Mekinist
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO MEKINIST (MEKINIST)
Composizione:
principio attivo: trametinib;
1 compressa contiene:
compresse rivestite con film da 0,5 mg: trametinib dimetilsolfossido, corrispondente a trametinib – 0,5 mg;
sostanze eccipienti: mannitolo, cellulosa microcristallina, ipromellosa, croscarmellosa sodica, stearato di magnesio, laurilsolfato sodico, biossido di silicio colloidale anidro, biossido di titanio (E 171), macrogol, ossido di ferro giallo (E 172);
compresse rivestite con film da 2 mg: trametinib dimetilsolfossido, corrispondente a trametinib – 2 mg;
sostanze eccipienti: mannitolo, cellulosa microcristallina, ipromellosa, croscarmellosa sodica, stearato di magnesio, laurilsolfato sodico, biossido di silicio colloidale anidro, biossido di titanio (E 171), macrogol, polisorbato 80 (E 433), ossido di ferro rosso (E 172).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali proprietà fisico-chimiche:
compresse rivestite con film da 0,5 mg: compresse gialle, ovali, biconvesse, rivestite con film con bordi smussati, senza riga di rottura, con impresso «» su un lato e TT sull'altro;
compresse rivestite con film da 2 mg: compresse rosate, rotonde, biconvesse, rivestite con film con bordi smussati, senza riga di rottura, con impresso «» su un lato e LL sull'altro.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori delle proteinkinasi. Inibitore della proteinkinasi attivata da mitogeni (MEK). Codice ATC L01E E01.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione
Trametinib è un inibitore reversibile, altamente selettivo e allosterico dell'attività delle chinasi extracellulari regolate da segnali mitogeni MEK1 e MEK2. Le proteine MEK fanno parte della via di segnalazione extracellulare delle chinasi regolate da ERK. Nel melanoma e in altri tipi di cancro, questa via è spesso attivata da varianti del gene BRAF con mutazione, che a loro volta attivano MEK. Trametinib inibisce l'attivazione di MEK indotta dal gene BRAF e inibisce l'attività della chinasi MEK. Trametinib inibisce la crescita di linee cellulari di melanoma con mutazione del gene BRAF e dimostra un'attività antitumorale in modelli animali con melanoma portatore di mutazione del gene BRAF V600.
Trametinib riduce il livello di ERK fosforilata nelle linee cellulari tumorali di melanoma con mutazione del gene BRAF e nei modelli di xeno-trapianto di melanoma.
Nei pazienti con melanoma portatore di mutazioni nei geni BRAF e NRAS, l'uso di trametinib determina variazioni dose-dipendenti nei biomarcatori tumorali, inclusa l'inibizione dell'ERK fosforilata, l'inibizione di Ki67 (marcatore di proliferazione cellulare tumorale) e l'aumento di p27 (marcatore di apoptosi). I valori medi di concentrazione di trametinib osservati dopo somministrazione ripetuta alla dose di 2 mg una volta al giorno superano la concentrazione obiettivo preclinica per l'intero intervallo di 24 ore tra le dosi, garantendo un'inibizione sostenuta della via di segnalazione MEK.
Combinazione con dabrafenib
Dabrafenib è un inibitore della chinasi RAF. Le mutazioni oncogeniche nel gene BRAF portano all'attivazione costitutiva della via RAS/RAF/MEK/ERK. Pertanto, dabrafenib e trametinib inibiscono due chinasi in questa via di segnalazione. La combinazione di trametinib con dabrafenib dimostra un'attività antitumorale in linee cellulari di melanoma con mutazione del gene BRAF V600 in vitro e ritarda lo sviluppo della resistenza in vivo nei modelli di xeno-trapianto di melanoma con mutazione del gene BRAF V600.
Determinazione dello stato di mutazione del gene BRAF
Prima di iniziare il trattamento con trametinib o con la combinazione di trametinib e dabrafenib, ai pazienti deve essere confermata la presenza della mutazione V600 del gene BRAF nel melanoma, identificata mediante un test validato.
Terapia adiuvante del melanoma di stadio III
BRF115532 (COMBI-AD)
L'efficacia e la sicurezza dell'uso di trametinib in combinazione con dabrafenib sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con melanoma cutaneo di stadio III (stadi IIIA [metastasi nei linfonodi > 1 mm], IIIB o IIIC) con mutazione V600 E/K nel gene BRAF, dopo resezione completa.
Complessivamente, 870 pazienti sono stati randomizzati al gruppo di trattamento combinato (n = 438) o al gruppo placebo (n = 432). La maggior parte dei pazienti apparteneva alla razza caucasica (99%) ed era di sesso maschile (55%), con un'età media di 51 anni (18% ≥ 65 anni). Lo studio ha incluso pazienti con tutti i sottostadi della malattia di stadio III prima della resezione; nel 18% di questi pazienti è stata riscontrata l'interessamento linfonodale rilevabile solo al microscopio e l'assenza di ulcerazione del tumore primario. Nella maggior parte dei pazienti è stata riscontrata la mutazione V600E nel gene BRAF (91%). Al momento dell'analisi primaria, la mediana della durata del follow-up (tempo tra randomizzazione e ultimo contatto o morte) era di 2,83 anni nel gruppo trattato con dabrafenib e trametinib e di 2,75 anni nel gruppo placebo.
Farmacocinetica.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di trametinib, la mediana del tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima è di 1,5 ore. La biodisponibilità assoluta media di una dose orale singola di 2 mg di trametinib in forma di compresse è del 72% rispetto a una microdose somministrata per via endovenosa. L'aumento dell'esposizione (Cmax e AUC) dopo somministrazione ripetuta è stato proporzionale alla dose. Dopo somministrazione di trametinib alla dose di 2 mg una volta al giorno, i valori geometrici medi di Cmax, AUC(0-t) e concentrazione predose erano rispettivamente di 22,2 ng/ml, 370 ng*h/ml e 12,1 ng/ml. A stato stazionario, il rapporto Cmax/Cmin era basso (1,8). La variabilità tra pazienti era bassa (< 28%).
Trametinib si accumula con la somministrazione ripetuta alla dose di 2 mg una volta al giorno, con un valore medio di accumulo pari a 6,0. La concentrazione stazionaria viene raggiunta entro il 15° giorno.
Dopo somministrazione di una dose singola di trametinib con un pasto ricco di grassi e calorie, si è osservata una riduzione di Cmax e AUC rispettivamente del 70% e del 24% rispetto alla somministrazione a digiuno (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Distribuzione
Trametinib è legato per il 97,4% alle proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione approssimativo è di 1200 litri, determinato dopo somministrazione endovenosa di una microdose da 5 ng.
Metabolismo
Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che trametinib è metabolizzato principalmente attraverso deacetilazione o combinazione di deacetilazione e monoossidazione. Successivamente, il metabolita deacetilato viene metabolizzato attraverso glucuronazione. L'ossidazione mediata da CYP3A4 non è considerata la via metabolica principale. La deacetilazione è mediata dalle carbossilesterasi 1b, 1c e 2 e, probabilmente, da altri isoenzimi idrolitici.
Dopo somministrazione singola o ripetuta di trametinib, trametinib nella forma originale è il composto principale circolante nel plasma.
Eliminazione
L'emivita terminale è di 127 ore (5,3 giorni) dopo somministrazione di una singola dose di trametinib. Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico è di 3,21 l/ora.
Dopo somministrazione orale singola di trametinib marcato radioattivamente in forma di soluzione, la dose totale eliminata dopo un periodo di raccolta di 10 giorni è stata bassa (< 50%) a causa dell'emivita prolungata. L'eliminazione avviene principalmente attraverso le feci (> 80% della sostanza radioattiva eliminata) e in misura trascurabile attraverso l'urina (≤ 19%). Meno dello 0,1% della dose escreta dai reni è stato eliminato come composto originale nell'urina.
Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti
Disfunzione epatica
L'analisi farmacocinetica di popolazione e i dati di uno studio clinico di farmacologia clinica in pazienti con funzione epatica normale o con aumenti lievi, moderati o gravi dei livelli di bilirubina e/o AST (in base alla classificazione del National Cancer Institute [NCI]) indicano che la funzione epatica non influisce in modo significativo sul clearance orale di trametinib.
Disfunzione renale
Un impatto clinicamente rilevante della disfunzione renale sulla farmacocinetica di trametinib è improbabile a causa del basso tasso di eliminazione renale di trametinib. La farmacocinetica di trametinib è stata studiata mediante analisi farmacocinetica di popolazione in studi clinici che hanno coinvolto 223 pazienti con disfunzione renale lieve e 35 pazienti con disfunzione renale moderata. Né la disfunzione renale lieve né quella moderata hanno influenzato l'esposizione a trametinib (< 6% in entrambi i gruppi). Non sono disponibili dati sull'uso di trametinib in pazienti con disfunzione renale grave (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).
Pazienti anziani
Secondo i risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione (età dei pazienti compresa tra 19 e 92 anni), l'età non ha un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di trametinib. I dati sulla sicurezza nell'uso in pazienti di età ≥ 75 anni sono limitati (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Razza
L'impatto potenziale della razza sulla farmacocinetica di trametinib non è stato valutato poiché negli studi clinici hanno partecipato esclusivamente soggetti di razza caucasica.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi per valutare la farmacocinetica di trametinib nella popolazione pediatrica.
Peso corporeo e sesso
Secondo i dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, sesso e peso corporeo del paziente influenzano il clearance orale di trametinib. Sebbene si preveda che le pazienti di sesso femminile con peso corporeo inferiore abbiano un'esposizione maggiore rispetto ai pazienti di sesso maschile con peso corporeo superiore, tale differenza è probabilmente non clinicamente significativa e non richiede aggiustamenti della dose.
Interazioni con altri medicinali
Effetto di trametinib sugli enzimi metabolizzanti i farmaci e sui trasportatori
I dati ottenuti in vitro e in vivo indicano che trametinib probabilmente non influisce sulla farmacocinetica di altri medicinali. Sulla base dei risultati degli studi in vitro, trametinib non è un inibitore degli enzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 e CYP3A4. È stato dimostrato in vitro che trametinib è un inibitore degli enzimi CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, un induttore dell'isoenzima CYP3A4 e un inibitore dei trasportatori OAT1, OAT3, OST2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp e BCRP. Tuttavia, considerando la dose e il significato clinico dell'esposizione sistemica rispetto ai parametri in vitro di efficacia di inibizione o induzione, si ritiene che trametinib non sia un inibitore né un induttore di questi enzimi o trasportatori in vivo, nonostante un'inibizione transitoria dei substrati BCRP possa verificarsi nell'intestino (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Effetto di altri medicinali su trametinib
I dati ottenuti in vitro e in vivo indicano che altri medicinali probabilmente non influenzano la farmacocinetica di trametinib. Trametinib non è un substrato degli enzimi CYP né dei trasportatori BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OST1, MRP2 e MATE1. In vitro, trametinib è un substrato di BSEP e un trasportatore efflussivo P-gp. Sebbene sia improbabile che l'inibizione di BSEP influisca sull'esposizione a trametinib, non si può escludere un aumento dei livelli di trametinib in seguito a un'inibizione potente di P-gp epatica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Effetto di trametinib su altri medicinali
L'effetto della somministrazione ripetuta di trametinib sulla farmacocinetica stazionaria di contraccettivi orali combinati, noretindrone ed etinilestradiolo, è stato valutato in uno studio clinico che ha coinvolto 19 pazienti di sesso femminile con tumori. L'esposizione al noretindrone è aumentata del 20%, mentre l'esposizione all'etinilestradiolo è risultata simile quando somministrato contemporaneamente a trametinib. Sulla base di questi risultati, non si prevede una perdita di efficacia dei contraccettivi ormonali quando somministrati contemporaneamente a trametinib in monoterapia.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Melanoma
Il trametinib, come monoterapia o in associazione con dabrafenib, è indicato per il trattamento di adulti con melanoma inoperabile o metastatico con mutazione del gene BRAF V600 (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Farmacodinamica»).
La monoterapia con trametinib non ha dimostrato efficacia clinica nei pazienti con progressione della malattia dopo un trattamento precedente con inibitori di BRAF (vedere la sezione «Farmacodinamica»).
Trattamento adiuvante del melanoma
Il trametinib in associazione con dabrafenib è indicato per il trattamento adiuvante di adulti con melanoma allo stadio III con mutazione BRAF V600 dopo resezione completa.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule
Il trametinib in associazione con dabrafenib è indicato per il trattamento di adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con mutazione BRAF V600.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Influenza di altri medicinali sul trametinib
Poiché il trametinib viene metabolizzato principalmente attraverso deacetilazione mediata da enzimi idrolitici (ad esempio carbossilesterasi), è poco probabile che altri farmaci influiscano sulla sua farmacocinetica attraverso interazioni metaboliche (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Tuttavia, non si può escludere un'interazione farmacologica tramite questi enzimi idrolitici, che potrebbe influenzare l’esposizione al trametinib.
Il trametinib è un substrato del trasportatore di efflusso glicoproteina-P (P-gp) in vitro. Poiché non si può escludere che un forte inibizione della P-gp nel fegato possa aumentare i livelli di trametinib, l’uso concomitante di trametinib con medicinali che sono potenti inibitori della P-gp (come verapamil, ciclosporina, ritonavir, chinidina, itraconazolo) deve essere effettuato con cautela.
Influenza del trametinib su altri medicinali
Sulla base di dati ottenuti in vitro e in vivo, il trametinib non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica di altri medicinali attraverso interazioni con gli isoenzimi del citocromo o con trasportatori (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
Il trametinib può causare un’inibizione transitoria dei substrati della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) (ad esempio pitavastatina) nell’intestino; tale effetto può essere minimizzato assumendo pitavastatina e trametinib in momenti separati (con un intervallo di due ore).
Sulla base di dati clinici, non si prevede una riduzione dell’efficacia dei contraccettivi ormonali in caso di somministrazione concomitante con trametinib come monoterapia (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
Combinazione con dabrafenib
Se il trametinib viene utilizzato in combinazione con dabrafenib, consultare le informazioni relative alle possibili interazioni nelle sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» del foglio illustrativo del medicinale contenente dabrafenib.
Influenza del cibo sul trametinib
Il trametinib, come monoterapia o in combinazione con dabrafenib, deve essere assunto almeno un’ora prima o due ore dopo il pasto a causa dell’influenza del cibo sull’assorbimento del trametinib (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).
Caratteristiche di impiego.
Quando si utilizza trametinib in associazione con dabrafenib, è necessario consultare il foglio illustrativo di dabrafenib prima di iniziare il trattamento.
Test per confermare la mutazione del gene BRAF V600
L'efficacia e la sicurezza di trametinib nei pazienti con melanoma negativo per la mutazione BRAF V600 non sono state valutate.
Monoterapia con trametinib in confronto con inibitori di BRAF
Negli studi clinici su pazienti con melanoma inoperabile o metastatico positivo per la mutazione BRAF V600 non è stato effettuato un confronto diretto tra la monoterapia con trametinib e la monoterapia con inibitori di BRAF. Sulla base di analisi incrociate tra studi, i dati relativi alla sopravvivenza globale e alla sopravvivenza libera da progressione suggeriscono un'efficacia simile tra trametinib e inibitori di BRAF. Tuttavia, la risposta globale è risultata inferiore nei pazienti trattati con trametinib rispetto a quelli trattati con inibitori di BRAF.
