Mekinist

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA U LUDZI Mekinist (MEKINIST)

Skład:

substancja czynna: trametynib;

1 tabletka zawiera:

tabletki powlekane o dawce 0,5 mg: trametynibu dimetylosiarkowego, odpowiadającego trametynibowi – 0,5 mg;

substancje pomocnicze: manitol, celuloza mikrokryształowa, hydroksypropylometyloceluloza, sodowa sol kroskarboksymetylocelulozy, stearyna magnezu, sodowy laurylosiarczan, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, tlenek tytanu (E 171), makrogol, żółty tlenek żelaza (E 172);

tabletki powlekane o dawce 2 mg: trametynibu dimetylosiarkowego, odpowiadającego trametynibowi – 2 mg;

substancje pomocnicze: manitol, celuloza mikrokryształowa, hydroksypropylometyloceluloza, sodowa sol kroskarboksymetylocelulozy, stearyna magnezu, sodowy laurylosiarczan, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, tlenek tytanu (E 171), makrogol, polisorbat 80 (E 433), czerwony tlenek żelaza (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki powlekane o dawce 0,5 mg: żółte, owalne, podwójnie wypukłe tabletki powlekane o płaskich krawędziach, bez podziałki, z tłoczonym oznaczeniem «» po jednej stronie i TT po drugiej;

tabletki powlekane o dawce 2 mg: różowe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane o płaskich krawędziach, bez podziałki, z tłoczonym oznaczeniem «» po jednej stronie i LL po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Inhibitory białkowych kinaz. Inhibitor kinazy aktywowanej przez mitogeny (MEK). Kod ATC L01E E01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Tremelbinib to odwracalny, wysoce selektywny, alosteryczny inhibitor aktywności kinaz aktywowanych przez sygnały zewnątrzkomórkowe (MEK) MEK 1 i 2. Białka MEK są częścią zewnątrzkomórkowej ścieżki kinaz regulowanych sygnałami ERK. W przypadku czerniaka i innych nowotworów ta ścieżka jest często aktywowana przez warianty genu BRAF z mutacją, co z kolei aktywuje MEK. Tremelbinib hamuje aktywację MEK wywołaną przez gen BRAF i hamuje aktywność kinazy MEK. Tremelbinib hamuje wzrost linii komórkowych czerniaka z mutacją genu BRAF V600 i wykazuje działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych z czerniakiem z mutacją genu BRAF V600.

Tremelbinib zmniejsza poziom fosforylowanego ERK w liniach komórkowych czerniaka z mutacją genu BRAF oraz w modelach ksenotransplantatów czerniaka.

U pacjentów z czerniakiem z mutacjami genów BRAF i NRAS stosowanie tremelbinibu prowadzi do zależnych od dawki zmian w biomarkerach nowotworowych, w tym do hamowania fosforylowanego ERK, inhibicji Ki67 (marker proliferacji komórek nowotworowych) oraz zwiększenia p27 (marker apoptozy). Średnie stężenia tremelbinibu obserwowane po wielokrotnym podawaniu w dawce 2 mg raz dziennie przekraczają klinicznie celowe stężenie przez cały 24-godzinny okres między dawkami, co zapewnia trwałe hamowanie ścieżki sygnałowej MEK.

Kombinacja z dabrafeniebem

Dabrafenieb to inhibitor kinazy RAF. Mutacje onkogenne w genie BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji ścieżki RAS/RAF/MEK/ERK. W związku z tym dabrafenieb i tremelbinib hamują dwie kinazy w tej ścieżce sygnałowej. Kombinacja tremelbinibu z dabrafeniebem wykazuje działanie przeciwnowotworowe w liniach komórkowych czerniaka z mutacją BRAF V600 in vitro oraz opóźnia rozwój oporności in vivo w ksenotransplantatach czerniaka z mutacją BRAF V600.

Określenie statusu mutacji genu BRAF

Przed rozpoczęciem leczenia tremelbinibem lub kombinacją tremelbinibu z dabrafeniebem u pacjentów należy potwierdzić obecność mutacji BRAF V600 w czerniaku za pomocą walidowanego testu.

Leczenie adiuwantowe czerniaka III stadium

BRF115532 (COMBI-AD)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tremelbinibu w kombinacji z dabrafeniebem badano w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu u pacjentów z czerniakiem skórnym III stadium (stadium IIIA [przerzuty do węzłów chłonnych > 1 mm], IIIB lub IIIC) z mutacją V600 E/K w genie BRAF po pełnej resekcji.

Łącznie 870 pacjentów zostało randomizowanych do grupy leczenia kombinowanego (n = 438) i grupy placebo (n = 432). Większość pacjentów była rasy europejskiej (99%) i płci męskiej (55%), średnia wieku wynosiła 51 lat (18% ≥ 65 lat). Do badania włączono pacjentów ze wszystkimi podstadiami choroby III stadium przed resekcją; u 18% pacjentów stwierdzono zaangażowanie węzłów chłonnych wykrywalnych jedynie mikroskopijnie oraz brak wybroczyni pierwotnego guza. U większości pacjentów stwierdzono mutację V600E w genie BRAF (91%). W chwili pierwotnej analizy mediana czasu obserwacji (czas od randomizacji do ostatniego kontaktu lub śmierci) wynosiła 2,83 roku w grupie leczenia kombinowanego dabrafeniebem i tremelbinibem oraz 2,75 roku w grupie placebo.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu tremelbinibu mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi 1,5 godz. Średnia absolutna biodostępność pojedynczej dawki doustnej tremelbinibu 2 mg w postaci tabletek wynosi 72% w porównaniu do dawki mikronowej podanej dożylnie. Zwiększenie ekspozycji (Cmax i AUC) po wielokrotnym podawaniu było proporcjonalne do dawki. Po podaniu tremelbinibu w dawce 2 mg raz dziennie średnie geometryczne wartości Cmax, AUC(0-t) i stężenia przed dawkowaniem wynosiły odpowiednio 22,2 ng/ml, 370 ng*h/ml i 12,1 ng/ml. W stanie stacjonarnym stosunek Cmax/Cmin był niski (1,8). Zmienność między pacjentami była niska (< 28%).

Tremelbinib kumuluje się po wielokrotnym podawaniu w dawce 2 mg raz dziennie, a średnia wartość kumulacji wynosi 6,0. Stałe stężenie osiągane jest do 15. dnia.

Po podaniu pojedynczej dawki tremelbinibu z kalorycznym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu zaobserwowano zmniejszenie Cmax i AUC odpowiednio o 70% i 24% w porównaniu do podania na czczo (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Rozkład

Tremelbinib wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w 97,4%. Przybliżony objętość rozkładu wynosi 1200 l, określona po podaniu dożylnym mikrodawki o objętości 5 ng.

