Mekinist
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MEKINIST (MEKINIST)
Composición:
Principio activo: trametinib;
1 tableta contiene:
Tabletas recubiertas con película de 0,5 mg: trametinib dimetilsulfóxido, equivalente a trametinib – 0,5 mg;
Excipientes: manitol, celulosa microcristalina, hipromelosa, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, laurilsulfato sódico, dióxido de silicio coloidal anhidro, dióxido de titanio (E 171), macrogol, óxido de hierro amarillo (E 172);
Tabletas recubiertas con película de 2 mg: trametinib dimetilsulfóxido, equivalente a trametinib – 2 mg;
Excipientes: manitol, celulosa microcristalina, hipromelosa, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, laurilsulfato sódico, dióxido de silicio coloidal anhidro, dióxido de titanio (E 171), macrogol, polisorbato 80 (E 433), óxido de hierro rojo (E 172).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Propiedades físico-químicas principales:
Tabletas recubiertas con película de 0,5 mg: tabletas ovaladas, biconvexas, de color amarillo, recubiertas con película de bordes biselados, sin ranura, con impresión «» en un lado y TT en el otro;
Tabletas recubiertas con película de 2 mg: tabletas redondas, biconvexas, de color rosa, recubiertas con película de bordes biselados, sin ranura, con impresión «» en un lado y LL en el otro.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteínas quinasas. Inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK). Código ATC L01EE01.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
Trametinib es un inhibidor reversible, altamente selectivo y alostérico de la activación de las quinasas reguladas por señal extracelular 1 y 2 (MEK 1 y 2). Las proteínas MEK forman parte de la vía de señalización extracelular de quinasas reguladas por señal (ERK). En el melanoma y otros tipos de cáncer, esta vía suele activarse por variantes del gen BRAF con mutaciones, que a su vez activan MEK. Trametinib inhibe la activación de MEK inducida por el gen BRAF y suprime la actividad de la quinasa MEK. Trametinib inhibe el crecimiento de líneas celulares de melanoma con mutación del gen BRAF V600 y muestra actividad antitumoral en modelos animales con melanoma portador de mutación del gen BRAF V600.
Trametinib reduce los niveles de ERK fosforilada en líneas celulares de melanoma y en modelos de xenoinjerto de melanoma con mutación del gen BRAF.
En pacientes con melanoma con mutaciones en los genes BRAF y NRAS, la administración de trametinib produce cambios dependientes de la dosis en biomarcadores tumorales, incluyendo la inhibición de ERK fosforilada, la reducción de Ki67 (marcador de proliferación tumoral) y el aumento de p27 (marcador de apoptosis). Las concentraciones medias de trametinib observadas tras su administración repetida a una dosis de 2 mg una vez al día superan la concentración objetivo preclínica durante el intervalo de 24 horas entre dosis, lo que garantiza una inhibición sostenida de la vía de señalización MEK.
Combinación con dabrafenib
Dabrafenib es un inhibidor de la quinasa RAF. Las mutaciones oncogénicas en el gen BRAF provocan una activación constitutiva de la vía RAS/RAF/MEK/ERK. Por lo tanto, dabrafenib y trametinib inhiben dos quinasas en esta vía de señalización. La combinación de trametinib con dabrafenib muestra actividad antitumoral en líneas celulares de melanoma con mutación del gen BRAF V600 in vitro y retrasa el desarrollo de resistencia in vivo en xenoinjertos de melanoma con mutación del gen BRAF V600.
Determinación del estado de mutación del gen BRAF
Antes de iniciar el tratamiento con trametinib o con la combinación de trametinib y dabrafenib, se debe confirmar la presencia de mutación del gen BRAF V600 en el melanoma mediante una prueba validada.
Terapia adyuvante del melanoma en estadio III
BRF115532 (COMBI-AD)
La eficacia y seguridad del tratamiento con trametinib en combinación con dabrafenib se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con melanoma cutáneo en estadio III (estadios IIIA [metástasis ganglionares > 1 mm], IIIB o IIIC) con mutación V600 E/K en el gen BRAF tras una resección completa.
Un total de 870 pacientes fueron aleatorizados a recibir tratamiento combinado (n = 438) o placebo (n = 432). La mayoría de los pacientes eran de raza caucásica (99 %) y hombres (55 %), con una edad media de 51 años (18 % ≥ 65 años). El estudio incluyó pacientes con todos los subestadios del estadio III antes de la resección; en el 18 % de estos pacientes se observó afectación ganglionar detectable solo microscópicamente y ausencia de ulceración del tumor primario. La mayoría de los pacientes presentaba mutación V600E en el gen BRAF (91 %). En el momento del análisis primario, la mediana de duración del seguimiento posterior (tiempo desde la aleatorización hasta el último contacto o la muerte) fue de 2,83 años en el grupo de tratamiento combinado con dabrafenib y trametinib y de 2,75 años en el grupo placebo.
Farmacocinética.
Absorción
Tras la administración oral de trametinib, la mediana del tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma es de 1,5 horas. La biodisponibilidad absoluta media de una dosis oral única de 2 mg de trametinib en forma de comprimidos es del 72 % en comparación con una microdosis administrada por vía intravenosa. El aumento de la exposición (Cmáx y AUC) tras la administración repetida fue proporcional a la dosis. Tras la administración de trametinib a una dosis de 2 mg una vez al día, los valores medios geométricos de Cmáx, AUC(0-t) y concentración previa a la dosis fueron de 22,2 ng/ml, 370 ng*h/ml y 12,1 ng/ml, respectivamente. En estado de equilibrio, la relación Cmáx/Cmín fue baja (1,8). La variabilidad entre pacientes fue baja (< 28 %).
Trametinib se acumula tras la administración repetida a una dosis de 2 mg una vez al día, y el valor medio de acumulación es de 6,0. Se alcanza una concentración estable al día 15.
Tras la administración de una dosis única de trametinib con una comida rica en grasas y calorías, se observó una reducción de la Cmáx y la AUC del 70 % y del 24 %, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Disposición
Trametinib se une a las proteínas plasmáticas humanas en un 97,4 %. El volumen de distribución aproximado es de 1200 l, determinado tras la administración intravenosa de una microdosis de 5 ng.
Metabolismo
Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que trametinib se metaboliza principalmente mediante desacetilación o mediante una combinación de desacetilación y mono-oxidación. Posteriormente, el metabolito desacetilado se metaboliza mediante glucuronidación. La oxidación mediada por CYP3A4 no se considera una vía metabólica principal. La desacetilación está mediada por carboxilesterasas 1b, 1c y 2, y posiblemente por otras isoformas hidrolíticas.
Tras la administración única o repetida de trametinib, la sustancia original trametinib es el compuesto principal que circula en plasma.
Eliminación
El periodo de semivida terminal es de 127 horas (5,3 días) tras la administración de una dosis única de trametinib. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático es de 3,21 l/h.
Tras la administración oral única de trametinib radiomarcado, la dosis total eliminada tras un período de recogida de 10 días fue baja (< 50 %), debido al largo periodo de semivida. La eliminación se produce principalmente por heces (> 80 % de la radioactividad eliminada) y en menor medida por orina (≤ 19 %). Menos del 0,1 % de la dosis excretada por los riñones se eliminó como sustancia original en la orina.
