафенибом применяют для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией BRAF V600.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Влияние других лекарственных средств на траметиниб
Поскольку траметиниб метаболизируется в основном путем деацетилирования, опосредованного гидролитическими ферментами (например, карбоксилэстеразами), маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику за счет метаболических взаимодействий (см. раздел «Фармакокинетика»). Взаимодействие лекарственных средств через эти гидролитические ферменты не может быть исключено и может влиять на экспозицию траметиниба.
Траметиниб in vitro является субстратом эффлюксного транспортера Р-гликопротеина (P-gp). Поскольку нельзя исключить, что сильное ингибирование P-gp в печени может привести к увеличению уровня траметиниба, одновременное применение траметиниба с лекарственными средствами, являющимися мощными ингибиторами P-gp (такими как верапамил, циклоспорин, ритонавир, хинидин, итраконазол), следует проводить с осторожностью.
Влияние траметиниба на другие лекарственные средства
С учетом данных, полученных in vitro и in vivo, траметиниб существенно не влияет на фармакокинетику других лекарственных средств путем взаимодействия с изоферментами цитохрома или транспортерами (см. раздел «Фармакокинетика»).
Траметиниб может вызывать транзитное угнетение субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например, питавастатина) в кишечнике, что можно минимизировать путем раздельного приема питавастатина и траметиниба (с интервалом в два часа).
На основании клинических данных не ожидается снижение эффективности гормональных контрацептивов при одновременном применении с монотерапией траметинибом (см. раздел «Фармакокинетика»).
Комбинация с дабрафенибом
Если траметиниб применяют в комбинации с дабрафенибом, информацию о возможных взаимодействиях см. в разделах «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» инструкции по медицинскому применению лекарственного средства, содержащего дабрафениб.
Влияние пищи на траметиниб
Траметиниб в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом следует принимать не менее чем за один час до или через два часа после еды с учетом влияния пищи на всасывание траметиниба (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Особенности применения.
При применении траметиниба в комбинации с дабрафенебом до начала лечения следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства дабрафенеб.
Тест на подтверждение наличия мутации гена BRAF V600
Эффективность и безопасность применения траметиниба у пациентов с меланомой, у которых статус мутации BRAF V600 был отрицательным, не оценивались.
Монотерапия траметинибом по сравнению с ингибиторами BRAF
В клиническом исследовании с участием пациентов с неоперабельной или метастатической BRAF V600-позитивной меланомой не проводилось сравнительного анализа монотерапии траметинибом и монотерапии ингибиторами BRAF. На основании результатов перекрёстного сравнения исследований можно предположить, что данные по общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания подтверждают сопоставимую эффективность траметиниба и ингибиторов BRAF. Однако общая частота ответов была ниже у пациентов, получавших траметиниб, по сравнению с частотой ответов у пациентов, получавших ингибиторы BRAF.
Применение траметиниба в комбинации с дабрафенебом пациентам с меланомой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при лечении ингибиторами BRAF
Имеются ограниченные данные от пациентов, принимавших комбинацию траметиниба с дабрафенебом, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при предыдущем лечении ингибиторами BRAF. Эти данные указывают на то, что эффективность указанной комбинации у таких пациентов будет ниже (см. раздел «Фармакодинамика»). Поэтому следует рассмотреть другие варианты лечения, прежде чем назначать комбинацию траметиниба с дабрафенебом пациентам, ранее получавшим лечение ингибиторами BRAF. Нет данных, подтверждающих последовательность применения препаратов после прогрессирования заболевания у пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами BRAF.
Злокачественные новообразования
Новые случаи злокачественных опухолей, кожных и не кожных, могут возникать при применении траметиниба в сочетании с дабрафенебом.
Плоскоклеточный рак кожи
Плоскоклеточный рак кожи (включая кератоакантомы) был зарегистрирован у пациентов, принимавших траметиниб в комбинации с дабрафенебом. Плоскоклеточный рак кожи можно лечить путём удаления поражённых участков, поэтому изменения режима лечения не требуется.
Новая первичная меланома
У пациентов, принимавших траметиниб в комбинации с дабрафенебом, наблюдались случаи новой первичной меланомы. Новую первичную меланому можно лечить путём удаления поражённых участков, поэтому изменения режима лечения не требуется.
Некожные злокачественные новообразования
Согласно механизму действия, дабрафенеб может увеличивать риск развития некожных злокачественных новообразований при наличии мутаций RAS. При применении траметиниба в комбинации с дабрафенебом необходимо учитывать информацию, изложенную в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства дабрафенеб (см. раздел «Особенности применения»). Коррекция дозы траметиниба при его одновременном применении с дабрафенебом у пациентов с злокачественными опухолями с наличием мутаций RAS не требуется.
Кровотечения
У пациентов, принимавших траметиниб как монотерапию и в комбинации с дабрафенебом, наблюдались кровотечения, включая массивные и смертельные кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Риск их возникновения у пациентов с низким уровнем тромбоцитов в крови
(< 75 000) не был установлен, поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований. Риск кровотечения может увеличиваться при одновременном применении антиагрегантов или антикоагулянтов. При возникновении кровотечения пациентов следует лечить в соответствии с клиническими показаниями.
Снижение фракции выброса левого желудочка/дисфункция левого желудочка
Сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка при применении траметиниба как монотерапии или в комбинации с дабрафенебом (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения фракции выброса левого желудочка составляла от 2 до 5 месяцев.