Metabolizm

Badania in vitro i in vivo wykazały, że tremelbinib metabolizowany jest głównie poprzez deacetylowanie lub kombinację deacetylowania z monooksydacją. Następnie deacetylowany metabolit metabolizowany jest drogą glukuronidacji. Oksydacja za pomocą CYP3A4 nie jest uważana za główną drogę metaboliczną. Deacetylowanie jest pośredniczone przez karboksylesterazy 1b, 1c i 2 oraz prawdopodobnie inne izoenzymy hydrolityczne.

Po pojedynczym lub wielokrotnym podaniu tremelbinibu tremelbinib w formie substancji pierwotnej staje się głównym związkiem krążącym w osoczu.

Eliminacja

Okres półtrwania eliminacyjny wynosi 127 godzin (5,3 dnia) po podaniu jednej dawki tremelbinibu. Klirens osoczowy po wewnątrzżylnym podaniu wynosi 3,21 l/h.

Po jednorazowym doustnym podaniu promieniolabelowanego tremelbinibu w postaci roztworu całkowita wydana dawka po 10-dniowym okresie zbierania była niska (< 50%) z powodu długiego okresu półtrwania. Eliminacja odbywa się głównie z kałem (> 80% wydanej radioaktywności) i w niewielkim stopniu z moczem (≤ 19%). Mniej niż 0,1% dawki wydanej przez nerki zostało wydalone w postaci substancji pierwotnej w moczu.

Farmakokinetyka w określonych grupach chorych

Zaburzenia funkcji wątroby

Analiza farmakokinetyki populacyjnej i dane z klinicznego badania farmakologicznego u pacjentów z normalną funkcją wątroby lub z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim podwyższeniem poziomu bilirubiny i/lub AST (na podstawie klasyfikacji Narodowego Instytutu Raka [NCI]) wskazują, że funkcja wątroby nie wpływa istotnie na klirens tremelbinibu po doustnym przyjęciu.

Zaburzenia funkcji nerek

Klinicznie istotny wpływ zaburzeń funkcji nerek na farmakokinetykę tremelbinibu jest mało prawdopodobny ze względu na niski poziom wydalania tremelbinibu przez nerki. Farmakokinetykę tremelbinibu badano metodą analizy populacyjnej farmakokinetyki w trakcie badań klinicznych tremelbinibu z udziałem 223 pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek i 35 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek. Ani łagodny, ani umiarkowany stopień zaburzenia funkcji nerek nie wpływały na ekspozycję na tremelbinib (< 6% w obu grupach). Brak danych dotyczących stosowania tremelbinibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Zgodnie z wynikami analizy populacyjnej farmakokinetyki (wiek pacjentów w zakresie 19–92 lat) wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tremelbinibu. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku ≥ 75 lat są ograniczone (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Rasa

Potencjalny wpływ rasy na farmakokinetykę tremelbinibu nie był oceniany, ponieważ w badaniach klinicznych uczestniczyli wyłącznie przedstawiciele rasy europejskiej.

Dzieci

Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających farmakokinetykę tremelbinibu w populacji pediatrycznej.

Masa ciała i płeć

Zgodnie z danymi analizy populacyjnej farmakokinetyki płeć i masa ciała pacjenta wpływają na klirens tremelbinibu po doustnym przyjęciu leku. Choć przewiduje się, że przedstawicielki płci żeńskiej o mniejszej masie ciała mają większą ekspozycję niż mężczyźni o większej masie ciała, różnica ta prawdopodobnie nie jest klinicznie istotna i nie wymaga dostosowania dawki.

Interakcje z innymi lekami

Wpływ tremelbinibu na enzymy metabolizujące leki oraz na transportery

Dane uzyskane in vitro i in vivo wskazują, że tremelbinib prawdopodobnie nie wpływa na farmakokinetykę innych leków. Na podstawie wyników badań in vitro tremelbinib nie jest inhibitorem enzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 i CYP3A4. Stwierdzono, że tremelbinib in vitro jest inhibitorem enzymów CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, induktorem izoenzymu CYP3A4 oraz inhibitorem transporterów OAT1, OAT3, OST2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp i BCRP. Jednakże, biorąc pod uwagę dawkę i kliniczne znaczenie ekspozycji systemowej w odniesieniu do parametrów in vitro skuteczności hamowania lub indukcji, uważa się, że tremelbinib nie jest inhibitorem ani induktorem tych enzymów ani transporterów in vivo, mimo że może dochodzić do przejściowego hamowania substratów BCRP w jelitach (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wpływ innych leków na tremelbinib

Dane uzyskane in vitro i in vivo wskazują, że inne leki prawdopodobnie nie wpływają na farmakokinetykę tremelbinibu. Tremelbinib nie jest substratem enzymów CYP ani transporterów BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OST1, MRP2 i MATE1. In vitro tremelbinib jest substratem BSEP i efluksem transportera P-gp. Choć mało prawdopodobne, że hamowanie BSEP wpływa na ekspozycję tremelbinibu, nie można wykluczyć wzrostu poziomu tremelbinibu z powodu silnego hamowania P-gp w wątrobie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wpływ tremelbinibu na inne leki

Wpływ wielokrotnego podawania tremelbinibu na stacjonarną farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych, noretynodronu i etynylowyestradiolu oceniano w badaniu klinicznym obejmującym 19 pacjentek z nowotworami. Ekspozycja na noretynodron wzrosła o 20%, a ekspozycja na etynylowyestradiol była podobna przy jednoczesnym stosowaniu z tremelbinibem. Na podstawie tych wyników nie przewiduje się utraty skuteczności środków antykoncepcyjnych hormonalnych przy jednoczesnym stosowaniu z monoterapią tremelbinibem.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Melanoma

Trametynib w monoterapii lub w połączeniu z dabrafeniebem stosuje się w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjną lub przerzutową melanomą z mutacją genu BRAF V600 (patrz punkty „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania” i „Farmakodynamika”).

Monoterapia trametynibem nie wykazała skuteczności klinicznej u pacjentów, u których doszło do postępu choroby po wcześniejszej terapii inhibitorami BRAF (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Terapia adiuwantowa melanomy

Trametynib w połączeniu z dabrafeniebem wskazany jest w terapii adiuwantowej dorosłych pacjentów z melanomą w stadium III z mutacją BRAF V600 po pełnym wycięciu guza.

Nieziarnina raka płucnego

Trametynib w połączeniu z dabrafeniebem stosuje się w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym nieziarninowym rakiem płucnym z mutacją BRAF V600.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek ze substancji pomocniczych.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na trametynib

Ponieważ trametynib metabolizuje się głównie poprzez deacetylację, katalizowaną przez enzymy hydrolityczne (np. karboksylesterazy), mało prawdopodobne jest, że inne leki wpływają na jego farmakokinetykę poprzez interakcje metaboliczne (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Nie można wykluczyć interakcji leków poprzez te enzymy hydrolityczne, co może wpływać na ekspozycję na trametynib.