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes
Alteración de la función hepática
El análisis farmacocinético poblacional y los datos de estudios clínico-farmacológicos en pacientes con función hepática normal o con elevación leve, moderada o grave de bilirrubina y/o AST (según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer [NCI]) indican que la función hepática no influye significativamente en el aclaramiento oral de trametinib.
Alteración de la función renal
El impacto clínicamente relevante de la alteración de la función renal sobre la farmacocinética de trametinib es poco probable debido al bajo grado de eliminación renal del fármaco. La farmacocinética de trametinib se evaluó mediante análisis farmacocinético poblacional en estudios clínicos que incluyeron a 223 pacientes con alteración renal leve y 35 pacientes con alteración renal moderada. Ni la alteración leve ni la moderada de la función renal influyeron en la exposición a trametinib (< 6 % en ambos grupos). No existen datos sobre el uso de trametinib en pacientes con alteración renal grave (ver sección «Posología y forma de administración»).
Pacientes de edad avanzada
Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional (edad de los pacientes entre 19 y 92 años), la edad no tiene un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de trametinib. Los datos sobre la seguridad en pacientes de ≥ 75 años son limitados (ver sección «Reacciones adversas»).
Raza
El posible impacto de la raza sobre la farmacocinética de trametinib no se ha evaluado, ya que en los estudios clínicos solo participaron sujetos de raza caucásica.
Pediátricos
No se han realizado estudios para evaluar la farmacocinética de trametinib en la población pediátrica.
Peso corporal y sexo
Según el análisis farmacocinético poblacional, el sexo y el peso corporal del paciente influyen en el aclaramiento de trametinib tras la administración oral. Aunque se predice que las mujeres con menor peso corporal tendrán una exposición mayor que los hombres con mayor peso. Esta diferencia probablemente no sea clínicamente relevante, y no se requiere ajuste de dosis.
Interacción con otros medicamentos
Efecto de trametinib sobre las enzimas que metabolizan medicamentos y sobre transportadores
Los datos obtenidos in vitro e in vivo indican que trametinib probablemente no afecta la farmacocinética de otros medicamentos. Según estudios in vitro, trametinib no es un inhibidor de las enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 y CYP3A4. Se ha demostrado que trametinib es, in vitro, un inhibidor de las enzimas CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, un inductor del isoenzima CYP3A4 y un inhibidor de los transportadores OAT1, OAT3, OST2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp y BCRP. Sin embargo, considerando la dosis y el significado clínico de la exposición sistémica respecto a los parámetros in vitro de eficacia de inhibición o inducción, se considera que trametinib no actúa como inhibidor o inductor de estas enzimas o transportadores in vivo, a pesar de que puede ocurrir una inhibición transitoria de los sustratos de BCRP en el intestino (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Efecto de otros medicamentos sobre trametinib
Los datos obtenidos in vitro e in vivo indican que otros medicamentos probablemente no afecten la farmacocinética de trametinib. Trametinib no es sustrato de las enzimas CYP ni de los transportadores BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OST1, MRP2 y MATE1. In vitro, trametinib es sustrato de BSEP y del transportador de eflujo P-gp. Aunque es poco probable que la inhibición de BSEP afecte la exposición a trametinib, no puede descartarse un aumento de los niveles de trametinib debido a un efecto potente inhibidor de P-gp a nivel hepático (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Efecto de trametinib sobre otros medicamentos
El efecto de la administración repetida de trametinib sobre la farmacocinética en estado estacionario de los anticonceptivos orales combinados, noretindrona y etinilestradiol, se evaluó en un estudio clínico que incluyó a 19 pacientes mujeres con tumores. La exposición a noretindrona aumentó un 20 %, mientras que la exposición a etinilestradiol fue similar con la administración concomitante de trametinib. Basándose en estos resultados, no se prevé una pérdida de eficacia de los anticonceptivos hormonales con la administración concomitante de trametinib en monoterapia.
Características clínicas.
Indicaciones.
Melanoma
Trametinib en monoterapia o en combinación con dabrafenib está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma inoperable o metastásico que presenten una mutación del gen BRAF V600 (ver secciones «Propiedades farmacodinámicas» y «Precauciones de uso»).
La monoterapia con trametinib no ha demostrado eficacia clínica en pacientes con progresión de la enfermedad tras un tratamiento previo con inhibidores de BRAF (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).
Tratamiento adyuvante del melanoma
Trametinib en combinación con dabrafenib está indicado como tratamiento adyuvante en pacientes adultos con melanoma en estadio III con mutación BRAF V600 tras una resección completa.
Cáncer de pulmón no microcítico
Trametinib en combinación con dabrafenib está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado con mutación BRAF V600.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Efecto de otros medicamentos sobre trametinib
Dado que trametinib se metaboliza principalmente mediante desacetilación mediada por enzimas hidrolíticas (por ejemplo, carboxilesterasas), es poco probable que otros fármacos afecten su farmacocinética a través de interacciones metabólicas (ver sección «Farmacocinética»). No puede descartarse la posibilidad de interacciones medicamentosas mediadas por estos enzimas hidrolíticos, lo que podría influir en la exposición a trametinib.
Trametinib es sustrato del transportador de eflujo glucoproteína P (P-gp) in vitro. Dado que no puede descartarse que una inhibición potente de P-gp en el hígado podría aumentar los niveles de trametinib, se debe tener precaución al administrar trametinib junto con medicamentos que sean inhibidores potentes de P-gp (como verapamilo, ciclosporina, ritonavir, quinidina, itraconazol).
Efecto de trametinib sobre otros medicamentos
Según datos obtenidos in vitro e in vivo, trametinib no afecta significativamente la farmacocinética de otros medicamentos mediante interacciones con isoformas del citocromo P450 o con transportadores (ver sección «Farmacocinética»).
Trametinib puede causar una inhibición transitoria de los sustratos de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) (por ejemplo, pitavastatina) en el intestino, lo cual puede minimizarse separando la administración de pitavastatina y trametinib (con un intervalo de dos horas).
Según datos clínicos, no se prevé una pérdida de eficacia de los anticonceptivos hormonales cuando se administran conjuntamente con trametinib en monoterapia (ver sección «Farmacocinética»).
Combinación con dabrafenib
Cuando trametinib se administre en combinación con dabrafenib, consultar la información sobre posibles interacciones en las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» del prospecto del medicamento que contiene dabrafenib.
Efecto de los alimentos sobre trametinib
Trametinib, ya sea como monoterapia o en combinación con dabrafenib, debe administrarse al menos una hora antes o dos horas después de las comidas, debido al efecto de los alimentos sobre la absorción de trametinib (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).
Características de uso.
Al utilizar trametinib en combinación con dabrafenib, antes de iniciar el tratamiento se debe consultar la instrucción para uso médico del medicamento dabrafenib.
Prueba para confirmar la mutación del gen BRAF V600
No se ha evaluado la eficacia y seguridad del trametinib en pacientes con melanoma que presentan un estado negativo de la mutación BRAF V600.