Uso di trametinib in associazione con dabrafenib in pazienti con melanoma che hanno presentato progressione della malattia durante il trattamento con inibitori di BRAF
I dati disponibili su pazienti precedentemente trattati con inibitori di BRAF e successivamente trattati con l’associazione di trametinib e dabrafenib sono limitati. Tali dati indicano che l'efficacia di questa associazione in questi pazienti potrebbe essere inferiore (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Si raccomanda pertanto di considerare altre opzioni terapeutiche prima di prescrivere l’associazione di trametinib e dabrafenib a pazienti precedentemente trattati con inibitori di BRAF. Non esistono dati che stabiliscano la sequenza di trattamento dopo la progressione della malattia in pazienti precedentemente trattati con inibitori di BRAF.
Neoplasie maligne
Nuovi casi di tumori maligni, cutanei e non cutanei, possono verificarsi durante il trattamento con trametinib in associazione con dabrafenib.
Carcinoma a cellule squamose della cute
Il carcinoma a cellule squamose della cute (inclusa la cheratoacantoma) è stato osservato in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. Il carcinoma a cellule squamose della cute può essere gestito mediante escisione delle lesioni interessate, pertanto non è necessario modificare il regime terapeutico.
Melanoma primario nuovo
Sono stati osservati casi di melanoma primario nuovo in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. Il melanoma primario nuovo può essere trattato mediante escisione delle lesioni interessate, pertanto non è necessario modificare il regime terapeutico.
Neoplasie maligne non cutanee
Secondo il meccanismo d'azione, dabrafenib può aumentare il rischio di sviluppare neoplasie maligne non cutanee in presenza di mutazioni di RAS. Quando si utilizza trametinib in associazione con dabrafenib, è necessario considerare le informazioni riportate nel foglio illustrativo di dabrafenib (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego»). Non è necessario aggiustare la dose di trametinib quando somministrato in associazione con dabrafenib in pazienti con tumori maligni portatori di mutazioni di RAS.
Emorragie
Sono state osservate emorragie, comprese emorragie gravi e fatali, in pazienti trattati con trametinib sia come monoterapia che in associazione con dabrafenib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di emorragia in pazienti con bassi livelli di piastrine nel sangue (< 75.000) non è stato stabilito, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. Il rischio di emorragia può aumentare con l’uso concomitante di agenti antiaggreganti o anticoagulanti. In caso di emorragia, i pazienti devono essere trattati in base alle indicazioni cliniche.
Diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro/disfunzione del ventricolo sinistro
È stata riportata diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro con l’uso di trametinib come monoterapia o in associazione con dabrafenib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici, la mediana del tempo di insorgenza di disfunzione del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca o riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro è stata da 2 a 5 mesi.
Trametinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti con patologie che possono essere associate a disfunzione del ventricolo sinistro. Pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca di classe II, III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association, sindrome coronarica acuta nei precedenti 6 mesi, aritmie clinicamente significative non controllate e ipertensione arteriosa non controllata non sono stati inclusi negli studi clinici; pertanto, la sicurezza di questo farmaco in tali pazienti non è nota. La frazione di eiezione del ventricolo sinistro deve essere valutata in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con trametinib. La valutazione deve essere ripetuta un mese dopo l’inizio del trattamento e successivamente durante il trattamento con cadenza approssimativa di una volta ogni 3 mesi.
In pazienti che assumono trametinib in associazione con dabrafenib, è stata occasionalmente riportata una grave disfunzione acuta del ventricolo sinistro dovuta a miocardite. Il recupero completo è stato osservato dopo l’interruzione del trattamento. Si deve considerare la possibilità di sviluppo di miocardite in pazienti che presentano nuovi sintomi cardiaci o peggioramento di sintomi preesistenti.
Febbre
L’aumento della temperatura corporea è stato osservato negli studi clinici con trametinib come monoterapia e in associazione con dabrafenib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza e la gravità della febbre aumentano con la terapia combinata. Nei pazienti che ricevono trametinib in associazione con dabrafenib, la febbre può essere accompagnata da brividi intensi, disidratazione e ipotensione arteriosa, che talvolta può portare a insufficienza renale acuta.
Il trattamento (trametinib come monoterapia, e trametinib e dabrafenib nella terapia combinata) deve essere interrotto se il paziente presenta un aumento della temperatura ≥ 38 °C. In caso di recidiva, il trattamento può essere interrotto già ai primi sintomi di piressia. Si deve iniziare un trattamento con farmaci antipiretici come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Si deve considerare l’uso di corticosteroidi per via orale nei casi in cui i farmaci antipiretici non siano sufficienti. I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione. Il trattamento può essere ripreso dopo la scomparsa della febbre. Se la febbre è associata ad altri sintomi gravi, il trattamento deve essere ripreso a dose ridotta dopo la scomparsa della febbre e in base alle indicazioni cliniche (vedere la sezione «Modalità e posologia»).
Ipertensione arteriosa
Episodi di aumento della pressione arteriosa sono stati osservati nei pazienti trattati con trametinib come monoterapia o in associazione con dabrafenib, con o senza preesistente ipertensione arteriosa (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). È necessario misurare la pressione arteriosa all’inizio del trattamento e monitorarla durante il trattamento con trametinib, nonché controllare l’ipertensione con terapia standard se necessario.
Malattia polmonare interstiziale/pneumonite
Durante gli studi clinici di fase III, il 2,4% (5/211) dei pazienti trattati con monoterapia trametinib ha sviluppato malattia polmonare interstiziale o pneumonite; tutti e cinque i pazienti sono stati ricoverati in ospedale. La mediana del tempo all’insorgenza di malattia polmonare interstiziale o pneumonite è stata di 160 giorni (intervallo da 60 a 172 giorni). Negli studi MEK115306 e MEK116513, rispettivamente meno dell’1% (2/209) e l’1% (4/350) dei pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib hanno sviluppato pneumonite o malattia polmonare interstiziale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Si deve evitare l’uso di trametinib in pazienti con sospetta malattia polmonare interstiziale o pneumonite, compresi pazienti con nuovi o progressivi sintomi polmonari, come tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico o infiltrati, riscontrati all’esame clinico. Il trattamento con trametinib deve essere completamente interrotto in pazienti con malattia polmonare interstiziale o pneumonite correlate al trattamento (vedere la sezione «Modalità e posologia»). Se trametinib è utilizzato in associazione con dabrafenib, il trattamento con dabrafenib può essere continuato senza aggiustamento della dose.
Disturbi visivi
Durante l’uso di trametinib come monoterapia o in associazione con dabrafenib sono stati osservati disturbi visivi, inclusi distacco dell’epitelio pigmentato retinico e occlusione della vena retinica. Negli studi clinici con trametinib sono stati riportati sintomi come visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva e altre reazioni a carico degli organi visivi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici su pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib sono stati riportati casi di uveite e iridociclite.
L’uso di trametinib non è raccomandato in pazienti con anamnesi di occlusione della vena retinica. La sicurezza di trametinib in pazienti con fattori di rischio per occlusione della vena retinica, inclusi glaucoma non controllato o ipertensione oculare, ipertensione arteriosa non controllata, diabete mellito non controllato o sindrome da iperviscosità ematica o sindrome da ipercoagulabilità, non è stata stabilita.