Следует с осторожностью применять траметиниб пациентам с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка. Пациенты с нарушением функции левого желудочка, сердечной недостаточностью II, III или IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, острым коронарным синдромом в течение последних 6 месяцев, клинически значимыми случаями неконтролируемой аритмии и неконтролируемой артериальной гипертензией не были допущены к участию в исследованиях; следовательно, безопасность применения препарата для этой популяции неизвестна. Необходимо оценивать фракцию выброса левого желудочка у всех пациентов перед назначением траметиниба. Необходимо повторно оценить фракцию выброса левого желудочка через один месяц после начала лечения, а затем в процессе лечения следует проводить оценку с периодичностью примерно 1 раз в 3 месяца.
У пациентов, принимающих траметиниб в комбинации с дабрафенебом, иногда сообщалось о острой, тяжёлой дисфункции левого желудочка вследствие миокардита. Полное восстановление наблюдалось после прекращения лечения. Следует помнить о возможности развития миокардита у пациентов, у которых наблюдаются развитие новых или ухудшение уже имеющихся симптомов сердечных заболеваний.
Лихорадка
Повышение температуры тела было зарегистрировано в клинических исследованиях с применением траметиниба как монотерапии и в комбинации с дабрафенебом (см. раздел «Побочные реакции»). Частота и степень тяжести лихорадки увеличиваются при применении комбинированной терапии. У пациентов, получающих траметиниб в комбинации с дабрафенебом, лихорадка может сопровождаться сильным ознобом, обезвоживанием и артериальной гипотензией, что иногда может привести к острой почечной недостаточности.
Лечение (траметинибом при монотерапии, а также траметинибом и дабрафенебом при комбинированной терапии) следует прекратить, если у пациента наблюдается повышение температуры ≥ 38 ºС. При рецидиве терапию также можно прервать при первых симптомах лихорадки. Следует начать лечение жаропонижающими средствами, такими как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. Необходимо рассмотреть возможность применения пероральных кортикостероидов в случаях, когда жаропонижающих средств недостаточно. Пациентов следует обследовать на наличие признаков и симптомов инфекции. Терапию можно возобновить после того, как лихорадка прекратится. Если лихорадка связана с другими тяжёлыми признаками или симптомами, то терапию следует возобновить в уменьшенной дозе после того, как лихорадка прекратится, и в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Артериальная гипертензия
При применении траметиниба как монотерапии и в комбинации с дабрафенебом у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без неё отмечались эпизоды повышения артериального давления (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо измерять артериальное давление в начале лечения и проводить наблюдение в процессе лечения траметинибом, а также при необходимости контролировать гипертензию с помощью стандартной терапии.
Интерстициальное заболевание лёгких/пневмонит
Во время фазы III клинических исследований у 2,4 % (5/211) пациентов, получавших монотерапию траметинибом, наблюдалось развитие интерстициального заболевания лёгких или пневмонита; всем пяти пациентам была необходима госпитализация. Медиана времени до первых проявлений интерстициального заболевания лёгких или пневмонита составляла 160 дней (диапазон от 60 до 172 дней). В исследованиях MEK115306 и MEK116513 соответственно у < 1 % (2/209) и у 1 % (4/350) пациентов, получавших лечение траметинибом в комбинации с дабрафенебом, развивались пневмонит или интерстициальное заболевание лёгких (см. раздел «Побочные реакции»).
Следует воздержаться от применения траметиниба пациентам с подозрением на интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит, в том числе пациентам, у которых наблюдаются новые или прогрессирующие лёгочные симптомы, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, при клиническом обследовании. Следует полностью прекратить лечение траметинибом пациентов с интерстициальным заболеванием лёгких или пневмонитом, которые были связаны с лечением (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если траметиниб применяется в комбинации с дабрафенебом, терапию дабрафенебом можно продолжить без коррекции дозы.
Нарушения зрения
При применении траметиниба как монотерапии и в комбинации с дабрафенебом наблюдались нарушения зрения, включая отслойку пигментного эпителия сетчатки и окклюзию вены сетчатки. В клинических исследованиях траметиниба сообщалось о таких симптомах, как нечёткость зрения, снижение остроты зрения и другие реакции со стороны органов зрения (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение траметинибом в комбинации с дабрафенебом, сообщалось о случаях увеита и иридоциклита.
Траметиниб не рекомендуется применять пациентам с анамнезом окклюзии вены сетчатки. Безопасность применения траметиниба пациентам с факторами риска развития окклюзии вены сетчатки, включая неконтролируемую глаукому или глазную гипертензию, неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый сахарный диабет или синдром повышенной вязкости крови или гиперкоагуляционный синдром в анамнезе, не установлена.
Если пациент сообщает о новых нарушениях зрения, таких как, например, сужение поля зрения, нечёткость зрения или потеря зрения в любой момент в процессе лечения траметинибом, рекомендуется немедленно провести офтальмологическое обследование. При выявлении отслойки пигментного эпителия сетчатки следует корректировать дозу препарата в соответствии с таблицей 3 (см. раздел «Способ применения и дозы»); при выявлении увеита необходимо учитывать рекомендации, изложенные в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства дабрафенеб. Пациентам с окклюзией вены сетчатки лечение траметинибом следует полностью прекратить. При одновременном применении дабрафенеба в комбинации с траметинибом коррекция дозы не требуется. Пациентам с окклюзией вены сетчатки или отслойкой пигментного эпителия сетчатки при применении траметиниба в комбинации с дабрафенебом корректировать дозу траметиниба не нужно. Пациентам с увеитом при применении траметиниба в комбинации с дабрафенебом корректировать дозу траметиниба не нужно.
Высыпания
В исследованиях монотерапии траметинибом высыпания наблюдались у приблизительно 60 % пациентов, а при применении комбинации траметиниба и дабрафенеба — у приблизительно 24 % пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев высыпания имели 1 или 2 степень тяжести и не требовали прекращения лечения или уменьшения дозы.