Monoterapia con trametinib frente a inhibidores de BRAF
En estudios clínicos con pacientes con melanoma inoperable o metastásico positivo para BRAF V600 no se ha realizado un análisis comparativo entre la monoterapia con trametinib y la monoterapia con inhibidores de BRAF. Según los resultados de comparaciones cruzadas entre estudios, se puede suponer que los datos sobre la supervivencia global y la supervivencia sin progresión de la enfermedad confirman una eficacia similar entre trametinib e inhibidores de BRAF. Sin embargo, la tasa general de respuesta fue menor en pacientes que recibieron trametinib en comparación con la tasa de respuesta en pacientes que recibieron inhibidores de BRAF.
Uso de trametinib en combinación con dabrafenib en pacientes con melanoma que han progresado tras tratamiento con inhibidores de BRAF
Existen datos limitados procedentes de pacientes que recibieron la combinación de trametinib con dabrafenib y que previamente habían progresado tras tratamiento con inhibidores de BRAF. Estos datos indican que la eficacia de esta combinación será menor en dichos pacientes (véase la sección «Farmacodinámica»). Por tanto, se deben considerar otras opciones terapéuticas antes de prescribir la combinación de trametinib con dabrafenib a pacientes previamente tratados con inhibidores de BRAF. No existen datos que establezcan el orden de administración de los fármacos tras la progresión de la enfermedad en pacientes previamente tratados con inhibidores de BRAF.
Neoplasias malignas
Pueden aparecer nuevos casos de tumores malignos, tanto cutáneos como no cutáneos, durante el tratamiento con trametinib en combinación con dabrafenib.
Carcinoma de células escamosas de la piel
El carcinoma de células escamosas de la piel (incluyendo queratoacantoma) se ha observado en pacientes que recibieron trametinib en combinación con dabrafenib. El carcinoma de células escamosas de la piel puede tratarse mediante la extirpación de las lesiones afectadas, por lo que no se requiere cambio en el régimen de tratamiento.
Nueva melanoma primaria
Se han observado casos de nueva melanoma primaria en pacientes que recibieron trametinib en combinación con dabrafenib. La nueva melanoma primaria puede tratarse mediante la extirpación de las lesiones afectadas, por lo que no se requiere cambio en el régimen de tratamiento.
Neoplasias malignas no cutáneas
De acuerdo con el mecanismo de acción, dabrafenib puede aumentar el riesgo de desarrollar neoplasias malignas no cutáneas en presencia de mutaciones RAS. Al utilizar trametinib en combinación con dabrafenib, se debe considerar la información incluida en la instrucción para uso médico del medicamento dabrafenib (véase la sección «Características de uso»). No se requiere ajuste de la dosis de trametinib cuando se administra conjuntamente con dabrafenib en pacientes con tumores malignos que presentan mutaciones RAS.
Hemorragias
Se han observado hemorragias en pacientes que recibieron trametinib como monoterapia o en combinación con dabrafenib, incluyendo hemorragias masivas y fatales (véase la sección «Reacciones adversas»). No se ha establecido el riesgo de aparición en pacientes con recuentos bajos de plaquetas en sangre (< 75 000), ya que dichos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos. El riesgo de hemorragia puede aumentar con la administración concomitante de agentes antiagregantes o anticoagulantes. En caso de hemorragia, los pacientes deben ser tratados según las indicaciones clínicas.
Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo/disfunción del ventrículo izquierdo
Se ha notificado disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo con el uso de trametinib como monoterapia o en combinación con dabrafenib (véase la sección «Reacciones adversas»). En estudios clínicos, la mediana del tiempo hasta el desarrollo de disfunción del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca o disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue de 2 a 5 meses.
Debe utilizarse trametinib con precaución en pacientes con enfermedades que puedan asociarse con alteración de la función del ventrículo izquierdo. Los pacientes con alteración de la función del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca clase II, III o IV según la clasificación de la New York Heart Association, síndrome coronario agudo en los últimos 6 meses, arritmias clínicamente significativas no controladas y hipertensión arterial no controlada no fueron incluidos en los estudios; por lo tanto, la seguridad del medicamento en esta población es desconocida. Se debe evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con trametinib. Se debe repetir la evaluación un mes después del inicio del tratamiento y, posteriormente, durante el tratamiento, se debe realizar la evaluación aproximadamente cada 3 meses.
En pacientes que reciben trametinib en combinación con dabrafenib, ocasionalmente se han notificado casos de disfunción aguda y grave del ventrículo izquierdo debida a miocarditis. Se observó recuperación completa tras la interrupción del tratamiento. Se debe considerar la posibilidad de miocarditis en pacientes que desarrollen nuevos síntomas cardíacos o empeoramiento de los síntomas existentes.
Fiebre
La elevación de la temperatura corporal se ha observado en estudios clínicos con trametinib como monoterapia y en combinación con dabrafenib (véase la sección «Reacciones adversas»). La frecuencia y gravedad de la fiebre aumentan con la terapia combinada. En pacientes que reciben trametinib en combinación con dabrafenib, la fiebre puede acompañarse de escalofríos intensos, deshidratación e hipotensión arterial, lo que en ocasiones puede conducir a insuficiencia renal aguda.
Debe interrumpirse el tratamiento (trametinib como monoterapia, así como trametinib y dabrafenib en terapia combinada) si el paciente presenta una temperatura ≥ 38 ºC. En caso de recurrencia, también puede interrumpirse el tratamiento ante los primeros síntomas de fiebre. Se debe iniciar el tratamiento con medicamentos antipiréticos, como ibuprofeno o acetaminofén/paracetamol. Debe considerarse el uso de corticosteroides orales en casos en los que los antipiréticos no sean suficientes. Los pacientes deben ser evaluados para detectar signos y síntomas de infección. El tratamiento puede reiniciarse una vez que la fiebre haya desaparecido. Si la fiebre está asociada con otros signos o síntomas graves, el tratamiento debe reiniciarse con una dosis reducida una vez que la fiebre haya desaparecido, según las indicaciones clínicas (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Hipertensión arterial
Durante el uso de trametinib como monoterapia o en combinación con dabrafenib, se han observado episodios de aumento de la presión arterial en pacientes con o sin hipertensión arterial previa (véase la sección «Reacciones adversas»). Se debe medir la presión arterial al inicio del tratamiento y realizar seguimiento durante el tratamiento con trametinib, y controlar la hipertensión según sea necesario mediante terapia estándar.
Enfermedad intersticial pulmonar/neumonitis
Durante estudios clínicos de fase III, se observó el desarrollo de enfermedad intersticial pulmonar o neumonitis en un 2,4 % (5/211) de los pacientes que recibieron monoterapia con trametinib; los cinco pacientes requirieron hospitalización. La mediana del tiempo hasta la aparición de enfermedad intersticial pulmonar o neumonitis fue de 160 días (rango de 60 a 172 días). En los estudios MEK115306 y MEK116513, enfermedad intersticial pulmonar o neumonitis se desarrolló en < 1 % (2/209) y en un 1 % (4/350) de los pacientes que recibieron trametinib en combinación con dabrafenib, respectivamente (véase la sección «Reacciones adversas»).