Se un paziente riferisce nuovi disturbi visivi, come riduzione del campo visivo, visione offuscata o perdita della vista in qualsiasi momento durante il trattamento con trametinib, si raccomanda un immediato esame oculistico. In caso di distacco pigmentario retinico, la dose del farmaco deve essere aggiustata secondo la tabella 3 (vedere la sezione «Modalità e posologia»); in caso di uveite, si devono considerare le raccomandazioni riportate nel foglio illustrativo di dabrafenib. Il trattamento con trametinib deve essere completamente interrotto in pazienti con occlusione della vena retinica. Quando dabrafenib è somministrato in associazione con trametinib, non è necessario aggiustare la dose. Non è necessario aggiustare la dose di trametinib in pazienti con occlusione della vena retinica o distacco dell’epitelio pigmentato retinico durante il trattamento con trametinib in associazione con dabrafenib. Non è necessario aggiustare la dose di trametinib in pazienti con uveite durante il trattamento con trametinib in associazione con dabrafenib.
Eruzioni cutanee
Negli studi di monoterapia con trametinib, eruzioni cutanee sono state osservate in circa il 60% dei pazienti, e con l’associazione di trametinib e dabrafenib in circa il 24% dei pazienti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Nella maggior parte dei casi, le eruzioni erano di grado 1 o 2 e non richiedevano interruzione del trattamento o riduzione della dose.
Rabdomiolisi
Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti trattati con monoterapia trametinib o con l’associazione con dabrafenib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni casi, i pazienti hanno potuto continuare il trattamento con trametinib. Nei casi più gravi, è stata necessaria l’ospedalizzazione, l’interruzione o l’interruzione definitiva di trametinib o dell’associazione trametinib e dabrafenib. I sintomi di rabdomiolisi devono indurre un adeguato esame clinico e il trattamento appropriato.
Insufficienza renale
Negli studi clinici, sono stati riportati casi di insufficienza renale in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. Vedere le informazioni riportate nel foglio illustrativo di dabrafenib (sezione «Caratteristiche di impiego»).
Pancreatite
Negli studi clinici, sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. Vedere le informazioni riportate nel foglio illustrativo di dabrafenib (sezione «Caratteristiche di impiego»).
Alterazioni della funzione epatica
Negli studi clinici con monoterapia trametinib e con l’associazione con dabrafenib sono stati riportati eventi avversi epatici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda che i pazienti trattati con monoterapia trametinib o con l’associazione con dabrafenib effettuino controlli della funzione epatica ogni quattro settimane per i primi 6 mesi dopo l’inizio del trattamento con trametinib e successivamente, se clinicamente indicato.
Poiché la biotrasformazione e l’escrezione biliare rappresentano la principale via di eliminazione di trametinib, l’uso di trametinib deve essere effettuato con cautela in pazienti con compromissione epatica di grado moderato o grave (vedere le sezioni «Modalità e posologia» e «Farmacocinetica»).
Trombosi venosa profonda/embolia polmonare
Durante il trattamento con monoterapia trametinib o con l’associazione con dabrafenib, può svilupparsi embolia polmonare o trombosi venosa profonda. I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi di embolia polmonare o trombosi venosa profonda, come dispnea, dolore toracico o edema degli arti. In caso di embolia polmonare potenzialmente letale, il trattamento con trametinib e dabrafenib deve essere interrotto.
Reazioni cutanee gravi
Durante il trattamento con l’associazione dabrafenib/trametinib sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee (SCARs), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, e reazioni da ipersensibilità al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di tali reazioni e devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. Se compaiono segni e sintomi indicativi di SCARs, dabrafenib e trametinib devono essere sospesi.
Malattie del tratto gastrointestinale
Sono stati riportati casi di colite e perforazione del tratto gastrointestinale, anche con esito fatale, in pazienti trattati con monoterapia trametinib o con l’associazione con dabrafenib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La monoterapia con trametinib e l’associazione con dabrafenib devono essere prescritte con cautela in pazienti con fattori di rischio per perforazione gastrointestinale, inclusi pazienti con anamnesi di diverticolite, pazienti con metastasi gastriche e pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono causare perforazione gastrointestinale.
Sarcoidosi
Sono stati riportati casi di sarcoidosi in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib, prevalentemente con interessamento di cute, polmoni, occhi e linfonodi. Nella maggior parte dei casi, il trattamento con trametinib e dabrafenib è stato continuato. In caso di diagnosi di sarcoidosi, si deve considerare un trattamento appropriato. È importante non interpretare la sarcoidosi come progressione della malattia.
Emofagocitosi linfogistiocitaria (HLH)
Nel periodo post-commercializzazione, sono stati riportati casi di emofagocitosi linfogistiocitaria (HLH) in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib. Trametinib in associazione con dabrafenib deve essere utilizzato con cautela. Se viene confermata l’HLH, l’uso di trametinib e dabrafenib deve essere interrotto e deve essere iniziato il trattamento specifico per l’HLH.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, ovvero è praticamente privo di sodio.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento
Donne in età fertile/metodi contraccettivi
Alle donne in età fertile si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con trametinib e per 4 mesi dopo il trattamento.
L’uso di trametinib in associazione con dabrafenib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali; pertanto, si deve utilizzare un metodo alternativo, come ad esempio un metodo barriera. Si deve considerare l’informazione riportata nel foglio illustrativo di dabrafenib.
Gravidanza
Non sono stati condotti studi clinici controllati sull’uso di trametinib in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. L’uso di trametinib non è raccomandato in donne in gravidanza. Se trametinib viene utilizzato durante la gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non esistono dati sull’escrezione di trametinib nel latte materno. Tuttavia, non può essere escluso il rischio per il neonato, poiché molti farmaci sono escreti nel latte materno. Trametinib non deve essere utilizzato in donne che allattano. Si deve prendere una decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento o dell’uso di trametinib, considerando i benefici dell’allattamento per il neonato e i benefici del trattamento per la madre.
Fertilità
Non esistono dati sull’effetto della monoterapia con trametinib o dell’associazione con dabrafenib sulla fertilità umana. Non sono stati condotti studi sulla fertilità negli animali, ma sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi delle femmine. Trametinib può avere effetti negativi sulla fertilità umana.
Uomini in trattamento con trametinib in associazione con dabrafenib
Negli animali trattati con dabrafenib è stato osservato un effetto sulla spermatogenesi. I pazienti in trattamento con trametinib in associazione con dabrafenib devono essere informati del potenziale rischio di alterazioni della spermatogenesi, che potrebbero essere irreversibili.
Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari
Trametinib ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Nella valutazione della capacità del paziente di svolgere attività che richiedono capacità decisionali, motorie e cognitive, si deve considerare lo stato clinico del paziente e il profilo degli effetti indesiderati. Il paziente deve essere informato del potenziale rischio di affaticamento, capogiri e disturbi visivi che potrebbero influire su tali attività.
Modalità di somministrazione e dosaggio.
Modalità di somministrazione
Trametinib deve essere assunto per via orale, accompagnato da un bicchiere pieno d'acqua. Le compresse di trametinib non devono essere masticate né frantumate. Trametinib deve essere assunto almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto.
Si raccomanda di assumere trametinib alla stessa ora ogni giorno. Quando trametinib e dabrafenib sono utilizzati in combinazione, la dose giornaliera di trametinib deve essere assunta contemporaneamente alla dose mattutina o serale di dabrafenib.
In caso di vomito dopo l'assunzione di trametinib, il paziente non deve assumere nuovamente il medicinale; invece, deve assumere la dose successiva secondo il programma previsto.
È necessario tenere in considerazione le informazioni riportate nel foglio illustrativo di dabrafenib riguardo alla modalità di somministrazione del medicinale in combinazione con trametinib.
Il trattamento con trametinib deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento delle malattie oncologiche.
Prima di iniziare il trattamento con trametinib, nei pazienti deve essere confermata la presenza della mutazione BRAF V600 mediante un test validato.
Regime posologico
La dose raccomandata di trametinib, sia come monoterapia che in combinazione con dabrafenib, è di 2 mg una volta al giorno. Quando trametinib è utilizzato in combinazione con dabrafenib, quest'ultimo deve essere somministrato alla dose di 150 mg due volte al giorno.