Рабдомиолиз
У пациентов, получавших монотерапию траметинибом или комбинацию с дабрафенебом, сообщалось о развитии рабдомиолиза (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях пациенты могли продолжать лечение траметинибом. В более тяжёлых случаях была необходима госпитализация, прерывание или полное прекращение применения траметиниба или комбинации траметиниба и дабрафенеба. Симптомы рабдомиолиза должны быть причиной для соответствующего клинического обследования и назначения лечения.
Почечная недостаточность
В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенебом, сообщалось о случаях почечной недостаточности. См. информацию, изложенную в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства дабрафенеб (раздел «Особенности применения»).
Панкреатит
В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенебом, сообщалось о случаях панкреатита. См. информацию, изложенную в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства дабрафенеб (раздел «Особенности применения»).
Нарушения функции печени
В клинических исследованиях с применением монотерапии траметинибом и комбинации с дабрафенебом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется, чтобы пациенты, получающие монотерапию траметинибом или комбинацию с дабрафенебом, проверяли функцию печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом и далее, если есть клинические показания.
Поскольку биотрансформация и выведение с желчью являются основным путём выведения траметиниба, применение траметиниба пациентам с нарушением функции печени умеренной или тяжёлой степени следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Тромбоз глубоких вен/эмболия лёгочной артерии
При применении монотерапии траметинибом или комбинации с дабрафенебом может развиться эмболия лёгочной артерии или тромбоз глубоких вен. Пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появляются симптомы эмболии лёгочной артерии или тромбоза глубоких вен, такие как, например, одышка, боль в груди или отёк конечностей. При эмболии лёгочной артерии, угрожающей жизни, лечение траметинибом и дабрафенебом следует прекратить.
Тяжёлые кожные побочные реакции
Во время лечения комбинацией дабрафенеб/траметиниб сообщалось о случаях тяжёлых кожных побочных реакций (SCARs), включая синдром Стивенса – Джонсона, и о реакциях гиперчувствительности к лекарственному средству с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. Перед началом лечения пациентов следует проинформировать об признаках и симптомах таких реакций, а в процессе лечения внимательно наблюдать за состоянием пациента на предмет их развития. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о развитии SCARs, дабрафенеб и траметиниб следует отменить.
Заболевания желудочно-кишечного тракта
У пациентов, получавших монотерапию траметинибом и комбинацию с дабрафенебом, сообщалось о случаях колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, включая со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Монотерапию траметинибом и комбинацию с дабрафенебом следует назначать с осторожностью пациентам с факторами риска перфорации желудочно-кишечного тракта, включая пациентов с дивертикулитом в анамнезе, пациентов с метастазами в желудке и пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать развитие перфорации желудочно-кишечного тракта.
Саркоидоз
Сообщалось о случаях саркоидоза у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенебом, преимущественно с поражением кожи, лёгких, глаз и лимфатических узлов. В большинстве случаев лечение траметинибом и дабрафенебом продолжалось. При установлении диагноза саркоидоз следует рассмотреть соответствующее лечение. Важно не трактовать саркоидоз как прогрессирование заболевания.
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
В пострегистрационный период у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенебом, отмечались случаи гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ). Следует с осторожностью применять траметиниб в комбинации с дабрафенебом. Если подтверждён ГЛГ, применение траметиниба и дабрафенеба следует прекратить и начать лечение ГЛГ.
Содержание натрия
Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/таблетку, покрытую плёночной оболочкой, то есть практически свободен от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин
Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения траметинибом и в течение 4 месяцев после лечения.
Применение траметиниба в комбинации с дабрафенебом может снижать эффективность гормональных контрацептивов, и поэтому следует использовать альтернативный метод контрацепции, такой как, например, барьерный метод. Необходимо учитывать информацию, изложенную в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства дабрафенеб.
Беременность
Контролируемые клинические исследования по применению траметиниба с участием беременных женщин не проводились. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Не рекомендуется применять траметиниб беременным женщинам. Если траметиниб применяется во время беременности или если беременность наступила в период приёма траметиниба, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Грудное вскармливание
Нет данных о выделении траметиниба с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключён, поскольку многие лекарственные средства выделяются в грудное молоко. Траметиниб не следует применять женщинам, которые кормят грудью. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении лечения траметинибом с учётом преимуществ грудного вскармливания для ребёнка и преимуществ лечения для женщины.
Фертильность
Данные о влиянии монотерапии траметинибом или комбинации с дабрафенебом на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности на животных не проводились, однако наблюдались нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самок. Траметиниб может негативно влиять на фертильность человека.
Мужчины, получающие траметиниб в комбинации с дабрафенебом
У животных, получавших дабрафенеб, наблюдалось влияние на сперматогенез. Пациентов, получающих траметиниб в комбинации с дабрафенебом, следует проинформировать о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, которое может быть необратимым.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Траметиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. При оценке возможности пациента выполнять задачи, требующие принятия решений, применения моторных и когнитивных навыков, следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций. Пациента следует проинформировать о потенциальном риске усталости, головокружения и проблем с глазами, которые могут влиять на такую деятельность.
Способ применения и дозы.
Способ применения
Траметиниб принимают внутрь, запивая полным стаканом воды. Таблетки траметиниба не следует разжёвывать или измельчать. Траметиниб следует принимать как минимум за 1 час до или через 2 часа после приёма пищи.
Рекомендуется принимать траметиниб в одно и то же время суток. При применении траметиниба и дабрафениба в комбинации ежедневную дозу траметиниба следует принимать в одно и то же время вместе с утренней или вечерней дозой дабрафениба.
В случае возникновения рвоты у пациента после приёма траметиниба повторно принимать препарат не следует. Вместо этого пациент должен принять следующую дозу по расписанию.