Debe evitarse el uso de trametinib en pacientes con sospecha de enfermedad intersticial pulmonar o neumonitis, incluyendo aquellos con nuevos o progresivos síntomas pulmonares, como tos, disnea, hipoxia, derrame pleural o infiltrados, detectados en la evaluación clínica. Debe suspenderse completamente el tratamiento con trametinib en pacientes con enfermedad intersticial pulmonar o neumonitis relacionadas con el tratamiento (véase la sección «Posología y forma de administración»). Si trametinib se utiliza en combinación con dabrafenib, el tratamiento con dabrafenib puede continuar sin ajuste de dosis.
Alteraciones visuales
Durante el uso de trametinib como monoterapia o en combinación con dabrafenib, se han observado alteraciones visuales, incluyendo desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina y oclusión de la vena retiniana. En estudios clínicos con trametinib se han notificado síntomas como visión borrosa, disminución de la agudeza visual y otras reacciones oculares (véase la sección «Reacciones adversas»). En estudios clínicos con pacientes que recibieron trametinib en combinación con dabrafenib, se han notificado casos de uveítis e iridociclitis.
No se recomienda el uso de trametinib en pacientes con antecedentes de oclusión de la vena retiniana. No se ha establecido la seguridad del uso de trametinib en pacientes con factores de riesgo de oclusión de la vena retiniana, incluyendo glaucoma no controlado o hipertensión ocular, hipertensión arterial no controlada, diabetes mellitus no controlada o síndrome de hiperviscosidad sanguínea o síndrome de hipercoagulabilidad.
Si un paciente notifica nuevas alteraciones visuales, como por ejemplo estrechamiento del campo visual, visión borrosa o pérdida de visión en cualquier momento durante el tratamiento con trametinib, se recomienda realizar inmediatamente una evaluación oftalmológica. En caso de detectar desprendimiento pigmentario de la retina, se debe ajustar la dosis del medicamento según la tabla 3 (véase la sección «Posología y forma de administración»); en caso de uveítis, se deben considerar las recomendaciones incluidas en la instrucción para uso médico del medicamento dabrafenib. El tratamiento con trametinib debe suspenderse completamente en pacientes con oclusión de la vena retiniana. No se requiere ajuste de dosis al recibir dabrafenib en combinación con trametinib. No se requiere ajuste de dosis de trametinib en pacientes con oclusión de la vena retiniana o desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina durante el tratamiento con trametinib en combinación con dabrafenib. No se requiere ajuste de dosis de trametinib en pacientes con uveítis durante el tratamiento con trametinib en combinación con dabrafenib.
Erupciones cutáneas
En estudios de monoterapia con trametinib, las erupciones cutáneas se observaron en aproximadamente el 60 % de los pacientes, y con la combinación de trametinib y dabrafenib en aproximadamente el 24 % de los pacientes (véase la sección «Reacciones adversas»). En la mayoría de los casos, las erupciones fueron de grado 1 o 2 y no requirieron interrupción del tratamiento ni reducción de dosis.
Rabdomiólisis
Se han notificado casos de rabdomiólisis en pacientes que recibieron monoterapia con trametinib o en combinación con dabrafenib (véase la sección «Reacciones adversas»). En algunos casos, los pacientes pudieron continuar el tratamiento con trametinib. En casos más graves, fue necesaria la hospitalización, la interrupción o la suspensión completa del tratamiento con trametinib o la combinación de trametinib y dabrafenib. Los síntomas de rabdomiólisis deben ser motivo de evaluación clínica y tratamiento adecuados.
Insuficiencia renal
En estudios clínicos, se han notificado casos de insuficiencia renal en pacientes que recibieron trametinib en combinación con dabrafenib. Véase la información incluida en la instrucción para uso médico del medicamento dabrafenib (sección «Características de uso»).
Pancreatitis
En estudios clínicos, se han notificado casos de pancreatitis en pacientes que recibieron trametinib en combinación con dabrafenib. Véase la información incluida en la instrucción para uso médico del medicamento dabrafenib (sección «Características de uso»).
Alteraciones de la función hepática
En estudios clínicos con monoterapia con trametinib o en combinación con dabrafenib, se han notificado eventos adversos hepáticos (véase la sección «Reacciones adversas»). Se recomienda que los pacientes que reciben monoterapia con trametinib o en combinación con dabrafenib se realicen análisis de función hepática cada cuatro semanas durante los primeros 6 meses tras el inicio del tratamiento con trametinib y posteriormente según las indicaciones clínicas.
Dado que la biotransformación y la excreción biliar son la vía principal de eliminación de trametinib, su uso debe realizarse con precaución en pacientes con alteración hepática moderada o grave (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).
Trombosis venosa profunda/embolia pulmonar
Puede desarrollarse embolia pulmonar o trombosis venosa profunda con el uso de monoterapia con trametinib o en combinación con dabrafenib. Los pacientes deben buscar atención médica inmediatamente si presentan síntomas de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda, como disnea, dolor torácico o edema de extremidades. En caso de embolia pulmonar amenazante para la vida, debe suspenderse el tratamiento con trametinib y dabrafenib.
Reacciones cutáneas adversas graves
Durante el tratamiento con la combinación dabrafenib/trametinib se han notificado casos de reacciones cutáneas adversas graves (SCARs), incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, y reacciones de hipersensibilidad a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), que pueden ser potencialmente mortales. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de estas reacciones y durante el tratamiento deben ser vigilados cuidadosamente. Si aparecen signos o síntomas que sugieran el desarrollo de SCARs, deben suspenderse dabrafenib y trametinib.
Enfermedades del tracto gastrointestinal
Se han notificado casos de colitis y perforación del tracto gastrointestinal, incluyendo casos fatales, en pacientes que recibieron monoterapia con trametinib o en combinación con dabrafenib (véase la sección «Reacciones adversas»). La monoterapia con trametinib y la combinación con dabrafenib deben prescribirse con precaución en pacientes con factores de riesgo de perforación gastrointestinal, incluyendo pacientes con antecedentes de diverticulitis, pacientes con metástasis gástricas y pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que puedan provocar perforación del tracto gastrointestinal.
Sarcoidosis
Se han notificado casos de sarcoidosis en pacientes que recibieron trametinib en combinación con dabrafenib, principalmente con afectación de la piel, pulmones, ojos y ganglios linfáticos. En la mayoría de los casos, el tratamiento con trametinib y dabrafenib continuó. Si se diagnostica sarcoidosis, debe considerarse el tratamiento adecuado. Es importante no interpretar la sarcoidosis como progresión de la enfermedad.
Histiocitosis linfohistiocitaria hemofagocítica
Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de histiocitosis linfohistiocitaria hemofagocítica (HLH) en pacientes que recibieron trametinib en combinación con dabrafenib. Debe utilizarse trametinib en combinación con dabrafenib con precaución. Si se confirma HLH, debe suspenderse el uso de trametinib y dabrafenib y comenzar el tratamiento específico para HLH.
Contenido de sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg)/comprimido recubierto con película, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia
Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres
Se recomienda que las mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento con trametinib y durante 4 meses después de finalizarlo.
El uso de trametinib en combinación con dabrafenib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales, por lo que debe utilizarse un método anticonceptivo alternativo, como por ejemplo el método de barrera. Debe considerarse la información incluida en la instrucción para uso médico del medicamento dabrafenib.
Embarazo
No se han realizado estudios clínicos controlados sobre el uso de trametinib en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. No se recomienda el uso de trametinib en mujeres embarazadas. Si se utiliza trametinib durante el embarazo o si se produce un embarazo durante el tratamiento con trametinib, la paciente debe ser informada sobre el riesgo potencial para el feto.