Trametynib in vitro jest substancją transportera efluksemowego białka glikoproteinowego (P-gp). Ponieważ nie można wykluczyć, że silne hamowanie P-gp w wątrobie może prowadzić do zwiększenia stężenia trametynibu, jednoczesne stosowanie trametynibu z lekami, które są silnymi inhibitorami P-gp (np. werapamilem, cyklosporyną, rytonawirem, chinidyną, itrakonazolem), należy prowadzić ostrożnie.

Wpływ trametynibu na inne leki

Na podstawie danych in vitro i in vivo trametynib nie wpływa istotnie na farmakokinetykę innych leków poprzez interakcje z izoenzymami cytochromu lub transporterami (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Trametynib może powodować przejściwe hamowanie substancji białka odporności na nowotwory piersi (BCRP) (np. pitawastatyny) w przewodzie pokarmowym, co można zminimalizować poprzez oddzielne przyjmowanie dawki pitawastatyny i trametynibu (w odstępie dwóch godzin).

Na podstawie danych klinicznych nie przewiduje się utraty skuteczności środków antykoncepcyjnych hormonalnych przy jednoczesnym stosowaniu monoterapii trametynibem (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Połączenie z dabrafeniebem

Jeśli trametynib stosuje się w połączeniu z dabrafeniebem, informacje dotyczące możliwych interakcji należy znaleźć w punktach „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” instrukcji do leku zawierającego dabrafenieb.

Wpływ pokarmu na trametynib

Trametynib w monoterapii lub w połączeniu z dabrafeniebem należy przyjmować co najmniej godzinę przed lub dwie godziny po posiłku ze względu na wpływ pokarmu na wchłanianie trametynibu (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z instrukcją do leku dawebenib w przypadku stosowania trametynibu w połączeniu z dawebenibem.

Test potwierdzający obecność mutacji genu BRAF V600

Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania trametynibu u pacjentów z czerniakiem o negatywnym statusie mutacji BRAF V600.

Monoterapia trametynibem w porównaniu z inhibitorami BRAF

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem BRAF V600-poz. nie przeprowadzono porównawczej analizy monoterapii trametynibem i monoterapii inhibitorami BRAF. Na podstawie wyników porównań krzyżowych badań można założyć, że dane dotyczące przeżycia ogólnego i przeżycia bez postępu choroby potwierdzają podobną skuteczność trametynibu i inhibitorów BRAF. Jednak ogólna częstość odpowiedzi była niższa u pacjentów otrzymujących trametynib w porównaniu z pacjentami otrzymującymi inhibitory BRAF.

Stosowanie trametynibu w połączeniu z dawebenibem u pacjentów z czerniakiem, u których stwierdzono postęp choroby podczas leczenia inhibitorami BRAF

Dane są ograniczone i pochodzą od pacjentów, którzy przyjmowali kombinację trametynibu z dawebenibem i u których stwierdzono postęp choroby podczas poprzedniego leczenia inhibitorami BRAF. Dane te wskazują, że skuteczność tej kombinacji u takich pacjentów będzie niższa (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Należy rozważyć inne opcje leczenia przed przepisaniem kombinacji trametynibu z dawebenibem pacjentom, którzy wcześniej leczono inhibitorami BRAF. Brak danych określających kolejność stosowania leków po postępie choroby u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie inhibitorami BRAF.

Złośliwe nowotwory

Nowe przypadki złośliwych nowotworów, skóry i pozaskórznych, mogą występować podczas stosowania trametynibu w połączeniu z dawebenibem.

Rak płaskokomórkowy skóry

Rak płaskokomórkowy skóry (w tym keratokantoma) został zarejestrowany u pacjentów przyjmujących trametynib w połączeniu z dawebenibem. Rak płaskokomórkowy skóry można leczyć przez usunięcie zmienionych obszarów, więc nie jest konieczna zmiana trybu leczenia.

Nowotwór pierwotny czerniaka

U pacjentów przyjmujących trametynib w połączeniu z dawebenibem obserwowano przypadki nowego czerniaka pierwotnego. Nowy czerniak pierwotny można leczyć przez usunięcie zmienionych obszarów, więc nie jest konieczna zmiana trybu leczenia.

Nowotwory złośliwe pozaskórzne

Zgodnie z mechanizmem działania dawebenib może zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych pozaskórznych w obecności mutacji RAS. Przy stosowaniu trametynibu w połączeniu z dawebenibem należy wziąć pod uwagę informacje zawarte w instrukcji do leku dawebenib (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”). Nie jest wymagana korekta dawki trametynibu przy jednoczesnym stosowaniu z dawebenibem u pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacjami RAS.

Krwawienia

U pacjentów przyjmujących trametynib jako monoterapię i w połączeniu z dawebenibem obserwowano krwawienia, w tym masywne i śmiertelne krwawienia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Ryzyko ich wystąpienia u pacjentów z niskim poziomem płytek krwi w krwi (< 75 000) nie zostało ustalone, ponieważ pacjenci ci byli wykluczeni z badań klinicznych. Ryzyko krwawienia może wzrosnąć w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub leków przeciwkrzepliwych. W przypadku wystąpienia krwawienia pacjentów należy leczyć zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory/niewydolność lewej komory

Zgłaszano obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory podczas stosowania trametynibu jako monoterapii lub w połączeniu z dawebenibem (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W badaniach klinicznych mediana czasu do rozwoju niewydolności lewej komory, niewydolności serca lub obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory wynosiła od 2 do 5 miesięcy.

Należy ostrożnie stosować trametynib u pacjentów z chorobami, które mogą towarzyszyć zaburzeniom funkcji lewej komory. Pacjenci z zaburzeniami funkcji lewej komory, niewydolnością serca klasy II, III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association, ostrym zespołem wieńcowym w ciągu ostatnich 6 miesięcy, klinicznie istotnymi przypadkami niekontrolowanej arytmią i niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym nie byli dopuszczeni do udziału w badaniach; zatem bezpieczeństwo stosowania leku w tej populacji jest nieznane. Należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory u wszystkich pacjentów przed przepisaniem trametynibu. Należy ponownie ocenić frakcję wyrzutową lewej komory po jednym miesiącu od rozpoczęcia leczenia, a następnie w trakcie leczenia należy przeprowadzać oceny ok. co 3 miesiące.

U pacjentów przyjmujących trametynib w połączeniu z dawebenibem czasem zgłaszano ostrą, ciężką niewydolność lewej komory związaną z zapaleniem mięśnia sercowego. Pełne odzyskanie obserwowano po zakończeniu leczenia. Należy pamiętać o możliwości rozwoju zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów, u których występuje rozwój nowych lub pogorszenie istniejących objawów chorób serca.