Durata del trattamento
Si raccomanda di continuare il trattamento con trametinib fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile (vedi tabella 2). Nel gruppo del trattamento adiuvante del melanoma, i pazienti devono ricevere il trattamento per 12 mesi, in assenza di recidiva della malattia o di tossicità inaccettabile.
Salto della dose
Se il paziente dimentica di assumere trametinib e mancano meno di 12 ore alla successiva assunzione programmata, non deve assumere il medicinale in modo supplementare.
Se il paziente dimentica di assumere dabrafenib, utilizzato in combinazione con trametinib, e mancano meno di 6 ore alla successiva assunzione programmata, non deve assumere il medicinale in modo supplementare.
Adattamento della dose
In caso di insorgenza di reazioni avverse, potrebbe essere necessario ridurre la dose, sospendere temporaneamente il trattamento o interrompere definitivamente il trattamento (vedi tabelle 1 e 2).
L'adattamento della dose non è raccomandato in caso di reazioni avverse sotto forma di carcinoma a cellule squamose della pelle o di nuova melanoma primitivo (vedi foglio illustrativo di dabrafenib per ulteriori informazioni).
Tabella 1
Riduzione della dose raccomandata del medicinale
| Tipo di dose |
Dose di trametinib quando utilizzato come monoterapia o in combinazione con dabrafenib |
Dose di dabrafenib* quando utilizzato solo in combinazione con trametinib |
| Dose iniziale |
2 mg una volta al giorno |
150 mg due volte al giorno |
| Prima riduzione della dose |
1,5 mg una volta al giorno |
100 mg due volte al giorno |
| Seconda riduzione della dose |
1 mg una volta al giorno |
75 mg due volte al giorno |
| Terza riduzione della dose (solo in caso di somministrazione combinata) |
1 mg una volta al giorno |
50 mg due volte al giorno |
| Non è raccomandato alcun ulteriore aggiustamento della dose di trametinib se somministrato a una dose inferiore a 1 mg una volta al giorno, sia come monoterapia che in combinazione con dabrafenib. Non è raccomandato alcun ulteriore aggiustamento della dose di dabrafenib se somministrato a una dose inferiore a 50 mg due volte al giorno quando utilizzato in combinazione con trametinib. |
||
| *Per informazioni sul regime posologico di dabrafenib quando utilizzato come monoterapia, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di dabrafenib, il regime posologico e la modalità di somministrazione. |
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Tabella 2
Schema di aggiustamento della dose del medicinale in base al grado di gravità degli eventi avversi (esclusa la piressia)
| Grado di gravità degli eventi avversi (secondo la scala CTCAE)* |
Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di trametinib quando somministrato come monoterapia o in associazione con dabrafenib |
| Grado 1 o grado 2 (tollerabili) |
Continuare il trattamento e monitorare il paziente in base alle indicazioni cliniche. |
| Grado 2 (intollerabile) o grado 3 |
Sospendere il trattamento fino al raggiungimento di una tossicità di grado 0–1 e ridurre la dose di un livello al ripristino del trattamento. |
| Grado 4 |
Sospendere definitivamente il trattamento oppure sospendere temporaneamente fino al raggiungimento di una tossicità di grado 0–1, e ridurre la dose di un livello al ripristino del trattamento. |
| * L'intensità degli eventi avversi clinici è valutata secondo la scala Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 4.0. |
|
Se gli effetti indesiderati in un singolo paziente rispondono efficacemente al trattamento, si può prendere in considerazione un ulteriore aumento della dose utilizzando livelli di aggiustamento simili. La dose di trametinib non deve superare 2 mg una volta al giorno.
Febbre
Se un paziente presenta un aumento della temperatura corporea ≥ 38 °C, il trattamento (trametinib in monoterapia, oppure trametinib e dabrafenib in terapia combinata) deve essere interrotto. In caso di recidiva, il trattamento può essere sospeso già ai primi sintomi di febbre. Si deve iniziare un trattamento con farmaci antipiretici, come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Si deve considerare l'eventuale utilizzo di corticosteroidi per via orale nei casi in cui i farmaci antipiretici risultino insufficienti. I pazienti devono essere valutati per la ricerca di segni e sintomi di infezione e, se necessario, devono essere trattati secondo le linee guida cliniche approvate (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»). Il trattamento con trametinib o con trametinib e dabrafenib (in terapia combinata) può essere ripreso se il paziente rimane asintomatico per almeno 24 ore, o (1) alla stessa dose oppure (2) a una dose ridotta di un livello, se la febbre si ripresenta e/o è accompagnata da altri sintomi gravi, inclusi disidratazione, ipotensione o insufficienza renale.
Se durante il trattamento con trametinib in combinazione con dabrafenib si verificano manifestazioni di tossicità correlate al trattamento, devono essere ridotte contemporaneamente le dosi di entrambi i farmaci, il trattamento deve essere temporaneamente sospeso o interrotto definitivamente. Le eccezioni in cui è necessario aggiustare la dose di uno solo dei due farmaci sono descritte in dettaglio qui di seguito per eventi avversi specifici come febbre, uveite, neoplasie maligne con mutazione RAS localizzate al di fuori della cute (principalmente associate a dabrafenib), riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, occlusione della vena retinica, distacco dell'epitelio pigmentato retinico e malattia polmonare interstiziale/pneumonite (principalmente associate a trametinib).
Eccezioni relative all'aggiustamento della dose (quando la riduzione della dose riguarda solo uno dei due farmaci) in relazione a specifiche reazioni avverse
Uveite
Non è necessario aggiustare la dose del farmaco in caso di uveite, se l'infiammazione oculare può essere efficacemente controllata con farmaci topici. Se i farmaci topici non alleviano i sintomi di uveite, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con dabrafenib fino alla risoluzione dell'infiammazione oculare; successivamente, il trattamento con dabrafenib deve essere ripreso a una dose ridotta di un livello. Quando trametinib viene utilizzato in combinazione con dabrafenib, non è necessario aggiustare la dose di trametinib (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).
Neoplasie maligne con mutazione RAS localizzate al di fuori della cute
Si devono valutare attentamente i benefici e i rischi prima di continuare il trattamento con dabrafenib in pazienti con neoplasie maligne con mutazione RAS localizzate al di fuori della cute. Quando trametinib viene utilizzato in combinazione con dabrafenib, non è necessario aggiustare la dose di trametinib.
Riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro/disfunzione del ventricolo sinistro
Il trattamento con trametinib deve essere interrotto se il paziente presenta una riduzione asintomatica assoluta della frazione di eiezione del ventricolo sinistro superiore a 10% rispetto al valore basale e il valore della frazione di eiezione è al di sotto del limite inferiore della norma (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»). Quando trametinib viene utilizzato in combinazione con dabrafenib, non è necessario aggiustare la dose di dabrafenib. Se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro si normalizza, il trattamento con trametinib può essere ripreso, ma la dose deve essere ridotta di un livello e il trattamento deve proseguire sotto stretto controllo medico (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).
Il trattamento con trametinib deve essere sospeso a tempo indeterminato nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro di grado 3 o 4 o con riduzione clinicamente significativa della frazione di eiezione del ventricolo sinistro che non si normalizza entro 4 settimane (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).
Occlusione della vena retinica e distacco dell'epitelio pigmentato retinico
Se durante il trattamento con trametinib i pazienti riferiscono nuovi disturbi visivi, come riduzione dell'acuità visiva maculare, visione offuscata o perdita della vista, si raccomanda un immediato esame oculistico. I pazienti con diagnosi di occlusione della vena retinica devono interrompere completamente il trattamento con trametinib, sia in monoterapia che in combinazione con dabrafenib. Quando trametinib viene utilizzato in combinazione con dabrafenib, non è necessario aggiustare la dose di dabrafenib. In caso di diagnosi di distacco dell'epitelio pigmentato retinico, si deve seguire lo schema di aggiustamento della dose di trametinib riportato nella tabella 3 qui sotto (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).