Lactancia
No existen datos sobre la excreción de trametinib en la leche materna en mujeres. Sin embargo, no puede descartarse el riesgo para el lactante, ya que muchos medicamentos se excretan en la leche materna. No debe administrarse trametinib a mujeres que estén lactando. Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o sobre la interrupción del tratamiento con trametinib, considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.
Fertilidad
No existen datos sobre el efecto de la monoterapia con trametinib o la combinación con dabrafenib sobre la fertilidad humana. No se han realizado estudios de fertilidad en animales, aunque se han observado efectos adversos en órganos reproductivos de hembras. Trametinib puede afectar negativamente la fertilidad humana.
Hombres que reciben trametinib en combinación con dabrafenib
En animales que recibieron dabrafenib se observó un efecto sobre la espermatogénesis. A los pacientes que reciben trametinib en combinación con dabrafenib debe informárseles sobre el riesgo potencial de alteración de la espermatogénesis, que puede ser irreversible.
Capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria
Trametinib tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria. Al evaluar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieran toma de decisiones, habilidades motoras y cognitivas, debe considerarse el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas. El paciente debe informarse sobre el riesgo potencial de fatiga, mareo y problemas visuales, que podrían afectar dichas actividades.
Vía de administración y dosis.
Vía de administración
Trametinib se debe tomar por vía oral, acompañado de un vaso completo de agua. Las tabletas de trametinib no deben masticarse ni triturarse. Trametinib debe administrarse al menos una hora antes o dos horas después de las comidas.
Se recomienda tomar trametinib a la misma hora cada día. Cuando trametinib se utiliza en combinación con dabrafenib, la dosis diaria de trametinib debe tomarse a la misma hora que la dosis matutina o vespertina de dabrafenib.
Si el paciente vomita tras tomar trametinib, no debe tomar una dosis adicional. En su lugar, debe continuar con la siguiente dosis según el horario previsto.
Debe tenerse en cuenta la información proporcionada en el prospecto del medicamento dabrafenib sobre la administración del fármaco en combinación con trametinib.
El tratamiento con trametinib debe iniciarse y administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades oncológicas.
Antes de iniciar el tratamiento con trametinib, debe confirmarse la presencia de la mutación BRAF V600 mediante una prueba validada.
Esquema posológico
La dosis recomendada de trametinib, tanto como monoterapia como en combinación con dabrafenib, es de 2 mg una vez al día. Cuando trametinib se utiliza en combinación con dabrafenib, este último debe administrarse a una dosis de 150 mg dos veces al día.
Duración del tratamiento
Se recomienda continuar el tratamiento con trametinib hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de signos de toxicidad inaceptable (véase la tabla 2). En el grupo de tratamiento adyuvante del melanoma, los pacientes deben recibir tratamiento durante 12 meses, siempre que no se produzca recidiva de la enfermedad ni toxicidad inaceptable.
Omisión de dosis
Si se omite una dosis de trametinib, no debe tomarse una dosis suplementaria si faltan menos de 12 horas para la siguiente dosis.
Si se omite una dosis de dabrafenib cuando se administra en combinación con trametinib, no debe tomarse una dosis suplementaria si faltan menos de 6 horas para la siguiente dosis.
Ajuste de dosis
Puede ser necesario reducir la dosis, interrumpir el tratamiento o suspenderlo definitivamente ante la aparición de reacciones adversas (véanse las tablas 1 y 2).
No se recomienda el ajuste de dosis ante la aparición de reacciones adversas como carcinoma de células escamosas cutáneo o melanoma primario nuevo (véase el prospecto del medicamento dabrafenib para obtener información adicional).
Tabla 1
Reducción recomendada de la dosis del medicamento
| Tipo de dosis |
Dosis de trametinib cuando se utiliza como monoterapia o en combinación con dabrafenib |
Dosis de dabrafenib* cuando se utiliza únicamente en combinación con trametinib |
| Dosis inicial |
2 mg una vez al día |
150 mg dos veces al día |
| Primera reducción de dosis |
1,5 mg una vez al día |
100 mg dos veces al día |
| Segunda reducción de dosis |
1 mg una vez al día |
75 mg dos veces al día |
| Tercera reducción de dosis (únicamente en tratamiento combinado) |
1 mg una vez al día |
50 mg dos veces al día |
| No se recomienda ajustar la dosis de trametinib por debajo de 1 mg una vez al día, ni cuando se utiliza como monoterapia ni en combinación con dabrafenib. No se recomienda ajustar la dosis de dabrafenib por debajo de 50 mg dos veces al día cuando se utiliza en combinación con trametinib. |
||
| *Para obtener información sobre el régimen de dosificación de dabrafenib cuando se utiliza como monoterapia, consulte la ficha técnica del medicamento dabrafenib, su régimen de dosificación y vía de administración. |
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Tabla 2
Esquema de ajuste de la dosis del medicamento según la gravedad de los eventos adversos (excepto la fiebre)
| Grado de gravedad de los eventos adversos (según la escala CTCAE-ES)* |
Recomendaciones para el ajuste de la dosis de trametinib cuando se administra como monoterapia o en combinación con dabrafenib |
| Grado 1 o grado 2 (tolerables) |
Continuar el tratamiento y controlar al paciente según indicaciones clínicas. |
| Grado 2 (intolerable) o grado 3 |
Interrupción del tratamiento hasta alcanzar una toxicidad de grado 0-1, y reducción de la dosis en un nivel al reanudar el tratamiento. |
| Grado 4 |
Supresión completa del fármaco o interrupción del tratamiento hasta alcanzar una toxicidad de grado 0-1, y reducción de la dosis en un nivel al reanudar el tratamiento. |
| * La intensidad de los eventos adversos clínicos se evalúa según la escala de Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE-ES), versión 4.0. |
|
Si las reacciones adversas en un paciente individual responden adecuadamente al tratamiento, se puede considerar un nuevo aumento de la dosis siguiendo los mismos niveles de ajuste. La dosis de trametinib no debe exceder los 2 mg una vez al día.
Fiebre
Si un paciente presenta fiebre ≥ 38 ºC, el tratamiento (trametinib en monoterapia, así como trametinib y dabrafenib en terapia combinada) debe interrumpirse. En caso de recurrencia, también se puede interrumpir el tratamiento ante los primeros síntomas de fiebre. Se debe iniciar el tratamiento con medicamentos antipiréticos, tales como ibuprofeno o acetaminofén/paracetamol. Debe considerarse el uso de corticosteroides orales si los antipiréticos no son suficientes. Los pacientes deben evaluarse para detectar signos y síntomas de infección y, si es necesario, tratarlos según las normas médicas establecidas (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). El tratamiento con trametinib o con trametinib y dabrafenib (en terapia combinada) debe reanudarse si el paciente no presenta síntomas durante al menos 24 horas, ya sea (1) con la misma dosis o (2) con una dosis reducida en un nivel, si la fiebre recurre y/o se acompaña de otros síntomas graves, incluyendo deshidratación, hipotensión o insuficiencia renal.