Gorączka

Podwyższenie temperatury ciała zostało zarejestrowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem trametynibu jako monoterapii i w połączeniu z dawebenibem (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Częstość i nasilenie gorączki wzrasta przy stosowaniu terapii kombinowanej. U pacjentów otrzymujących trametynib w połączeniu z dawebenibem gorączka może towarzyszyć silnemu dreszczowi, odwodnieniu i hipotensji tętniczej, co czasem może prowadzić do ostrej niewydolności nerek.

Leczenie (trametynibem w przypadku monoterapii, a także trametynibem i dawebenibem w przypadku terapii kombinowanej) należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi podwyższenie temperatury ≥ 38 °C. W przypadku nawrotu terapię można również przerwać przy pierwszych objawach gorączki. Należy rozpocząć leczenie lekami przeciwgorączkowym, takimi jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć możliwość zastosowania kortykosteroidów doustnych w przypadkach, gdy leki przeciwgorączkowe są niewystarczające. Pacjentów należy przebadać pod kątem objawów i oznak infekcji. Terapię można wznowić po ustąpieniu gorączki. Jeśli gorączka wiąże się z innymi ciężkimi objawami lub objawami towarzyszącymi, terapię należy wznowić w zmniejszonej dawce po ustąpieniu gorączki i zgodnie z wskazaniami klinicznymi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nadciśnienie tętnicze

Podczas stosowania trametynibu jako monoterapii i w połączeniu z dawebenibem u pacjentów z istniejącym wcześniej nadciśnieniem tętniczym lub bez niego obserwowano epizody podwyższenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Należy mierzyć ciśnienie tętnicze na początku leczenia i prowadzić obserwację w trakcie leczenia trametynibem, a także w razie potrzeby kontrolować nadciśnienie za pomocą standardowej terapii.

Choroba międzybłoniowa płuc/zapalenie płuc

W trakcie badań klinicznych fazy III u 2,4% (5/211) pacjentów otrzymujących monoterapię trametynibem obserwowano rozwój choroby międzybłoniowej płuc lub zapalenia płuc; wszyscy pięciu pacjentów wymagali hospitalizacji. Mediana czasu do pierwszych objawów choroby międzybłoniowej płuc lub zapalenia płuc wynosiła 160 dni (zakres od 60 do 172 dni). W badaniach MEK115306 i MEK116513 odpowiednio u < 1% (2/209) i u 1% (4/350) pacjentów otrzymujących leczenie trametynibem w połączeniu z dawebenibem rozwijało się zapalenie płuc lub choroba międzybłoniowa płuc (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Należy powstrzymać się od stosowania trametynibu u pacjentów z podejrzeniem choroby międzybłoniowej płuc lub zapalenia płuc, w tym u pacjentów, u których występują nowe lub postępujące objawy płucne, w tym kaszel, duszność, hipoksję, wylew opłucnowy lub infiltry, podczas badania klinicznego. Należy całkowicie przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z chorobą międzybłoniową płuc lub zapaleniem płuc związanym z leczeniem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Jeśli trametynib stosuje się w połączeniu z dawebenibem, terapię dawebenibem można kontynuować bez korekty dawki.

Zaburzenia wzroku

Podczas stosowania trametynibu jako monoterapii i w połączeniu z dawebenibem obserwowano zaburzenia wzroku, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki i zamknięcie żyły siatkówki. W badaniach klinicznych trametynibu zgłaszano takie objawy, jak nieostrość widzenia, zmniejszenie ostrości wzroku i inne reakcje ze strony narządu wzroku (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących leczenie trametynibem w połączeniu z dawebenibem zgłaszano przypadki zapalenia błony naczyniowej i zapalenia ciała rzęskowego.

Nie zaleca się stosowania trametynibu pacjentom z zamknięciem żyły siatkówki w wywiadzie. Bezpieczeństwo stosowania trametynibu u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju zamknięcia żyły siatkówki, w tym niekontrolowaną jaskrą lub nadciśnieniem ocznym, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niekontrolowanym cukrzycą, zespołem zwiększonej lepkości krwi lub zespołem hiperkoagulacji w wywiadzie, nie zostało ustalone.

Jeśli pacjent zgłasza nowe zaburzenia wzroku, takie jak zawężenie pola widzenia, nieostrość widzenia lub utratę wzroku w dowolnym momencie w trakcie leczenia trametynibem, zaleca się natychmiastowe przeprowadzenie badania okulistycznego. W przypadku stwierdzenia odwarstwienia pigmentowego siatkówki należy skorygować dawkę leku zgodnie z tabelą 3 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”); w przypadku stwierdzenia zapalenia ciała rzęskowego należy wziąć pod uwagę zalecenia zawarte w instrukcji do leku dawebenib. Lecenie trametynibem należy całkowicie przerwać u pacjentów z zamknięciem żyły siatkówki. Przy jednoczesnym stosowaniu dawebenibu w połączeniu z trametynibem nie jest wymagana korekta dawki. Nie jest wymagana korekta dawki trametynibu u pacjentów z zamknięciem żyły siatkówki lub odwarstwieniem nabłonka barwnikowego siatkówki podczas stosowania trametynibu w połączeniu z dawebenibem. Nie jest wymagana korekta dawki trametynibu u pacjentów z zapaleniem ciała rzęskowego podczas stosowania trametynibu w połączeniu z dawebenibem.

Wysypki

W badaniach monoterapii trametynibem wysypki obserwowano u około 60% pacjentów, a przy stosowaniu kombinacji trametynibu i dawebenibu – u około 24% pacjentów (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W większości przypadków wysypki miały stopień ciężkości 1 lub 2 i nie wymagały przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki.

Rhabdomyoliza

U pacjentów otrzymujących monoterapię trametynibem lub kombinację z dawebenibem zgłaszano rozwój rhabdomyolizy (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W niektórych przypadkach pacjenci mogli kontynuować leczenie trametynibem. W bardziej ciężkich przypadkach wymagana była hospitalizacja, przerwanie lub całkowite zakończenie stosowania trametynibu lub kombinacji trametynibu i dawebenibu. Objawy rhabdomyolizy powinny być powodem do odpowiedniego badania klinicznego i przepisania leczenia.

Niewydolność nerek

W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących trametynib w połączeniu z dawebenibem zgłaszano przypadki niewydolności nerek. Patrz informacje zawarte w instrukcji do leku dawebenib (sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących trametynib w połączeniu z dawebenibem zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Patrz informacje zawarte w instrukcji do leku dawebenib (sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Zaburzenia funkcji wątroby

W badaniach klinicznych z zastosowaniem monoterapii trametynibem i kombinacji z dawebenibem zgłaszano niepożądane zjawiska ze strony wątroby (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący monoterapię trametynibem lub kombinację z dawebenibem sprawdzali funkcję wątroby co cztery tygodnie przez 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia trametynibem i dalej, jeśli istnieją kliniczne wskazania.