Следует учитывать информацию, изложенную в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства дабрафениб, относительно способа применения препарата в комбинации с траметинибом.
Лечение траметинибом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.
Перед началом применения траметиниба у пациентов должно быть подтверждено наличие мутации BRAF V600 с помощью валидированного теста.
Режим дозирования
Рекомендуемая доза траметиниба как в виде монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом составляет 2 мг 1 раз в сутки. При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом последний следует применять в дозе 150 мг 2 раза в сутки.
Продолжительность лечения
Рекомендуется продолжать лечение траметинибом до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (см. таблицу 2). В группе адъювантного лечения меланомы пациенты должны получать лечение в течение 12 месяцев при отсутствии рецидива заболевания или неприемлемой токсичности.
Пропуск дозы
Если пациент пропустил приём траметиниба, не следует принимать препарат дополнительно, если до следующего приёма осталось менее 12 часов.
Если пациент пропустил приём дабрафениба, применяемого в комбинации с траметинибом, не следует принимать препарат дополнительно, если до следующего приёма осталось менее 6 часов.
Коррекция дозы
При развитии нежелательных реакций может потребоваться снижение дозы, прерывание лечения или отмена терапии (см. таблицы 1 и 2).
Коррекция дозы не рекомендуется при развитии нежелательных реакций в виде плоскоклеточного рака кожи или новой первичной меланомы (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства дабрафениб для получения дополнительной информации).
Таблица 1
Рекомендуемое снижение дозы препарата
| Тип дозы |
Доза траметиниба при применении в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом |
Доза дабрафениба* при применении только в комбинации с траметинибом |
| Начальная доза |
2 мг 1 раз в сутки |
150 мг 2 раза в сутки |
| Первое снижение дозы |
1,5 мг 1 раз в сутки |
100 мг 2 раза в сутки |
| Второе снижение дозы |
1 мг 1 раз в сутки |
75 мг 2 раза в сутки |
| Третье снижение дозы (только при комбинированном применении) |
1 мг 1 раз в сутки |
50 мг 2 раза в сутки |
| Коррекция дозы траметиниба при его приеме в дозе менее 1 мг один раз в сутки не рекомендуется ни при его применении в виде монотерапии, ни в комбинации с дабрафенибом. Коррекция дозы дабрафениба при его приеме в дозе менее 50 мг дважды в сутки не рекомендуется при его применении в комбинации с траметинибом. |
||
| *Для получения информации о режиме дозирования дабрафениба при его применении в виде монотерапии см. краткую характеристику лекарственного средства дабрафениб, его режим дозирования и способ применения. |
||
Таблица 2
Схема коррекции дозы препарата в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений (за исключением лихорадки)
| Степень тяжести нежелательных явлений (по шкале СТК-АЕ)* |
Рекомендации по коррекции дозы траметиниба при применении как монотерапии или в комбинации с дабрафенибом |
| Степень 1 или степень 2 (переносимые) |
Продолжение лечения и контроль состояния пациента с учетом клинических показаний. |
| Степень 2 (непереносимые) или степень 3 |
Перерыв в лечении до достижения степени токсичности 0–1 и уменьшение дозы на один уровень при возобновлении лечения. |
| Степень 4 |
Полная отмена препарата или перерыв в лечении до установления степени токсичности 0–1 и уменьшение дозы на один уровень при возобновлении лечения. |
| * Интенсивность клинических нежелательных явлений оценивается по шкале Стандартных критериев тяжести нежелательных явлений (СТК-АЕ), версия 4.0. |
|
Если у отдельного пациента побочные реакции эффективно поддаются лечению, можно рассмотреть повторное увеличение дозы с применением аналогичных ступеней коррекции. Доза траметиниба не должна превышать 2 мг 1 раз в сутки.
Пирексия
Если у пациента наблюдается повышение температуры ≥ 38 °C, лечение (траметинибом в случае монотерапии, а также траметинибом и дабрафенибом при комбинированной терапии) следует прекратить. При рецидиве терапию также можно прервать при первых симптомах лихорадки. Необходимо начать лечение жаропонижающими средствами, такими как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. Следует рассмотреть возможность применения пероральных кортикостероидов в случаях, когда жаропонижающих средств недостаточно. Пациентов следует обследовать на наличие признаков и симптомов инфекции и, при необходимости, лечить в соответствии с утвержденными стандартами оказания медицинской помощи (см. раздел «Особенности применения»). Лечение траметинибом или траметинибом и дабрафенибом (при комбинированной терапии) следует возобновить, если у пациента отсутствуют симптомы в течение не менее чем 24 часов, либо (1) в той же дозе, либо (2) в дозе, уменьшенной на один уровень дозы, если лихорадка рецидивирует и/или сопровождается другими тяжелыми симптомами, включая дегидратацию, гипотензию или почечную недостаточность.
Если во время лечения траметинибом в комбинации с дабрафенибом наблюдаются проявления токсичности, связанные с лечением, тогда следует одновременно уменьшить дозы обоих препаратов, временно прервать лечение или отменить препараты на постоянной основе. Исключения, при которых необходимо корректировать дозу только одного из двух препаратов, подробно описаны ниже для таких нежелательных явлений, как лихорадка, увеит, злокачественные новообразования с мутацией RAS с локализацией вне кожных покровов (связанные в основном с дабрафенибом), снижение фракции выброса левого желудочка, окклюзия вены сетчатки, отслойка пигментного эпителия сетчатки и интерстициальное заболевание легких/пневмонит (связанные в основном с траметинибом).