Si durante el tratamiento con trametinib en combinación con dabrafenib se presentan manifestaciones de toxicidad relacionadas con el tratamiento, deben reducirse simultáneamente las dosis de ambos medicamentos, suspender temporalmente el tratamiento o interrumpir permanentemente los fármacos. Existen excepciones específicas en las que solo debe ajustarse la dosis de uno de los dos fármacos, descritas detalladamente más adelante para eventos adversos específicos como fiebre, uveítis, neoplasias malignas con mutación RAS localizadas fuera de la piel (principalmente asociadas con dabrafenib), disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, oclusión de la vena retiniana, desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano y enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (principalmente asociadas con trametinib).
Excepciones relativas al ajuste de dosis (cuando la reducción de dosis se aplica solo a uno de los dos fármacos) en relación con reacciones adversas específicas
Uveítis
No es necesario ajustar la dosis del fármaco si se desarrolla uveítis, siempre que la inflamación ocular pueda controlarse eficazmente con medicamentos tópicos. Si los medicamentos tópicos no alivian los síntomas de uveítis, debe considerarse la suspensión del tratamiento con dabrafenib hasta la resolución de la inflamación ocular; posteriormente, el tratamiento con dabrafenib debe reanudarse con una dosis reducida en un nivel. Cuando trametinib se administra en combinación con dabrafenib, no es necesario ajustar la dosis de trametinib (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).
Neoplasias malignas con mutación RAS localizadas fuera de la piel
Debe evaluarse cuidadosamente el balance entre beneficios y riesgos antes de continuar el tratamiento con dabrafenib en pacientes con neoplasias malignas con mutación RAS localizadas fuera de la piel. Cuando trametinib se administra en combinación con dabrafenib, no es necesario ajustar la dosis de trametinib.
Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo/disfunción del ventrículo izquierdo
El tratamiento con trametinib debe interrumpirse si el paciente presenta una disminución asintomática absoluta de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo superior a 10 % respecto al valor basal y si el valor de la fracción de eyección está por debajo del límite inferior normal (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). Cuando trametinib se administra en combinación con dabrafenib, no es necesario ajustar la dosis de dabrafenib. Si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo se recupera, el tratamiento con trametinib puede reanudarse, pero la dosis debe reducirse en un nivel y el tratamiento debe continuar bajo estricta vigilancia médica (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).
El tratamiento con trametinib debe suspenderse indefinidamente en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo grado 3 o 4, o con disminución clínicamente significativa de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo que no se recupere en un plazo de 4 semanas (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).
Oclusión de la vena retiniana y desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano
Si durante el tratamiento con trametinib los pacientes notifican alteraciones visuales nuevas, como disminución de la agudeza visual macular, visión borrosa o pérdida de la visión, se recomienda realizar inmediatamente un examen oftalmológico. A los pacientes con diagnóstico de oclusión de la vena retiniana se debe interrumpir completamente el tratamiento con trametinib, tanto en monoterapia como en combinación con dabrafenib. Cuando trametinib se administra en combinación con dabrafenib, no es necesario ajustar la dosis de dabrafenib. Si se diagnostica desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano, debe seguirse el esquema de ajuste de dosis de trametinib indicado en la tabla 3 a continuación (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).
Tabla 3
Recomendaciones para el ajuste de la dosis de trametinib en caso de desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano
| Desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina grado 1 |
Continuar el tratamiento con observación del estado de la retina hasta la desaparición de los síntomas. Si el desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina progresa, seguir las instrucciones indicadas a continuación y suspender la administración de trametinib durante un período de hasta 3 semanas. |
| Desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina grados 2 y 3 |
Suspender la administración de trametinib durante un período de hasta 3 semanas. |
| Desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina grados 2 y 3 con mejoría hasta grado 0 o 1 dentro de las 3 semanas |
Reanudar la administración de trametinib a una dosis reducida (disminución de 0,5 mg) o suspender definitivamente el trametinib en pacientes que reciben trametinib a una dosis de 1 mg al día. |
| Desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina grados 2 y 3 sin mejoría al menos hasta grado 1 dentro de las 3 semanas |
Suspender definitivamente el tratamiento con trametinib. |
Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis
Se debe interrumpir el tratamiento con trametinib en pacientes con sospecha de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, incluidos aquellos con síntomas pulmonares nuevos o progresivos, tales como tos, disnea, hipoxia, derrame pleural o infiltrados, hasta completar la evaluación clínica. Los pacientes con diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis relacionada con el tratamiento deben suspender completamente el uso de trametinib. Cuando trametinib se utiliza en combinación con dabrafenib, no se requiere ajuste de la dosis de dabrafenib en caso de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.
Pacientes con alteración de la función renal
No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración renal leve o moderada (véase la sección «Farmacocinética»). No existen datos sobre el uso de trametinib en pacientes con alteración renal grave; por lo tanto, no puede determinarse la posible necesidad de ajustar la dosis inicial. Por consiguiente, se debe administrar trametinib con precaución, ya sea como monoterapia o en combinación con dabrafenib, en pacientes con alteración renal grave.
Pacientes con alteración de la función hepática
No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración hepática leve. Los datos disponibles de estudios clínico-farmacológicos indican un efecto limitado de la insuficiencia hepática moderada o grave sobre la exposición a trametinib (véase la sección «Farmacocinética»).
Se debe administrar trametinib con precaución, ya sea como monoterapia o en combinación con dabrafenib, en pacientes con alteración hepática moderada o grave.
Pacientes de raza no caucásica
No existen datos sobre la seguridad y eficacia de trametinib en pacientes de raza no caucásica.
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes de más de 65 años de edad. Sin embargo, en estos pacientes puede ser necesario un ajuste de dosis más frecuente (véanse las tablas 1 y 2 anteriores y la sección «Reacciones adversas»).
Pediátricos
No se han establecido los datos sobre la seguridad y eficacia de trametinib en niños y adolescentes (menores de 18 años). En estudios realizados en animales juveniles, se observó el desarrollo de reacciones adversas con trametinib similares a las observadas en animales adultos.
Sobredosificación
En estudios clínicos con monoterapia de trametinib, se informó un caso de sobredosificación accidental en el que un paciente tomó una dosis única de 4 mg. No se notificaron eventos adversos. En estudios clínicos con trametinib en combinación con dabrafenib, 11 pacientes informaron sobredosificación de trametinib (4 mg); no se notificaron eventos adversos graves. No existe un tratamiento específico para la sobredosificación con trametinib. En caso de sobredosificación, debe administrarse tratamiento de soporte según sea necesario, con la supervisión adecuada.
Reacciones adversas.
Descripción breve del perfil de seguridad
La seguridad del tratamiento con monoterapia de trametinib se evaluó en 329 pacientes con melanoma inoperable o metastásico con mutación BRAF V600 que recibieron el fármaco a una dosis de 2 mg una vez al día. De ellos, 211 pacientes recibieron trametinib para el tratamiento del melanoma con mutación BRAF V600 en un estudio aleatorizado, abierto, de Fase III MEK114267 (METRIC) (véase la sección «Farmacodinámica»). Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia de aparición ≥ 20 %) durante el tratamiento con trametinib fueron erupción cutánea, diarrea, fatiga, edema periférico, náuseas y dermatitis acnéiforme.