Ponieważ biotransformacja i wydalanie z żółcią są główną drogą eliminacji trametynibu, stosowanie trametynibu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby umiarkowanego lub ciężkiego stopnia należy prowadzić z ostrożnością (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Zakrzepica żył głębokich/embolia tętnicy płucnej

Podczas stosowania monoterapii trametynibem lub kombinacji z dawebenibem może rozwinąć się embolia tętnicy płucnej lub zakrzepica żył głębokich. Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u nich wystąpią objawy embolii tętnicy płucnej lub zakrzepicy żył głębokich, takie jak duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk kończyn. W przypadku embolii tętnicy płucnej zagrażającej życiu leczenie trametynibem i dawebenibem należy przerwać.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

W trakcie leczenia kombinacją dawebenib/trametynib zgłaszano przypadki ciężkich skórnych reakcji niepożądanych (SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona, oraz reakcje nadwrażliwości na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołu DRESS), które mogą być groźne dla życia lub śmiertelne. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy poinformować o objawach i objawach towarzyszących takich reakcji, a w trakcie leczenia należy dokładnie obserwować stan pacjenta pod kątem ich rozwoju. Jeśli pojawiają się objawy i objawy towarzyszące wskazujące na rozwój SCARs, dawebenib i trametynib należy odstawić.

Choroby przewodu pokarmowego

U pacjentów otrzymujących monoterapię trametynibem i kombinację z dawebenibem zgłaszano przypadki kolitu i perforacji przewodu pokarmowego, w tym zakończone śmiertelnie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Monoterapię trametynibem i kombinację z dawebenibem należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z czynnikami ryzyka perforacji przewodu pokarmowego, w tym pacjentom z wywiadem choroby divertykularnej, pacjentom z przerzutami do żołądka i pacjentom, którzy jednocześnie otrzymują leki mogące wywołać rozwój perforacji przewodu pokarmowego.

Gruźlica

Zgłaszano przypadki gruźlicy u pacjentów otrzymujących trametynib w połączeniu z dawebenibem, głównie z zaangażowaniem skóry, płuc, oczu i węzłów chłonnych. W większości przypadków leczenie trametynibem i dawebenibem kontynuowano. W przypadku postawienia diagnozy gruźlicy należy rozważyć odpowiednie leczenie. Ważne jest, aby nie interpretować gruźlicy jako postępu choroby.

Hemofagocytarny limfogranulomatoza

W okresie po rejestracji u pacjentów otrzymujących trametynib w połączeniu z dawebenibem odnotowano przypadki hemofagocytarnego limfogranulomatozy (HLH). Należy ostrożnie stosować trametynib w połączeniu z dawebenibem. Jeśli potwierdzono HLH, należy przerwać stosowanie trametynibu i dawebenibu i rozpocząć leczenie HLH.

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/tabletkę powlekaną, co oznacza praktycznie wolną od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym/kontrahencja u kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia trametynibem i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia.

Stosowanie trametynibu w połączeniu z dawebenibem może obniżać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego należy stosować alternatywną metodę antykoncepcji, taką jak metoda barierowa. Należy wziąć pod uwagę informacje zawarte w instrukcji do leku dawebenib.

Ciąża

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania trametynibu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Nie zaleca się stosowania trametynibu u ciężarnych kobiet. Jeśli trametynib stosuje się w czasie ciąży lub jeśli zajście w ciążę nastąpiło w czasie przyjmowania trametynibu, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących wydalania trametynibu z mlekiem matki u kobiet. Jednakże ryzyko dla niemowlęcia karmionego piersią nie może być wykluczone, ponieważ wiele leków wydala się z mlekiem matki. Trametynib nie powinien być stosowany u kobiet karmiących piersią. Należy podjąć decyzję o zakończeniu karmienia piersią lub o zakończeniu leczenia trametynibem, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia dla kobiety.

Niepłodność

Brak danych dotyczących wpływu monoterapii trametynibem lub kombinacji z dawebenibem na płodność człowieka. Badania płodności na zwierzętach nie były prowadzone, jednakże obserwowano niepożądane zjawiska ze strony narządów rozrodczych samic. Trametynib może negatywnie wpływać na płodność człowieka.

Mężczyźni otrzymujący trametynib w połączeniu z dawebenibem

U zwierząt otrzymujących dawebenib obserwowano wpływ na spermatogenezę. Pacjentów otrzymujących trametynib w połączeniu z dawebenibem należy poinformować o potencjalnym ryzyku zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Trametynib ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami. Przy ocenie możliwości pacjenta wykonywania zadań wymagających podejmowania decyzji, stosowania umiejętności motorycznych i poznawczych należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil efektów niepożądanych. Pacjenta należy poinformować o potencjalnym ryzyku zmęczenia, zawrotów głowy i problemów z oczami, które mogą wpływać na taką działalność.

Sposób stosowania i dawki

Sposób stosowania

Tiametynib należy przyjmować doustnie, popijając pełnym szklankiem wody. Nie należy żuć ani rozdrabniać tabletek trametynibu. Trametynib należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku.

Zaleca się przyjmowanie trametynibu o tej samej porze każdego dnia. W przypadku stosowania trametynibu i dabrafeniebu w kombinacji, codzienną dawkę trametynibu należy przyjmować o tej samej porze co poranną lub wieczorną dawkę dabrafeniebu.

W przypadku wystąpienia wymiotów u pacjenta po przyjęciu trametynibu, nie powinien on ponownie przyjmować leku. Zamiast tego powinien przyjąć następną dawkę zgodnie z harmonogramem.

Należy wziąć pod uwagę informacje zawarte w ulotce do leku dabrafenib dotyczące sposobu stosowania w połączeniu z trametynibem.

Leczenie trametynibem należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu chorób onkologicznych.

Przed rozpoczęciem stosowania trametynibu u pacjentów musi być potwierdzona obecność mutacji BRAF V600 za pomocą zwalidowanego testu.

Reżim dawkowania

Zalecana dawka trametynibu, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z dabrafeniebem, wynosi 2 mg 1 raz dziennie. W przypadku stosowania trametynibu w połączeniu z dabrafeniebem, ten ostatni należy stosować w dawce 150 mg 2 razy dziennie.

Trwanie leczenia

Zaleca się kontynuowanie leczenia trametynibem aż do postępu choroby lub wystąpienia objawów nieakceptowalnej toksyczności (patrz tabela 2). W grupie leczenia uzupełniającego melanomę, pacjenci powinni otrzymywać leczenie przez 12 miesięcy, o ile nie wystąpi nawrót choroby lub nieakceptowalna toksyczność.

Pominiecie dawki

W przypadku pominięcia dawki trametynibu, nie należy jej uzupełniać, jeśli do następnego przyjęcia pozostało mniej niż 12 godzin.