Исключения, касающиеся коррекции доз (когда коррекция дозы касается только одного из двух препаратов) в связи с отдельными побочными реакциями
Увеит
Нет необходимости в коррекции дозы препарата при возникновении увеита, если воспаление глаза можно эффективно контролировать с помощью лекарственных средств для местного применения. Если лекарственные средства для местного применения не облегчают симптомы увеита, необходимо рассмотреть вопрос о приостановке применения дабрафениба до устранения воспаления глаза, после чего лечение дабрафенибом следует возобновить с применением дозы, уменьшенной на один уровень. При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом коррекция дозы траметиниба не требуется (см. раздел «Особенности применения»).
Злокачественные новообразования с мутацией RAS с локализацией вне кожных покровов
Необходимо взвесить все преимущества и риски, прежде чем продолжать лечение дабрафенибом у пациентов с злокачественными новообразованиями с мутацией RAS с локализацией вне кожных покровов. При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом коррекция дозы траметиниба не требуется.
Снижение фракции выброса левого желудочка/дисфункция левого желудочка
Лечение траметинибом следует прервать, если у пациента наблюдается бессимптомное абсолютное снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 10 % от исходного уровня и показатель фракции выброса находится ниже нижней границы нормы (см. раздел «Особенности применения»). При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом коррекция дозы дабрафениба не требуется. Если фракция выброса левого желудочка восстанавливается, лечение траметинибом можно возобновить, но дозу необходимо снизить на один уровень, и лечение следует проводить под тщательным медицинским наблюдением (см. раздел «Особенности применения»).
Лечение траметинибом следует приостановить на неопределённый срок пациентам с дисфункцией левого желудочка 3-й или 4-й степени или с клинически значимым снижением фракции выброса левого желудочка, которое не восстанавливается в течение 4 недель (см. раздел «Особенности применения»).
Окклюзия вены сетчатки и отслойка пигментного эпителия сетчатки
Если во время проведения терапии траметинибом пациенты в любое время сообщают о новых расстройствах зрения, таких как снижение остроты макулярного зрения, нечеткость зрения или потеря зрения, рекомендуется немедленно провести офтальмологическое обследование. Пациентам с диагнозом окклюзии вены сетчатки следует полностью прекратить лечение траметинибом как в виде монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом. При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом коррекция дозы дабрафениба не требуется. Если диагностирована отслойка пигментного эпителия сетчатки, необходимо соблюдать схему коррекции дозы траметиниба, приведённую ниже в таблице 3 (см. раздел «Особенности применения»).
Таблица 3
Рекомендации по коррекции дозы траметиниба при отслойке пигментного эпителия сетчатки
| Отслойка пигментного эпителия сетчатки 1-й степени |
Продолжать лечение с наблюдением за состоянием сетчатки до исчезновения симптомов. Если отслойка пигментного эпителия сетчатки прогрессирует, необходимо выполнить приведённые ниже указания и воздержаться от приёма траметиниба в течение периода до 3 недель. |
| Отслойка пигментного эпителия сетчатки 2-й и 3-й степени |
Воздержаться от приёма траметиниба в течение периода до 3 недель. |
| Отслойка пигментного эпителия сетчатки 2-й и 3-й степени с улучшением до 0 или 1-й степени в течение 3 недель |
Возобновить приём траметиниба в более низкой дозе (снижение на 0,5 мг) или прекратить приём траметиниба пациентам, получающим траметиниб в дозе 1 мг в сутки. |
| Отслойка пигментного эпителия сетчатки 2-й и 3-й степени без улучшения хотя бы до 1-й степени в течение 3 недель |
Полностью прекратить лечение траметинибом. |
Интерстициальное заболевание легких/пневмонит
При подозрении на интерстициальное заболевание легких или пневмонит, включая пациентов с новыми или прогрессирующими легочными симптомами, такими как кашель, одышка, гипоксия, плевральный выпот или инфильтраты, применение траметиниба следует отменить до проведения клинического обследования. Пациентам с диагнозом интерстициальное заболевание легких или пневмонит, связанные с лечением, необходимо полностью прекратить применение траметиниба. При комбинированном применении траметиниба с дабрафенибом коррекция дозы дабрафениба при интерстициальном заболевании легких или пневмоните не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Данные по применению траметиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек отсутствуют; следовательно, потенциальная необходимость коррекции начальной дозы не может быть установлена. Таким образом, пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек следует с осторожностью применять траметиниб как монотерапию или в комбинации с дабрафенибом.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Имеющиеся данные клинического фармакологического исследования указывают на ограниченное влияние умеренной и тяжелой печеночной недостаточности на экспозицию траметиниба (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует с осторожностью применять монотерапию траметинибом или комбинацию с дабрафенибом.
Пациенты неевропеоидной расы
Данные по безопасности и эффективности применения траметиниба у пациентов неевропеоидной расы отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста
Пациентам в возрасте > 65 лет коррекция начальной дозы не требуется. Пациентам в возрасте > 65 лет может потребоваться более частая коррекция дозы (см. таблицы 1 и 2 выше и раздел «Побочные реакции»).
Дети
Данные по безопасности и эффективности применения траметиниба детям и подросткам (в возрасте < 18 лет) не установлены. В исследованиях, проведенных на животных ювенильного возраста, наблюдались побочные реакции при применении траметиниба, аналогичные тем, что наблюдались у взрослых животных.
Передозировка.
В клинических исследованиях с применением монотерапии траметинибом сообщался один случай непреднамеренной передозировки, когда пациент принял однократную дозу 4 мг. При этом о нежелательных явлениях не сообщалось. В клинических исследованиях с применением траметиниба в комбинации с дабрафенибом 11 пациентов сообщили о передозировке траметиниба (4 мг); о каких-либо серьезных нежелательных явлениях не сообщалось. Специфического лечения при передозировке траметиниба не существует. В случае передозировки при необходимости следует проводить поддерживающую терапию с надлежащим наблюдением.