Tabella 3
Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di trametinib in caso di distacco dell'epitelio pigmentato retinico
| Distacco dell'epitelio pigmentato retinico di grado 1 |
Continuare il trattamento con monitoraggio del tessuto retinico fino alla scomparsa dei sintomi. Se il distacco dell'epitelio pigmentato retinico peggiora, seguire le istruzioni riportate di seguito e sospendere il trattamento con trametinib per un periodo fino a 3 settimane. |
| Distacco dell'epitelio pigmentato retinico di grado 2 e 3 |
Sospendere il trattamento con trametinib per un periodo fino a 3 settimane. |
| Distacco dell'epitelio pigmentato retinico di grado 2 e 3 con miglioramento fino al grado 0 o 1 entro 3 settimane |
Riprendere il trattamento con trametinib a dose ridotta (riduzione di 0,5 mg) oppure interrompere definitivamente il trattamento con trametinib nei pazienti che assumono trametinib alla dose di 1 mg al giorno. |
| Distacco dell'epitelio pigmentato retinico di grado 2 e 3 senza miglioramento almeno fino al grado 1 entro 3 settimane |
Interrompere completamente il trattamento con trametinib. |
Malattia polmonare interstiziale/pneumonite
L'uso di trametinib deve essere interrotto nei pazienti con sospetta malattia polmonare interstiziale o pneumonite, inclusi pazienti con nuovi sintomi polmonari o sintomi in peggioramento, quali tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico o infiltrati, fino al completamento dell'esame clinico. L'uso di trametinib deve essere completamente interrotto nei pazienti con diagnosi di malattia polmonare interstiziale o pneumonite indotta dal trattamento. Non è necessario aggiustare la dose di dabrafenib quando viene utilizzato in combinazione con trametinib in caso di malattia polmonare interstiziale o pneumonite.
Pazienti con compromissione renale
Non è necessario aggiustare la dose di trametinib nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (vedere sezione «Farmacocinetica»). Non sono disponibili dati sull'uso di trametinib nei pazienti con grave compromissione renale; pertanto, non può essere stabilita la potenziale necessità di aggiustamento della dose iniziale. Di conseguenza, trametinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con grave compromissione renale, sia come monoterapia che in combinazione con dabrafenib.
Pazienti con compromissione epatica
Non è necessario aggiustare la dose di trametinib nei pazienti con lieve compromissione epatica. I dati disponibili da studi clinici di farmacologia clinica indicano un effetto limitato dell'insufficienza epatica moderata o grave sull'esposizione a trametinib (vedere sezione «Farmacocinetica»).
Trametinib deve essere utilizzato con cautela come monoterapia o in combinazione con dabrafenib nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave.
Pazienti di razza non caucasica
Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia di trametinib nei pazienti di razza non caucasica.
Pazienti anziani
Non è necessario aggiustare la dose iniziale di trametinib nei pazienti di età > 65 anni. Tuttavia, nei pazienti di età > 65 anni potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose più frequente (vedere tabelle 1 e 2 sopra e sezione «Effetti indesiderati»).
Popolazione pediatrica
La sicurezza ed efficacia di trametinib nei bambini e negli adolescenti (età < 18 anni) non sono state stabilite. Negli studi effettuati su animali giovani, l'uso di trametinib ha indotto effetti indesiderati simili a quelli osservati negli animali adulti.
Sovradosaggio.
Negli studi clinici con monoterapia a base di trametinib è stato riportato un caso di sovradosaggio accidentale in cui un paziente ha assunto una singola dose di 4 mg. Nessun evento avverso è stato riportato in seguito. Negli studi clinici con trametinib in combinazione con dabrafenib, 11 pazienti hanno riportato un sovradosaggio di trametinib (4 mg); non sono stati riportati eventi avversi gravi. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di trametinib. In caso di sovradosaggio, se necessario, deve essere istituita una terapia di supporto con il dovuto monitoraggio.
Effetti indesiderati.
Breve descrizione del profilo di sicurezza
La sicurezza della monoterapia con trametinib è stata valutata in 329 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600, che hanno ricevuto il farmaco alla dose di 2 mg una volta al giorno. Di questi, 211 pazienti hanno ricevuto trametinib per il trattamento del melanoma con mutazione BRAF V600 nell'ambito di uno studio randomizzato, in aperto, di fase III MEK114267 (METRIC) (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Le reazioni avverse più comuni (frequenza di insorgenza ≥ 20%) durante il trattamento con trametinib sono state rash cutaneo, diarrea, affaticamento, edema periferico, nausea e dermatite acneiforme.
La sicurezza dell'uso di trametinib in associazione con dabrafenib è stata valutata in 1076 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600, melanoma stadio III con mutazione BRAF V600 dopo resezione completa (trattamento adiuvante) e carcinoma non a piccole cellule avanzato, che hanno ricevuto la terapia combinata con trametinib alla dose di 2 mg una volta al giorno e dabrafenib alla dose di 150 mg due volte al giorno. Tra questi pazienti, 559 hanno ricevuto la terapia combinata per il melanoma con mutazione BRAF V600 nell'ambito di due studi randomizzati di fase III, MEK115306 (COMBI-d) e MEK116513 (COMBI-v), 435 hanno ricevuto la combinazione per il trattamento adiuvante del melanoma stadio III con mutazione BRAF V600 dopo resezione completa nell'ambito di uno studio randomizzato di fase III BRF115532 (COMBI AD), e 82 pazienti hanno ricevuto la terapia combinata per il carcinoma non a piccole cellule con mutazione BRAF V600 nell'ambito di uno studio di fase II multicohorte non randomizzato BRF113928 (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Le reazioni avverse più comuni (frequenza di insorgenza ≥ 20%) durante il trattamento con trametinib in combinazione con dabrafenib sono state febbre, nausea, diarrea, affaticamento, brividi, cefalea, vomito, artralgia ed eruzioni cutanee.
Elenco delle reazioni avverse
Le reazioni avverse associate a trametinib osservate durante gli studi clinici e la sorveglianza post-marketing sono riportate di seguito (per la monoterapia con trametinib – tabella 4, per la terapia con trametinib in combinazione con dabrafenib – tabella 5).