W przypadku pominięcia dawki dabrafeniebu, stosowanego w połączeniu z trametynibem, nie należy jej uzupełniać, jeśli do następnego przyjęcia pozostało mniej niż 6 godzin.

Korekta dawki

W przypadku wystąpienia niepożądanych reakcji może być konieczne zmniejszenie dawki, przerwanie leczenia lub odstawienie leku (patrz tabele 1 i 2).

Nie zaleca się korekty dawki w przypadku wystąpienia niepożądanych reakcji w postaci płaskonabłonkowego raka skóry lub nowotworu pierwotnego melanomu (patrz ulotka do leku dabrafenib w celu uzyskania dodatkowych informacji).

Tabela 1

Zalecane zmniejszenie dawki leku

Tabela 2

Schemat modyfikacji dawki leku w zależności od stopnia nasilenia niepożądanych odczynów (z wyjątkiem gorączki)

Jeśli u konkretnego pacjenta działania niepożądane skutecznie ustępują leczeniu, można rozważyć ponowne zwiększenie dawki z zastosowaniem analogicznych stopni korekty. Dawkę trametynibu nie należy przekraczać 2 mg raz dziennie.

Gorączka

Jeśli u pacjenta występuje podwyższona temperatura ≥ 38 ºC, leczenie (trametynibem w przypadku monoterapii, a także trametynibem i dabrafenibem w terapii skojarzonej) należy przerwać. W przypadku nawrotu terapię można również przerwać przy pierwszych objawach gorączki. Należy rozpocząć leczenie lekami przeciwgorączkowym, takimi jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć możliwość zastosowania doustnych steroidów kory nadnerczy w przypadkach, gdy leki przeciwgorączkowe są niewystarczające. Pacjentów należy przebadać pod kątem oznak i objawów infekcji oraz w razie potrzeby leczyć zgodnie z uznawanymi standardami opieki medycznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Leczenie trametynibem lub trametynibem i dabrafenibem (w terapii skojarzonej) należy wznowić, jeśli pacjent nie wykazuje objawów przez co najmniej 24 godziny, albo (1) w tej samej dawce, albo (2) w dawce zmniejszonej o jeden poziom dawki, jeśli gorączka nawraca i/lub towarzyszą jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, hipotensja lub niewydolność nerek.

Jeśli podczas leczenia trametynibem w połączeniu z dabrafenibem występują objawy toksyczności związanego z leczeniem, należy jednocześnie zmniejszyć dawki obu leków, tymczasowo przerwać leczenie lub całkowicie odstawić leki. Wyjątki, w których konieczna jest korekta dawki tylko jednego z dwóch leków, opisano szczegółowo poniżej w odniesieniu do takich niepożądanych zdarzeń, jak gorączka, uveitis, nowotwory z mutacją RAS poza skórą (głównie związane z dabrafenibem), zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, okluzja żyły siatkówki, oderwanie nabłonka barwnikowego siatkówki oraz choroba śródmiąższowa płuc/pneumonitis (głównie związane z trametynibem).

Wyjątki dotyczące korekty dawki (gdy zmniejszenie dawki dotyczy tylko jednego z dwóch leków) związane z określonymi działaniami niepożądanymi

Uveitis

Nie ma potrzeby korekty dawki leku w przypadku wystąpienia uveitis, jeśli zapalenie oka można skutecznie kontrolować za pomocą leków stosowanych miejscowo. Jeśli leki stosowane miejscowo nie łagodzą objawów uveitis, należy rozważyć zawieszenie stosowania dabrafenibu do ustąpienia zapalenia oka, po czym leczenie dabrafenibem należy wznowić, stosując dawkę zmniejszoną o jeden poziom. Przy stosowaniu trametynibu w połączeniu z dabrafenibem korekta dawki trametynibu nie jest wymagana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Nowotwory z mutacją RAS poza skórą

Należy rozważyć wszystkie korzyści i ryzyko przed kontynuowaniem leczenia dabrafenibem u pacjentów z nowotworami z mutacją RAS poza skórą. Przy stosowaniu trametynibu w połączeniu z dabrafenibem korekta dawki trametynibu nie jest wymagana.

Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory/dysfunkcja lewej komory

Leczenie trametynibem należy przerwać, jeśli u pacjenta występuje bezobjawowe absolutne zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory o więcej niż 10% w stosunku do wartości wyjściowej i wartość frakcji wyrzutowej znajduje się poniżej dolnej granicy normy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Przy stosowaniu trametynibu w połączeniu z dabrafenibem korekta dawki dabrafenibu nie jest wymagana. Jeśli frakcja wyrzutowa lewej komory ulegnie poprawie, leczenie trametynibem można wznowić, ale dawkę należy zmniejszyć o jeden poziom i leczenie należy prowadzić pod ścisłą obserwacją medyczną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Leczenie trametynibem należy nieokreślonie zawiesić u pacjentów z dysfunkcją lewej komory stopnia 3 lub 4 lub z klinicznie istotnym zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory, które nie ulega poprawie w ciągu 4 tygodni (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Okluzja żyły siatkówki i oderwanie nabłonka barwnikowego siatkówki

Jeśli podczas terapii trametynibem pacjenci w dowolnym momencie zgłaszają nowe zaburzenia wzroku, takie jak zmniejszenie ostrości wzroku plamkowego, nieostrość wzroku lub utrata wzroku, zaleca się natychmiastowe przeprowadzenie badania okulistycznego. Pacjentom z rozpoznaniem okluzji żyły siatkówki należy całkowicie odstawić leczenie trametynibem, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z dabrafenibem. Przy stosowaniu trametynibu w połączeniu z dabrafenibem korekta dawki dabrafenibu nie jest wymagana. Jeśli rozpoznano oderwanie nabłonka barwnikowego siatkówki, należy postępować zgodnie ze schematem korekty dawki trametynibu podanym poniżej w tabeli 3 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Tabela 3

Zalecenia dotyczące korekty dawki trametynibu w przypadku oderwania nabłonka barwnikowego siatkówki

Choroba śródmiążowa płuc/pneumonitis

Należy przerwać stosowanie trametynibu u pacjentów podejrzewanych o chorobę śródmiążową płuc lub pneumonitis, w tym u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami oddechowymi, takimi jak kaszel, duszność, hipoksja, wypływ do opłucnej lub infiltraty, aż do wykonania oceny klinicznej. Pacjenci z rozpoznaniem choroby śródmiążowej płuc lub pneumonitis związanych z leczeniem powinni całkowicie przerwać stosowanie trametynibu. W przypadku stosowania trametynibu w połączeniu z dabrafenibem nie należy korygować dawki dabrafenibu w przypadku choroby śródmiążowej płuc lub pneumonitis.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (patrz rozdział „Farmakokinetyka”). Brak danych dotyczących stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek; w związku z tym nie można ustalić potencjalnej konieczności korekcji dawki początkowej. W związku z tym trametynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek, zarówno jako monoterapię, jak i w połączeniu z dabrafenibem.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby. Dostępne dane z badań klinicznych farmakologii wskazują na ograniczony wpływ umiarkowanej i ciężkiej niewydolności wątroby na ekspozycję na trametynib (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby należy stosować trametynib z ostrożnością, zarówno jako monoterapię, jak i w połączeniu z dabrafenibem.