Побочные реакции.
Краткое описание профиля безопасности
Безопасность монотерапии траметинибом оценивали у 329 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, которые получали препарат в дозе 2 мг один раз в сутки. Среди них 211 пациентов получали траметиниб для лечения меланомы с мутацией BRAF V600 в рамках рандомизированного открытого исследования фазы III MEK114267 (METRIC) (см. раздел «Фармакодинамика»). Наиболее частыми побочными реакциями (частота развития ≥ 20 %) при применении траметиниба были сыпь, диарея, утомление, периферические отеки, тошнота и акнеформный дерматит.
Безопасность применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом оценивали у 1076 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, меланомой III стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции (адъювантная терапия) и распространённым немелкоклеточным раком лёгкого, которые получали комбинированную терапию траметинибом в дозе 2 мг один раз в сутки и дабрафенибом в дозе 150 мг дважды в сутки. Среди этих пациентов 559 получали комбинированную терапию меланомы с мутацией BRAF V600 в рамках двух рандомизированных исследований фазы III MEK115306 (COMBI-d) и MEK116513 (COMBI-v), 435 получали комбинацию для адъювантного лечения меланомы III стадии с мутацией BRAF V600 после полной резекции в рамках рандомизированного исследования фазы III BRF115532 (COMBI-AD), а 82 пациента получали комбинированную терапию немелкоклеточного рака лёгкого с мутацией BRAF V600 в рамках нерандомизированного исследования фазы II с несколькими группами BRF113928 (см. раздел «Фармакодинамика»). Наиболее частыми побочными реакциями (частота развития ≥ 20 %) при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом были лихорадка, тошнота, диарея, утомление, озноб, головная боль, рвота, артралгия и сыпь.
Перечень побочных реакций
Побочные реакции, связанные с применением траметиниба, выявленные в ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения, приведены ниже (при монотерапии траметинибом — таблица 4, при терапии траметинибом в комбинации с дабрафенибом — таблица 5).
Побочные реакции указаны ниже по системам органов в соответствии с Медицинским словарём терминологической нормативной деятельности (MedDRA).
Побочные реакции приведены в зависимости от частоты возникновения следующим образом:
Очень часто ≥ 1/10
Часто ≥ 1/100 до < 1/10
Нечасто ≥ 1/1 000 до < 1/100
Редко ≥ 1/10 000 до < 1/1 000
Неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным)
Категории определены с учётом абсолютной частоты, наблюдавшейся в ходе клинических исследований. В пределах каждой группы по частоте нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести.
Таблица 4
Побочные реакции при монотерапии траметинибом
| Класс органов и систем |
Частота (все степени) |
Побочные реакции |
| Инфекции и инвазии |
Часто |
Фолликулит |
| Паронихия |
||
| Флегмона |
||
| Пустулёзные высыпания |
||
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Часто |
Анемия |
| Нарушения со стороны иммунной системы |
Часто |
Повышенная чувствительностьa |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Часто |
Обезвоживание |
| Нарушения со стороны органов зрения |
Часто |
Нечёткость зрения |
| Периорбитальный отёк |
||
| Нарушение зрения |
||
| Нечасто |
Хориоретинопатия |
|
| Отёк диска зрительного нерва |
||
| Отслойка сетчатки |
||
| Окклюзия вены сетчатки |
||
| Нарушения со стороны сердца |
Часто |
Дисфункция левого желудочка |
| Снижение фракции выброса |
||
| Брадикардия |
||
| Нечасто |
Сердечная недостаточность |
|
| Нарушения со стороны сосудов |
Очень часто |
Гипертензия |
| Кровотечениеb |
||
| Часто |
Лимфоотёк |
|
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Очень часто |
Кашель |
| Одышка |
||
| Часто |
Пневмонит |
|
| Нечасто |
Интерстициальное заболевание лёгких |
|
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Диарея |
| Тошнота |
||
| Рвота |
||
| Запор |
||
| Боль в животе |
||
| Сухость во рту |
||
| Часто |
Стоматит |
|
| Нечасто |
Перфорация желудочно-кишечного тракта |
|
| Колит |
||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Очень часто |
Высыпания |
| Акнеформный дерматит |
||
| Сухость кожи |
||
| Зуд |
||
| Алопеция |
||
| Часто |
Эритема |
|
| Ладонно-подошвенная эритродизестезия |
||
| Шелушение кожи |
||
| Трещины кожи |
||
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани |
Нечасто |
Рабдомиолиз |
| Общие расстройства и реакции в месте введения |
Очень часто |
Утомление |
| Периферический отёк |
||
| Лихорадка |
||
| Часто |
Отёк лица |
|
| Воспаление слизистых оболочек |
||
| Астения |
||
| Нарушения, выявленные при исследованиях |
Очень часто |
Повышенный уровень аспартатаминотрансферазы |
| Часто |
Повышенный уровень аланинаминотрансферазы |
|
| Повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови |
||
| Повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови |
||
| a Может проявляться такими симптомами, как лихорадка, высыпания, повышение уровня печеночных трансаминаз и нарушение зрения. b Включает, но не ограничивается такими симптомами: носовое кровотечение, гематокезия, кровотечение из дёсен, гематурия, а также ректальное, геморроидальное, желудочное, вагинальное, конъюнктивальное, внутричерепное и послеоперационное кровотечение. |
||
Таблица 5
Побочные реакции при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом
| Класс систем органов |
Частота (все степени) |
Побочные реакции |
| Инфекции и инвазии |
Очень часто |
Назофарингит |
| Часто |
Инфекции мочевыводящих путей |
|
| Воспаление рыхлой соединительной ткани |
||
| Фолликулит |
||
| Паронихия |
||
| Пустулёзные высыпания |
||
| Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы) |
Часто |
Плоскоклеточный рак кожиa |
| Папилломаb |
||
| Себорейный кератоз |
||
| Нечасто |
Новый случай первичной меланомыc |
|
| Акрохордон (мягкие бородавки) |
||