Le reazioni avverse sono elencate in base ai sistemi e organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
Le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza di insorgenza come segue:
Molto frequenti ≥ 1/10
Frequenti ≥ 1/100 fino a < 1/10
Non frequenti ≥ 1/1 000 fino a < 1/100
Rari ≥ 1/10 000 fino a < 1/1 000
Non noti (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili)
Le categorie sono state definite in base alla frequenza assoluta osservata negli studi clinici. All'interno di ogni categoria per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 4
Reazioni avverse durante la monoterapia con trametinib
| Classe di sistema organo |
Frequenza (tutti i gradi) |
Reazioni avverse |
| Infezioni e infestazioni |
Comune |
Follicolite |
| Paronichia |
||
| Cellulite |
||
| Eruzioni pustolose |
||
| Disturbi del sangue e del sistema linfatico |
Comune |
Anemia |
| Disturbi del sistema immunitario |
Comune |
Ipersensibilitàa |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Comune |
Disidratazione |
| Disturbi della vista |
Comune |
Offuscamento della vista |
| Edema periorbitale |
||
| Disturbi visivi |
||
| Non comune |
Corioretinopatia |
|
| Edema della papilla del nervo ottico |
||
| Staccamento della retina |
||
| Occlusione della vena della retina |
||
| Disturbi del cuore |
Comune |
Disfunzione del ventricolo sinistro |
| Diminuzione della frazione di eiezione |
||
| Bradicardia |
||
| Non comune |
Insufficienza cardiaca |
|
| Disturbi vascolari |
Molto comune |
Ipertensione |
| Emorragiab |
||
| Comune |
Edema linfatico |
|
| Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino |
Molto comune |
Tosse |
| Dispnea |
||
| Comune |
Pneumonite |
|
| Non comune |
Malattia interstiziale polmonare |
|
| Disturbi del sistema gastrointestinale |
Molto comune |
Diarrea |
| Nausea |
||
| Vomito |
||
| Stitichezza |
||
| Dolore addominale |
||
| Secchezza della bocca |
||
| Comune |
Stomatite |
|
| Non comune |
Perforazione gastrointestinale |
|
| Colite |
||
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
Molto comune |
Eruzioni cutanee |
| Dermatite acneiforme |
||
| Secchezza della pelle |
||
| Prurito |
||
| Alopecia |
||
| Comune |
Eritema |
|
| Eritrodisestesia palmare e plantare |
||
| Desquamazione della pelle |
||
| Fessure della pelle |
||
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Non comune |
Rabdomiolisi |
| Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione |
Molto comune |
Stanchezza |
| Edema periferico |
||
| Febbre |
||
| Comune |
Edema del viso |
|
| Infiammazione delle mucose |
||
| Astenia |
||
| Alterazioni riscontrate negli esami di laboratorio |
Molto comune |
Aumento dell'aspartato aminotransferasi |
| Comune |
Aumento dell'alanina aminotransferasi |
|
| Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue |
||
| Aumento della creatinfosfochinasi nel sangue |
||
| a Può manifestarsi con sintomi quali febbre, eruzioni cutanee, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche e disturbi visivi. b Include, ma non è limitato a: epistassi, ematochezia, emorragia gengivale, ematuria, nonché emorragia rettale, emorroidaria, gastrica, vaginale, congiuntivale, intracranica e post-operatoria. |
||
Tabella 5
Reazioni avverse con l'uso di trametinib in combinazione con dabrafenib
| Classe di sistema organo |
Frequenza (tutti i gradi) |
Reazioni avverse |
| Infezioni e infestazioni |
Molto frequente |
Nasofaringite |
| Frequente |
Infezioni delle vie urinarie |
|
| Cellulite |
||
| Follicolite |
||
| Paronichia |
||
| Lesioni pustolose |
||
| Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi) |
Frequente |
Carcinoma a cellule squamose della pellea |
| Papillomab |
||
| Ceratosi seborroica |
||
| Non frequente |
Nuovo caso di melanoma primarioc |
|
| Acrochordon (verruche molli) |
||
| Alterazioni del sangue e del sistema linfatico |
Frequente |
Neutropenia |
| Anemia |
||
| Trombocitopenia |
||
| Leucopenia |
||
| Alterazioni del sistema immunitario |
Non frequente |
Ipersensibilitàd |
| Sarcoidosi |
||
| Raro |
Linfogistiocitosi emofagocitica |
|
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione |
Molto frequente |
Diminuzione dell'appetito |
| Frequente |
Disidratazione |
|
| Iponatriemia |
||
| Ipoposfatemia |
||
| Iperglicemia |
||
| Alterazioni del sistema nervoso |
Molto frequente |
Cefalea |
| Vertigini |
||
| Alterazioni della vista |
Frequente |
Offuscamento della vista |
| Disturbi visivi |
||
| Uveite |
||
| Non frequente |
Corioretinopatia |
|
| Distacco della retina |
||
| Edema periorbitale |
||
| Alterazioni cardiache |
Frequente |
Diminuzione della frazione di eiezione |
| Non frequente |
Bradicardia |
|
| Sconosciuta |
Miocardite |
|
| Alterazioni vascolari |
Molto frequente |
Ipertensione |
| Emorragiae |
||
| Frequente |
Ipotensione |
|
| Edema linfatico |
||
| Alterazioni del sistema respiratorio, degli organi toracici e del mediastino |
Molto frequente |
Tosse |
| Frequente |
Dispnea |
|
| Non frequente |
Pneumonite |
|
| Alterazioni gastrointestinali |
Molto frequente |
Dolore addominalef |
| Costipazione |
||
| Diarrea |
||
| Nausea |
||
| Vomito |
||
| Frequente |
Secchezza orale |
|
| Stomatite |
||
| Non frequente |
Pancreatite |
|
| Colite |
||
| Raro |
Perforazione del tratto gastrointestinale |
|
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo |
Molto frequente |
Secchezza della pelle |
| Prurito |
||
| Lesioni cutanee |
||
| Eritemag |
||
| Frequente |
Dermatite acneiforme |
|
| Ceratosi attinica |
||
| Albore notturna |
||
| Ipercheratosi |
||
| Alopecia |
||
| Eritrodisestesia palmare e plantare |
||
| Lesioni cutanee |
||
| Iperidrosi |
||
| Panicolite |
||
| Fessure cutanee |
||
| Reazioni di fotosensibilità |
||
| Sconosciuta |
Sindrome di Stevens-Johnson |
|
| Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici |
||
| Dermatite esfoliativa generalizzata |
||
| Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Molto frequente |
Artralgia |
| Mialgia |
||
| Dolore agli arti |
||
| Crampi muscolarih |
||
| Alterazioni renali e delle vie urinarie |
Non frequente |
Insufficienza renale |
| Nefrite |
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| Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione |
Molto frequente |
Stanchezza |
| Brividi |
||
| Astenia |
||
| Edema periferico |
||
| Febbre |
||
| Sintomi simil-influenzali |
||
| Frequente |
Infiammazione delle mucose |
|
| Edema del viso |
||
| Alterazioni riscontrate nei test di laboratorio |
Molto frequente |
Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi |
| Aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi |
||
| Frequente |
Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue |
|
| Aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi |
||
| Aumento della creatinfosfochinasi nel sangue |
||
| a Il carcinoma a cellule squamose della pelle comprende: carcinoma a cellule squamose, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma a cellule squamose in situ (malattia di Bowen) e cheratoacantoma. b Papilloma, papilloma cutaneo c Melanoma maligno, melanoma maligno metastatico e melanoma maligno superficiale in stadio III. d Comprende ipersensibilità ai farmaci. e Emorragie in diversi siti, comprese emorragie intracraniche ed emorragie con esito fatale. f Dolore nell'alto e nel basso tratto gastrointestinale. g Eritema, eritema generalizzato. h Crampi muscolari, rigidità muscoloscheletrica. |
||
Descrizione di reazioni avverse specifiche
Neoplasie maligne
Possono insorgere nuove neoplasie, sia cutanee che non cutanee, con l'uso di trametinib in associazione a dabrafenib. Vedere le informazioni riportate nel foglio illustrativo del medicinale dabrafenib.
Sanguinamento
Sono stati osservati sanguinamenti, inclusi eventi massivi e fatali, nei pazienti trattati con monoterapia trametinib o con associazione a dabrafenib. Nella maggior parte dei casi, i sanguinamenti erano di lieve entità. Gli eventi fatali di sanguinamento nel gruppo di sicurezza combinato di pazienti trattati con trametinib in associazione a dabrafenib sono stati segnalati in meno dell'1% (< 1%) (8 su 1076). La mediana del tempo all'insorgenza del primo episodio di sanguinamento con l'associazione di trametinib e dabrafenib è stata di 94 giorni negli studi di fase III nel melanoma e di 75 giorni nello studio nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in pazienti precedentemente trattati con terapie antitumorali. Il rischio di sanguinamento può aumentare con l'uso concomitante di agenti antiaggreganti o anticoagulanti. In caso di sanguinamento, i pazienti devono essere trattati in base alle indicazioni cliniche (vedere la sezione «*Caratteristiche particolari di impiego*»).
Diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro/disfunzione del ventricolo sinistro
Sono stati riportati casi di diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro con l'uso di monoterapia trametinib o in associazione a dabrafenib. Negli studi clinici, la mediana del tempo all'insorgenza di disfunzione del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca o riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro nei pazienti è stata da 2 a 5 mesi. Nel gruppo di sicurezza combinato con trametinib in associazione a dabrafenib, la riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro è stata riportata nel 6% (65 su 1076) dei pazienti, con la maggior parte degli eventi asintomatici e reversibili. I pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro inferiore al limite inferiore della norma non sono stati inclusi negli studi clinici con trametinib. Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con patologie che possono essere associate a disfunzione del ventricolo sinistro (vedere le sezioni «*Modalità di somministrazione e dosi*» e «*Caratteristiche particolari di impiego*»).
Febbre
L'aumento della temperatura corporea è stato osservato negli studi clinici con monoterapia trametinib e con associazione a dabrafenib; tuttavia, la frequenza e la gravità della febbre aumentano con la terapia combinata. Per informazioni più dettagliate, vedere le sezioni «*Caratteristiche particolari di impiego*» e «*Effetti indesiderati*» del foglio illustrativo del medicinale dabrafenib.
Disturbi epatici
Negli studi clinici con monoterapia trametinib e con associazione a dabrafenib sono stati riportati eventi avversi epatici. Tra questi, i più comuni sono stati l'aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi, con la maggior parte degli eventi di grado 1 o 2. Con la monoterapia trametinib, oltre il 90% di questi disturbi epatici si è verificato entro i primi 6 mesi di trattamento. Il monitoraggio della funzionalità epatica negli studi clinici è stato effettuato ogni quattro settimane nei pazienti in trattamento con monoterapia trametinib o con associazione a dabrafenib. Si raccomanda di controllare la funzionalità epatica ogni quattro settimane per i primi 6 mesi dopo l'inizio del trattamento con trametinib. Successivamente, il monitoraggio può essere proseguito se indicato clinicamente (vedere la sezione «*Caratteristiche particolari di impiego*»).
Ipertensione arteriosa
Episodi di aumento della pressione arteriosa sono stati osservati nei pazienti trattati con monoterapia trametinib o con associazione a dabrafenib, con o senza ipertensione arteriosa preesistente. È necessario misurare la pressione arteriosa all'inizio del trattamento e monitorarla durante la terapia con trametinib, e se necessario, controllare l'ipertensione con terapia standard (vedere la sezione «*Caratteristiche particolari di impiego*»).
Malattia polmonare interstiziale/pneumonite
Nei pazienti in trattamento con trametinib o con l'associazione di trametinib e dabrafenib possono svilupparsi malattia polmonare interstiziale o pneumonite. Si deve astenersi dall'usare trametinib in pazienti con sospetta malattia polmonare interstiziale o pneumonite, inclusi pazienti con nuovi sintomi polmonari o in peggioramento, come tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico o infiltrati, fino a quando non sia stato effettuato un esame clinico. Nei pazienti con diagnosi di malattia polmonare interstiziale o pneumonite legata al trattamento, si deve interrompere completamente la terapia (vedere le sezioni «*Modalità di somministrazione e dosi*» e «*Caratteristiche particolari di impiego*»).
Disturbi visivi
Con l'uso di trametinib possono verificarsi disturbi visivi, inclusi distacco dell'epitelio pigmentato retinico e occlusione della vena retinica. Negli studi clinici con trametinib sono stati riportati sintomi come offuscamento della vista, riduzione dell'acuità visiva e altre reazioni a carico dell'organo della vista (vedere le sezioni «*Modalità di somministrazione e dosi*» e «*Caratteristiche particolari di impiego*»).
Eruzioni cutanee
Le eruzioni cutanee si sono verificate in circa il 60% dei pazienti trattati con monoterapia trametinib e in circa il 24% dei pazienti trattati con trametinib in associazione a dabrafenib nel gruppo di sicurezza combinato. Nella maggior parte dei casi, le eruzioni erano di grado 1 o 2 e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento o la riduzione della dose (vedere le sezioni «*Modalità di somministrazione e dosi*» e «*Caratteristiche particolari di impiego*»).
Rabdomiolisi
Sono stati riportati casi di rabdomiolisi nei pazienti trattati con monoterapia trametinib o con associazione a dabrafenib. I sintomi di rabdomiolisi devono essere motivo di un adeguato esame clinico e di ulteriore trattamento (vedere la sezione «*Caratteristiche particolari di impiego*»).
Pancreatite
Sono stati riportati casi di pancreatite nei pazienti trattati con trametinib in associazione a dabrafenib. Per informazioni più dettagliate, vedere il foglio illustrativo del medicinale dabrafenib.
Insufficienza renale
Sono stati riportati casi di insufficienza renale nei pazienti trattati con trametinib in associazione a dabrafenib. Per informazioni più dettagliate, vedere il foglio illustrativo del medicinale dabrafenib.
Popolazioni particolari di pazienti
Pazienti anziani
Nello studio clinico di fase III con trametinib in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico (n = 211), l'età di 49 pazienti (23%) era ≥ 65 anni, e quella di 9 pazienti (4%) era ≥ 75 anni. Il numero di pazienti che hanno riportato eventi avversi e eventi avversi gravi era simile nei pazienti di età < 65 anni e in quelli di età ≥ 65 anni. I pazienti di età ≥ 65 anni hanno riportato più frequentemente eventi avversi che hanno portato all'interruzione definitiva del farmaco, alla riduzione della dose o a interruzioni del trattamento rispetto ai pazienti di età < 65 anni.
Nel gruppo di sicurezza combinato con trametinib in associazione a dabrafenib (n = 1076), l'età di 265 pazienti (25%) era ≥ 65 anni; quella di 62 pazienti (6%) era ≥ 75 anni. Il numero di pazienti che hanno riportato eventi avversi era simile nei pazienti di età < 65 anni e in quelli di età ≥ 65 anni in tutti gli studi. I pazienti di età ≥ 65 anni hanno riportato più frequentemente eventi avversi gravi e eventi avversi che hanno portato all'interruzione definitiva del farmaco, alla riduzione della dose e a interruzioni del trattamento rispetto ai pazienti di età < 65 anni.
Disfunzione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere la sezione «*Farmacocinetica*»). Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale grave (vedere le sezioni «*Modalità di somministrazione e dosi*» e «*Caratteristiche particolari di impiego*»).
Disfunzione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere la sezione «*Farmacocinetica*»). Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedere le sezioni «*Modalità di somministrazione e dosi*» e «*Caratteristiche particolari di impiego*»).
Uso di trametinib in associazione a dabrafenib in pazienti con metastasi cerebrali
La sicurezza e l'efficacia dell'associazione di trametinib e dabrafenib sono state valutate in uno studio di fase II multicentrico e aperto in pazienti con melanoma con mutazione del gene BRAF V600 e metastasi cerebrali. Il profilo di sicurezza osservato in questi pazienti è coerente con il profilo di sicurezza combinato.
Segnalazione delle sospette reazioni avverse
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.
Periodo di validità.
2 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare in frigorifero (a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C).
Conservare nell'imballaggio originale (flacone ben chiuso) per proteggere dalla luce e dall'umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento. 30 compresse in un flacone, 1 flacone in una scatola di cartone.
Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.
Produttore.
- Produzione del lotto:
Glaxo Wellcome S.A., Spagna / Glaxo Wellcome S.A., Spain;
- Produzione del lotto
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Slovenia / Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Slovenia
Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.
-
Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spagna /
Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain. -
Verovskova Ulica 57, Lubiana, 1000, Slovenia /
Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.