Pacjenci innej niż kaukaska rasa

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania trametynibu u pacjentów innej niż kaukaska rasa.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie jest wymagana korekta dawki początkowej u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat może być konieczna częstsza korekta dawki (patrz tabele 1 i 2 powyżej oraz rozdział „Reakcje niepożądane”).

Dzieci

Nie ustalono danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania trametynibu u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 roku życia). W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach w okresie dojrzewania zaobserwowano występowanie działań niepożądanych po podaniu trametynibu, podobnych do tych obserwowanych u dorosłych zwierząt.

Przedawkowanie.

W badaniach klinicznych z zastosowaniem monoterapii trametynibem zgłoszono jeden przypadek przypadkowego przedawkowania, gdy pacjent przyjął pojedynczą dawkę 4 mg. Nie zgłoszono żadnych niepożądanych zdarzeń. W badaniach klinicznych z zastosowaniem trametynibu w połączeniu z dabrafenibem 11 pacjentów zgłosiło przedawkowanie trametynibu (4 mg); nie zgłoszono żadnych poważnych niepożądanych zdarzeń. Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania trametynibu. W przypadku przedawkowania należy, w razie potrzeby, stosować leczenie wspierające z odpowiednią opieką medyczną.

Niepożądane działania.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo monoterapii trametynibem oceniano u 329 pacjentów z nieoperacyjną lub przerzutową czerniakiem z mutacją BRAF V600, którzy otrzymywali lek w dawce 2 mg raz dziennie. Wśród nich 211 pacjentów otrzymywało trametynib w leczeniu czerniaka z mutacją BRAF V600 w ramach randomizowanego, otwartego badania fazy III MEK114267 (METRIC) (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami (częstość występowania ≥ 20 %) podczas stosowania trametynibu były wysypka, biegunka, zmęczenie, obrzęk obwodowy, nudności oraz zapalenie skóry typu trądzikowatego.

Bezpieczeństwo stosowania trametynibu w połączeniu z dabrafeniebem oceniano u 1076 pacjentów z nieusuwalnym lub przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600, czerniakiem III stadia z mutacją BRAF V600 po całkowitej resekcji (leczenie uzupełniające) oraz uogólnionym nieosoczaczowym rakiem płuca, którzy otrzymywali terapię kombinowaną trametynibem w dawce 2 mg raz dziennie oraz dabrafeniebem w dawce 150 mg dwa razy dziennie. Spośród tych pacjentów 559 otrzymywało terapię kombinowaną w leczeniu czerniaka z mutacją BRAF V600 w ramach dwóch randomizowanych badań fazy III, MEK115306 (COMBI-d) i MEK116513 (COMBI-v), 435 otrzymywało kombinację w leczeniu uzupełniającym czerniaka III stadia z mutacją BRAF V600 po całkowitej resekcji w ramach randomizowanego badania fazy III BRF115532 (COMBI AD), a 82 pacjentów otrzymywało terapię kombinowaną w leczeniu nieosoczaczowego raka płuca z mutacją BRAF V600 w ramach nierandomizowanego badania fazy II z wieloma grupami BRF113928 (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami (częstość występowania ≥ 20 %) podczas stosowania trametynibu w połączeniu z dabrafeniebem były gorączka, nudności, biegunka, zmęczenie, dreszcze, ból głowy, wymioty, artralgia oraz wysypka.

Lista niepożądanych działań

Niepożądane działania związane z trametynibem, zaobserwowane podczas badań klinicznych i obserwacji pozarejestrowych, przedstawiono poniżej (w monoterapii trametynibem – tabela 4, w terapii trametynibem w połączeniu z dabrafeniebem – tabela 5).

Niepożądane działania wymieniono poniżej według układów narządów zgodnie z Medycznym Słownikiem Terminologii Uczestnictwa Regulacyjnego (MedDRA).

Niepożądane działania podano według częstości występowania w następujący sposób:

Bardzo często ≥ 1/10

Często ≥ 1/100 do < 1/10

Niec often ≥ 1/1 000 do < 1/100

Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1 000

Nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych)

Kategorie określono na podstawie częstości absolutnej obserwowanej podczas badań klinicznych. W ramach każdej grupy według częstości niepożądane reakcje przedstawiono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 4

Niepożądane działania podczas monoterapii trametynibem

Tabela 5

Efekty uboczne stosowania trametynibu w połączeniu z dabrafeniebem

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Nowotwory

W trakcie stosowania trametynibu w połączeniu z dabrafeniebem mogą występować nowe nowotwory, zarówno skórne, jak i pozaskórne. Zobacz informacje zawarte w instrukcji do leku dabrafenieb.

Krwawienia

U pacjentów przyjmujących monoterapię trametynibem oraz kombinację z dabrafeniebem obserwowano krwawienia, w tym masywne i śmiertelne. W większości przypadków krwawienia były łagodne. Śmiertelne krwawienia w połączonej grupie bezpieczeństwa pacjentów przyjmujących trametynib w połączeniu z dabrafeniebem odnotowano u < 1 % (8 z 1076). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego przypadku krwawienia podczas stosowania kombinacji trametynibu i dabrafeniebu wynosiła 94 dni w trakcie badań fazy III w przypadku melanomu oraz 75 dni podczas badania u pacjentów z nieoskrzelowym rakiem płuc, którzy otrzymywali wcześniejszą terapię przeciwnowotworową. Ryzyko krwawienia może wzrosnąć w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub leków przeciwkrzepliwych. W przypadku wystąpienia krwawienia pacjentów należy leczyć zgodnie z wskazaniami klinicznymi (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Obniżenie frakcji wyrzutu lewej komory/słabą funkcję lewej komory

Zgłaszano przypadki obniżenia frakcji wyrzutu lewej komory podczas stosowania monoterapii trametynibem lub kombinacji z dabrafeniebem. W badaniach klinicznych mediana czasu do rozwoju zaburzeń funkcji lewej komory, niewydolności serca lub obniżenia frakcji wyrzutu lewej komory u pacjentów wynosiła od 2 do 5 miesięcy. W połączonej grupie bezpieczeństwa podczas stosowania trametynibu w połączeniu z dabrafeniebem o obniżeniu frakcji wyrzutu lewej komory zgłoszono u 6 % (65 z 1076) pacjentów, przy czym choroba w większości przypadków była bezobjawowa i odwracalna. Pacjenci z obniżoną frakcją wyrzutu lewej komory poniżej dolnej granicy normy nie byli włączani do badań klinicznych trametynibu. Trametynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami, które mogą wiązać się z zaburzeniem funkcji lewej komory (zob. sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Gorączka

Podwyższenie temperatury ciała odnotowano w badaniach klinicznych z monoterapią trametynibem oraz kombinacją z dabrafeniebem; jednak częstość i nasilenie gorączki zwiększają się podczas stosowania terapii kombinowanej. Aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje, zob. sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Działania niepożądane” instrukcji do leku dabrafenieb.