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Часто |
Нейтропения |
| Анемия |
||
| Тромбоцитопения |
||
| Лейкопения |
||
| Нарушения со стороны иммунной системы |
Нечасто |
Повышенная чувствительностьd |
| Саркоидоз |
||
| Редко |
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз |
|
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Очень часто |
Снижение аппетита |
| Часто |
Обезвоживание |
|
| Гипонатриемия |
||
| Гипофосфатемия |
||
| Гипергликемия |
||
| Нарушения со стороны нервной системы |
Очень часто |
Головная боль |
| Головокружение |
||
| Нарушения со стороны органов зрения |
Часто |
Нечёткость зрения |
| Нарушение зрения |
||
| Увеит |
||
| Нечасто |
Хориоретинопатия |
|
| Отслоение сетчатки |
||
| Орбитальный отёк |
||
| Нарушения со стороны сердца |
Часто |
Снижение фракции выброса |
| Нечасто |
Брадикардия |
|
| Неизвестно |
Миокардит |
|
| Нарушения со стороны сосудов |
Очень часто |
Гипертензия |
| Кровотечениеe |
||
| Часто |
Гипотензия |
|
| Лимфоотёк |
||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Очень часто |
Кашель |
| Часто |
Одышка |
|
| Нечасто |
Пневмонит |
|
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Боль в животеf |
| Запор |
||
| Диарея |
||
| Тошнота |
||
| Рвота |
||
| Часто |
Сухость во рту |
|
| Стоматит |
||
| Нечасто |
Панкреатит |
|
| Колит |
||
| Редко |
Перфорация желудочно-кишечного тракта |
|
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Очень часто |
Сухость кожи |
| Зуд |
||
| Высыпания |
||
| Эритемаg |
||
| Часто |
Акнеформный дерматит |
|
| Актинический кератоз |
||
| Ночная потливость |
||
| Гиперкератоз |
||
| Алопеция |
||
| Ладонно-подошвенная эритродизестезия |
||
| Поражение кожи |
||
| Гипергидроз |
||
| Панникулит |
||
| Трещины кожи |
||
| Реакции фоточувствительности |
||
| Неизвестно |
Синдром Стивенса – Джонсона |
|
| Реакция на лекарства с эозинофилией и системными симптомами |
||
| Экссудативный генерализованный дерматит |
||
| Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
Очень часто |
Артралгия |
| Миалгия |
||
| Боль в конечностях |
||
| Спазмы мышцh |
||
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Нечасто |
Почечная недостаточность |
| Нефрит |
||
| Общие расстройства и реакции в месте введения |
Очень часто |
Утомление |
| Озноб |
||
| Астения |
||
| Периферический отёк |
||
| Лихорадка |
||
| Гриппоподобные симптомы |
||
| Часто |
Воспаление слизистых оболочек |
|
| Отёк лица |
||
| Нарушения, выявленные при исследованиях |
Очень часто |
Повышение уровня аланинаминотрансферазы |
| Повышение уровня аспартатаминотрансферазы |
||
| Часто |
Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови |
|
| Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы |
||
| Повышение креатинфосфокиназы в крови |
||
| a Плоскоклеточный рак кожи включает: плоскоклеточный рак, плоскоклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантому. b Папиллома, папиллома кожи с Злокачественная меланома, метастатическая злокачественная меланома и поверхностная распространённая меланома III стадии. d Включает повышенную чувствительность к лекарственным средствам. е Кровотечения из различных мест, включая внутричерепные кровотечения и кровотечения со смертельным исходом. f Боль в верхних и нижних отделах желудочно-кишечного тракта. g Эритема, генерализованная эритема. h Спазмы мышц, костно-мышечная скованность. |
||
Описание отдельных побочных реакций
Злокачественные новообразования
При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом могут возникать новые злокачественные новообразования, как кожные, так и внекожные. См. информацию, изложенную в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства дабрафениб.
Кровотечение
У пациентов, принимавших монотерапию траметинибом и комбинацию с дабрафенибом, наблюдались кровотечения, включая массивные и смертельные. В большинстве случаев кровотечения были легкими. Смертельные кровотечения в объединённой группе безопасности пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, были зафиксированы у < 1 % (8 из 1076). Медиана времени до начала первого случая кровотечения при применении комбинации траметиниба и дабрафениба составляла 94 дня в ходе исследований фазы III при меланоме и 75 дней — в ходе исследования при немелкоклеточном раке лёгкого у пациентов, получавших предшествующую противоопухолевую терапию. Риск кровотечения может увеличиваться при одновременном применении антиагрегантов или антикоагулянтов. При возникновении кровотечения пациентов следует лечить в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел «Особенности применения»).
Снижение фракции выброса левого желудочка/дисфункция левого желудочка
Поступали сообщения о снижении фракции выброса левого желудочка при применении монотерапии траметинибом или комбинации с дабрафенибом. В клинических исследованиях медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения фракции выброса левого желудочка у пациентов составляла от 2 до 5 месяцев. В объединённой группе безопасности при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом о снижении фракции выброса левого желудочка сообщалось у 6 % (65 из 1076) пациентов, при этом заболевание в большинстве случаев было бессимптомным и обратимым. Пациенты со снижением фракции выброса левого желудочка ниже нижней границы нормы не включались в клинические исследования траметиниба. С осторожностью следует применять траметиниб пациентам с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Лихорадка
Повышение температуры тела было зафиксировано в клинических исследованиях с применением монотерапии траметинибом и комбинации с дабрафенибом; однако частота и степень тяжести лихорадки повышаются при применении комбинированной терапии. Для получения более подробной информации см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции» инструкции по медицинскому применению лекарственного средства дабрафениб.