La seguridad del tratamiento con trametinib en combinación con dabrafenib se evaluó en 1076 pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600, melanoma en estadio III con mutación BRAF V600 tras resección completa (tratamiento adyuvante) y carcinoma no microcítico de pulmón avanzado, que recibieron terapia combinada con trametinib a una dosis de 2 mg una vez al día y dabrafenib a una dosis de 150 mg dos veces al día. De estos pacientes, 559 recibieron la terapia combinada para melanoma con mutación BRAF V600 en dos estudios aleatorizados de Fase III, MEK115306 (COMBI-d) y MEK116513 (COMBI-v); 435 recibieron la combinación para tratamiento adyuvante del melanoma en estadio III con mutación BRAF V600 tras resección completa en un estudio aleatorizado de Fase III BRF115532 (COMBI-AD); y 82 pacientes recibieron la terapia combinada para carcinoma no microcítico de pulmón con mutación BRAF V600 en un estudio no aleatorizado de Fase II con múltiples brazos BRF113928 (véase la sección «Farmacodinámica»). Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia de aparición ≥ 20 %) durante el tratamiento con trametinib en combinación con dabrafenib fueron fiebre, náuseas, diarrea, fatiga, escalofríos, cefalea, vómitos, artralgia y erupción cutánea.
Lista de reacciones adversas
Las reacciones adversas asociadas a trametinib, obtenidas durante los estudios clínicos y la vigilancia poscomercialización, se indican a continuación (para monoterapia con trametinib – tabla 4; para tratamiento con trametinib en combinación con dabrafenib – tabla 5).
Las reacciones adversas se indican a continuación por órganos y sistemas según el Diccionario Médico de Términos de Actividad Regulatoria (MedDRA).
Las reacciones adversas se presentan según la frecuencia de aparición de la siguiente manera:
Muy frecuentes ≥ 1/10
Frecuentes ≥ 1/100 a < 1/10
Poco frecuentes ≥ 1/1 000 a < 1/100
Raras ≥ 1/10 000 a < 1/1 000
Desconocidas (no puede determinarse a partir de los datos disponibles)
Las categorías se definieron considerando la frecuencia absoluta observada durante los estudios clínicos. Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 4
Reacciones adversas con monoterapia de trametinib
| Clase de órganos sistémicos |
Frecuencia (todos los grados) |
Reacciones adversas |
| Infecciones e infestaciones |
Frecuente |
Foliculitis |
| Paroniquia |
||
| Flebitis |
||
| Erupciones pustulosas |
||
| Alteraciones de la sangre y del sistema linfático |
Frecuente |
Anemia |
| Alteraciones del sistema inmunitario |
Frecuente |
Hipersensibilidada |
| Alteraciones del metabolismo y de la nutrición |
Frecuente |
Deshidratación |
| Alteraciones oculares |
Frecuente |
Visión borrosa |
| Edema periorbitario |
||
| Alteración de la visión |
||
| Infrecuente |
Coriorretinopatía |
|
| Edema del disco del nervio óptico |
||
| Desprendimiento de retina |
||
| Oclusión de la vena retiniana |
||
| Alteraciones cardíacas |
Frecuente |
Disfunción del ventrículo izquierdo |
| Disminución de la fracción de eyección |
||
| Bradicardia |
||
| Infrecuente |
Insuficiencia cardíaca |
|
| Alteraciones vasculares |
Muy frecuente |
Hipertensión |
| Hemorragia b |
||
| Frecuente |
Edema linfático |
|
| Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino |
Muy frecuente |
Tos |
| Disnea |
||
| Frecuente |
Neumonitis |
|
| Infrecuente |
Enfermedad pulmonar intersticial |
|
| Alteraciones gastrointestinales |
Muy frecuente |
Diarréa |
| Náuseas |
||
| Vómitos |
||
| Estreñimiento |
||
| Dolor abdominal |
||
| Sequedad bucal |
||
| Frecuente |
Estomatitis |
|
| Infrecuente |
Perforación gastrointestinal |
|
| Colitis |
||
| Alteraciones de la piel y de los tejidos subcutáneos |
Muy frecuente |
Erupciones cutáneas |
| Dermatitis acniforme |
||
| Sequedad de la piel |
||
| Picor |
||
| Alopecia |
||
| Frecuente |
Eritema |
|
| Eritrodisestesia palmo-plantar |
||
| Descamación de la piel |
||
| Fisuras en la piel |
||
| Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo |
Infrecuente |
Rabdomiólisis |
| Alteraciones generales y en el lugar de administración |
Muy frecuente |
Cansancio |
| Edema periférico |
||
| Fiebre |
||
| Frecuente |
Edema facial |
|
| Inflamación de las mucosas |
||
| Astenia |
||
| Alteraciones detectadas en estudios |
Muy frecuente |
Aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa |
| Frecuente |
Aumento de los niveles de alanina aminotransferasa |
|
| Aumento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre |
||
| Aumento de los niveles de creatinfosfocinasa en sangre |
||
| a Puede manifestarse con síntomas como fiebre, erupciones cutáneas, aumento de los niveles de transaminasas hepáticas y alteraciones visuales. b Incluye, pero no se limita a: epistaxis, hematocacía, hemorragia gingival, hematuria, así como hemorragia rectal, hemorroidal, gástrica, vaginal, conjuntival, intracraneal y postoperatoria. |
||
Tabla 5
Reacciones adversas con el uso de trametinib en combinación con dabrafenib
| Clase de órganos sistémicos |
Frecuencia (todos los grados) |
Reacciones adversas |
| Infecciones e invasiones |
Muy frecuente |
Nasofaringitis |
| Frecuente |
Infecciones del tracto urinario |
|
| Cellulitis |
||
| Foliculitis |
||
| Paroniquia |
||
| Erupciones pustulosas |
||
| Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluyendo quistes y pólipos) |
Frecuente |
Cáncer de células escamosas de la piela |
| Papilomab |
||
| Ceratosis seborreica |
||
| Infrecuente |
Nuevo caso de melanoma primarioc |
|
| Acrohordón (várices blandas) |
||
| Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático |
Frecuente |
Neutropenia |
| Anemia |
||
| Trombocitopenia |
||
| Leucopenia |
||
| Alteraciones del sistema inmunitario |
Infrecuente |
Hipersensibilidadd |
| Sarcoidosis |
||
| Raro |
Linfohistiocitosis hemofagocítica |
|
| Alteraciones del metabolismo y nutrición |
Muy frecuente |
Pérdida de apetito |
| Frecuente |
Deshidratación |
|
| Hiponatremia |
||
| Hipofosfatemia |
||
| Hiper glucemia |
||
| Alteraciones del sistema nervioso |
Muy frecuente |
Cefalea |
| Vertigo |
||
| Alteraciones oculares |
Frecuente |
Visión borrosa |
| Alteración visual |
||
| Uveítis |
||
| Infrecuente |
Coriorretinopatía |
|
| Desprendimiento de retina |
||
| Edema periorbitario |
||
| Alteraciones cardíacas |
Frecuente |
Disminución de la fracción de eyección |
| Infrecuente |
Bradicardia |
|
| Desconocido |
Miocarditis |
|
| Alteraciones vasculares |
Muy frecuente |
Hipertensión |
| Hemorragiae |
||
| Frecuente |
Hipotensión |
|
| Edema linfático |
||
| Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino |
Muy frecuente |
Tos |
| Frecuente |
Disnea |
|
| Infrecuente |
Neumonitis |
|
| Alteraciones gastrointestinales |
Muy frecuente |
Dolor abdominalf |
| Estreñimiento |
||
| Diarréa |
||
| Náuseas |
||
| Vómitos |
||
| Frecuente |
Sequedad bucal |
|
| Estomatitis |
||
| Infrecuente |
Pancreatitis |
|
| Colitis |
||
| Raro |
Perforación gastrointestinal |
|
| Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos |
Muy frecuente |
Piel seca |
| Prurito |
||
| Erupciones cutáneas |
||
| Eritemag |
||
| Frecuente |
Dermatitis acniforme |
|
| Ceratosis actínica |