Zaburzenia ze strony wątroby

W badaniach klinicznych z monoterapią trametynibem oraz kombinacją z dabrafeniebem zgłaszano niepożądane zdarzenia ze strony wątroby. Spośród tych zdarzeń najczęściej występowały podwyższone stężenie alaninotransaminazy i asparaginianotransaminazy, a większość tych zdarzeń była stopnia 1 lub 2. Podczas monoterapii trametynibem ponad 90 % zaburzeń ze strony wątroby obserwowano w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Monitorowanie funkcji wątroby w trakcie badań klinicznych przeprowadzano co cztery tygodnie u pacjentów otrzymujących monoterapię trametynibem lub kombinację z dabrafeniebem. Zaleca się sprawdzanie funkcji wątroby co cztery tygodnie przez 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia trametynibem. Następnie monitorowanie można kontynuować, jeśli istnieją wskazania kliniczne (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Hipertensja tętnicza

U pacjentów otrzymujących monoterapię trametynibem lub kombinację z dabrafeniebem, zarówno z istniejącą wcześniej hipertensją tętniczą, jak i bez niej, odnotowano epizody podwyższenia ciśnienia tętniczego. Należy mierzyć ciśnienie tętnicze na początku leczenia i prowadzić obserwację w trakcie leczenia trametynibem, a także w razie potrzeby kontrolować nadciśnienie za pomocą standardowej terapii (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Choroba śródmiąższowa płuc/płucznica

U pacjentów otrzymujących leczenie trametynibem lub kombinacją trametynibu z dabrafeniebem może rozwinąć się choroba śródmiąższowa płuc lub płucznica. Należy wstrzymać się od stosowania trametynibu u pacjentów podejrzanych o chorobę śródmiąższową płuc lub płucnicę, w tym u pacjentów z nowymi lub postępującymi objawami oddechowymi, takimi jak kaszel, duszność, hipoksja, wypływ do opłucnej lub infiltraty, do czasu przeprowadzenia badania klinicznego. U pacjentów z rozpoznaniem choroby śródmiąższowej płuc lub płucnicy związanej z leczeniem należy całkowicie przerwać leczenie (zob. sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia wzroku

Podczas stosowania trametynibu mogą występować zaburzenia wzroku, w tym odwarstwienie barwnikowego nabłonka siatkówki i zamknięcie żyły siatkówki. W badaniach klinicznych trametynibu zgłaszano takie objawy, jak nieostre widzenie, obniżenie ostrości wzroku i inne reakcje ze strony narządu wzroku (zob. sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Wysypki

Wysypki obserwowano u około 60 % pacjentów otrzymujących monoterapię trametynibem oraz u około 24 % pacjentów otrzymujących trametynib w połączeniu z dabrafeniebem w ramach badań w połączonej grupie bezpieczeństwa. W większości przypadków wysypki miały nasilenie stopnia 1 lub 2 i nie wymagały przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki (zob. sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Rabdomioliza

U pacjentów przyjmujących monoterapię trametynibem lub kombinację z dabrafeniebem zgłaszano przypadki rabdomiolizy. Objawy rabdomiolizy powinny być powodem do odpowiedniego badania klinicznego i dalszego leczenia (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zapalenie trzustki

U pacjentów przyjmujących trametynib w połączeniu z dabrafeniebem zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje, zob. instrukcję do leku dabrafenieb.

Niewydolność nerek

U pacjentów przyjmujących trametynib w połączeniu z dabrafeniebem zgłaszano przypadki niewydolności nerek. Aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje, zob. instrukcję do leku dabrafenieb.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

W badaniu klinicznym fazy III trametynibu z udziałem pacjentów z nierezektywnym lub przerzutowym melanomem (n = 211) wiek 49 pacjentów (23 %) wynosił ≥ 65 lat, wiek 9 pacjentów (4 %) wynosił ≥ 75 lat. Liczba pacjentów zgłaszających działania niepożądane i poważne działania niepożądane była podobna w grupie pacjentów w wieku < 65 lat i w grupie pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Pacjenci w wieku ≥ 65 lat częściej zgłaszali działania niepożądane, które doprowadziły do całkowitego odstawienia leku, zmniejszenia dawki lub przerwy w leczeniu niż pacjenci w wieku < 65 lat.

W połączonej grupie bezpieczeństwa podczas stosowania trametynibu w połączeniu z dabrafeniebem (n = 1076) wiek 265 pacjentów (25 %) wynosił ≥ 65 lat; wiek 62 pacjentów (6 %) wynosił ≥ 75 lat. Liczba pacjentów zgłaszających działania niepożądane była podobna w grupie pacjentów w wieku < 65 lat i w grupie pacjentów w wieku ≥ 65 lat we wszystkich badaniach. Pacjenci w wieku ≥ 65 lat częściej zgłaszali poważne działania niepożądane oraz działania niepożądane, które doprowadziły do całkowitego odstawienia leku, zmniejszenia dawki i przerwy w leczeniu niż pacjenci w wieku < 65 lat.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu nie wymaga się dostosowania dawki (zob. sekcję „Farmakokinetyka”). Trametynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (zob. sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o łagodnym nasileniu nie wymaga się dostosowania dawki (zob. sekcję „Farmakokinetyka”). Trametynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu (zob. sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Stosowanie trametynibu w połączeniu z dabrafeniebem u pacjentów z przerzutami do mózgu

Bezpieczeństwo i skuteczność kombinacji trametynibu i dabrafeniebu oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu fazy II u pacjentów z melanomem z mutacją genu BRAF V600 z przerzutami do mózgu. Obserwowany profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był zgodny z zintegrowanym profilem bezpieczeństwa kombinacji.

Zgłaszanie podejrzeń wystąpienia działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownikom medycznym i farmaceutycznym, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2 °C do 8 °C).

Przechowywać w opakowaniu oryginalnym (szczelnie zamkniętym fiolce) w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 30 tabletek w fiolce, 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

1. Wydanie serii:

Glaxo Wellcome S.A., Hiszpania / Glaxo Wellcome S.A., Spain;

1. Wydanie serii

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Słowenia / Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Slovenia

Miejsce produkcji oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

1. Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Hiszpania /
   Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.

2. Verovškova Ulica 57, Lublana, 1000, Słowenia /
   Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.