Поражения печени
В клинических исследованиях с применением монотерапии траметинибом и комбинации с дабрафенибом сообщалось о нежелательных явлениях со стороны печени. Среди этих явлений наиболее распространенными были повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, и большинство таких событий относились к 1 или 2 степени тяжести. При применении монотерапии траметинибом более 90 % таких нарушений со стороны печени наблюдались в течение первых 6 месяцев лечения. Мониторинг функции печени в ходе клинических исследований проводился каждые четыре недели у пациентов, получающих монотерапию траметинибом или комбинацию с дабрафенибом. Рекомендуется проверять функцию печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. Дальнейшее наблюдение можно продолжить, если есть клинические показания (см. раздел «Особенности применения»).
Артериальная гипертензия
При применении монотерапии траметинибом и комбинации с дабрафенибом у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без неё отмечались эпизоды повышения артериального давления. Необходимо измерять артериальное давление в начале лечения и проводить наблюдение в ходе лечения траметинибом, а также при необходимости контролировать гипертензию с помощью стандартной терапии (см. раздел «Особенности применения»).
Интерстициальное заболевание лёгких/пневмонит
У пациентов, получающих лечение траметинибом или комбинацией траметиниба с дабрафенибом, могут развиваться интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит. Следует воздерживаться от применения траметиниба пациентам с подозрением на интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит, включая пациентов, у которых наблюдаются новые или прогрессирующие лёгочные симптомы, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до проведения клинического обследования. У пациентов с диагнозом интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит, связанный с получаемым лечением, следует полностью прекратить лечение (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Нарушения зрения
При применении траметиниба могут наблюдаться нарушения зрения, включая отслойку пигментного эпителия сетчатки и окклюзию вены сетчатки. В клинических исследованиях траметиниба сообщалось о таких симптомах, как нечёткость зрения, снижение остроты зрения и другие реакции со стороны органов зрения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Высыпания
Высыпания наблюдались примерно у 60 % пациентов, получавших монотерапию траметинибом, и примерно у 24 % пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом в рамках исследований в объединённой группе безопасности. В большинстве случаев высыпания имели 1 или 2 степень тяжести и не требовали прекращения лечения или уменьшения дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Рабдомиолиз
У пациентов, получавших монотерапию траметинибом или комбинацию с дабрафенибом, сообщалось о случаях рабдомиолиза. Симптомы рабдомиолиза должны быть поводом для соответствующего клинического обследования и получения дальнейшего лечения (см. раздел «Особенности применения»).
Панкреатит
У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях панкреатита. Для получения более подробной информации см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства дабрафениб.
Почечная недостаточность
У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, сообщалось о случаях почечной недостаточности. Для получения более подробной информации см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства дабрафениб.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
В фазе III клинического исследования траметиниба с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой (n = 211) возраст 49 пациентов (23 %) составлял ≥ 65 лет, возраст 9 пациентов (4 %) — ≥ 75 лет. Количество пациентов, сообщивших о нежелательных явлениях и серьёзных нежелательных явлениях, было схожим в группе пациентов в возрасте < 65 лет и в группе пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Пациенты в возрасте ≥ 65 лет чаще сообщали о нежелательных явлениях, которые привели к полной отмене препарата, уменьшению дозы, перерыву в лечении, чем пациенты в возрасте < 65 лет.
В объединённой группе безопасности при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом (n = 1076) возраст 265 пациентов (25 %) составлял ≥ 65 лет; возраст 62 пациентов (6 %) — ≥ 75 лет. Количество пациентов, сообщивших о нежелательных явлениях, было схожим в группе пациентов в возрасте < 65 лет и в группе пациентов в возрасте ≥ 65 лет во всех исследованиях. Пациенты в возрасте ≥ 65 лет чаще сообщали о серьёзных нежелательных явлениях и нежелательных явлениях, которые привели к полной отмене препарата, уменьшению дозы и перерыву в лечении, чем пациенты в возрасте < 65 лет.
Нарушения функции почек
Пациентам с нарушением функции почек лёгкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Траметиниб следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек тяжёлой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Нарушения функции печени
Пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Траметиниб следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени умеренной или тяжёлой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Применение траметиниба в комбинации с дабрафенибом пациентам с метастазами в головной мозг
Безопасность и эффективность комбинации траметиниба и дабрафениба оценивали в многоцентровом открытом исследовании фазы II у пациентов с меланомой с мутацией гена BRAF V600 с метастазами в головной мозг. Профиль безопасности, наблюдавшийся у этих пациентов, соответствует интегрированному профилю безопасности комбинации.
Сообщение о подозрении на побочные реакции
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.
Срок годности.
2 года.
Условия хранения.
Хранить в холодильнике (при температуре от 2 °C до 8 °C).
Хранить в оригинальной упаковке (плотно закрытом флаконе) для защиты от воздействия света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 30 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
- Выпуск серии:
Глаксо Веллком С.А., Испания / Glaxo Wellcome S.A., Spain;
- Выпуск серии
Новартис Фармацевтикал Мануфактуринг ЛЛС, Словения / Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Slovenia
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
-
Авда. Экстремадура, 3, Пол. Инд. Аллендедуеро, Аранда де Дуэро, Бургос, 09400, Испания /
Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain. -
ул. Веровшкова 57, Любляна, 1000, Словения /
Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.