||
| Sudoración nocturna |
||
| Hiperqueratosis |
||
| Alopecia |
||
| Eritrodisestesia palmar-pedal |
||
| Lesiones cutáneas |
||
| Hiperhidrosis |
||
| Panículoitis |
||
| Fisuras cutáneas |
||
| Reacciones de fotosensibilidad |
||
| Desconocido |
Síndrome de Stevens-Johnson |
|
| Reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos |
||
| Dermatitis exfoliativa generalizada |
||
| Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
Muy frecuente |
Artralgia |
| Mialgia |
||
| Dolor en extremidades |
||
| Calambres muscularesh |
||
| Alteraciones renales y del tracto urinario |
Infrecuente |
Insuficiencia renal |
| Nefritis |
||
| Alteraciones generales y en el lugar de administración |
Muy frecuente |
Cansancio |
| Escalofríos |
||
| Astenia |
||
| Edema periférico |
||
| Fiebre |
||
| Síntomas tipo gripe |
||
| Frecuente |
Inflamación de mucosas |
|
| Edema facial |
||
| Alteraciones detectadas en pruebas |
Muy frecuente |
Aumento de alaninaminotransferasa |
| Aumento de aspartato aminotransferasa |
||
| Frecuente |
Aumento de fosfatasa alcalina en sangre |
|
| Aumento de gamma-glutamil transferasa |
||
| Aumento de creatinfosfocinasa en sangre |
||
| a El cáncer de células escamosas de la piel incluye: carcinoma de células escamosas, carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma de células escamosas in situ (enfermedad de Bowen) y queratoacantoma. b Papiloma, papiloma cutáneo c Melanoma maligno, melanoma maligno metastásico y melanoma maligno superficial extenso en estadio III. d Incluye hipersensibilidad a medicamentos. e Hemorragias en distintos lugares, incluyendo hemorragias intracraneales y hemorragias con resultado letal. f Dolor en las regiones superior e inferior del tracto gastrointestinal. g Eritema, eritema generalizado. h Calambres musculares, rigidez musculoesquelética. |
||
Descripción de reacciones adversas individuales
Neoplasias malignas
Durante el tratamiento con trametinib en combinación con dabrafenib pueden aparecer nuevas neoplasias malignas, tanto cutáneas como no cutáneas. Véase la información proporcionada en el prospecto del medicamento dabrafenib.
Sangrado
Se han observado casos de sangrado, incluyendo sangrados graves y fatales, en pacientes que recibieron trametinib en monoterapia o en combinación con dabrafenib. La mayoría de los casos fueron de gravedad leve. En el grupo combinado de seguridad de pacientes que recibieron trametinib en combinación con dabrafenib, los sangrados fatales se registraron en < 1 % (8 de 1076). La mediana del tiempo hasta el primer episodio de sangrado durante los estudios de fase III en melanoma fue de 94 días, y de 75 días en el estudio de carcinoma pulmonar no microcítico en pacientes que previamente habían recibido tratamiento antineoplásico. El riesgo de sangrado puede aumentar si se administran simultáneamente agentes antiagregantes o anticoagulantes. En caso de presentarse sangrado, los pacientes deben ser tratados según las indicaciones clínicas (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo/disfunción del ventrículo izquierdo
Se han notificado casos de disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo durante el tratamiento con trametinib en monoterapia o en combinación con dabrafenib. En estudios clínicos, la mediana del tiempo hasta el desarrollo de disfunción del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca o disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue de 2 a 5 meses. En el grupo combinado de seguridad con trametinib en combinación con dabrafenib, se notificó disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en el 6 % (65 de 1076) de los pacientes, siendo la mayoría de los casos asintomáticos y reversibles. Los pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo por debajo del límite inferior normal no fueron incluidos en los estudios clínicos con trametinib. Se debe tener precaución al administrar trametinib a pacientes con enfermedades que puedan asociarse con alteraciones de la función del ventrículo izquierdo (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Propiedades farmacológicas»).
Fiebre
La elevación de la temperatura corporal se ha observado en estudios clínicos con trametinib en monoterapia y en combinación con dabrafenib; sin embargo, la frecuencia y gravedad de la fiebre aumentan con la terapia combinada. Para obtener información más detallada, véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas» del prospecto del medicamento dabrafenib.
Alteraciones hepáticas
En estudios clínicos con trametinib en monoterapia y en combinación con dabrafenib se han notificado eventos adversos hepáticos. Entre ellos, los más frecuentes fueron el aumento de los niveles de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa, y la mayoría de estos eventos fueron de grado 1 o 2. Con trametinib en monoterapia, más del 90 % de estas alteraciones hepáticas ocurrieron durante los primeros 6 meses de tratamiento. Durante los estudios clínicos, la función hepática se monitoreó cada cuatro semanas en pacientes que recibieron trametinib en monoterapia o en combinación con dabrafenib. Se recomienda evaluar la función hepática cada cuatro semanas durante los primeros 6 meses tras el inicio del tratamiento con trametinib. Posteriormente, este monitoreo puede continuar si existen indicaciones clínicas (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Hipertensión arterial
Se han observado episodios de aumento de la presión arterial en pacientes tratados con trametinib en monoterapia o en combinación con dabrafenib, con o sin hipertensión arterial previa. Se debe medir la presión arterial al inicio del tratamiento y realizar seguimiento durante el tratamiento con trametinib, y controlar la hipertensión si es necesario mediante terapia estándar (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis
Pueden desarrollarse enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis en pacientes que reciben tratamiento con trametinib o con la combinación de trametinib y dabrafenib. Se debe suspender el uso de trametinib en pacientes con sospecha de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, incluyendo aquellos con síntomas pulmonares nuevos o progresivos, como tos, disnea, hipoxia, derrame pleural o infiltrados, hasta que se realice una evaluación clínica. En pacientes con diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis relacionada con el tratamiento, se debe interrumpir completamente el tratamiento (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Propiedades farmacológicas»).
Alteraciones visuales
Durante el tratamiento con trametinib pueden presentarse alteraciones visuales, incluyendo desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina y oclusión de la vena retiniana. En estudios clínicos con trametinib se han notificado síntomas como visión borrosa, disminución de la agudeza visual y otras reacciones oculares (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Propiedades farmacológicas»).
Erupciones cutáneas
Las erupciones cutáneas se observaron en aproximadamente el 60 % de los pacientes que recibieron trametinib en monoterapia y en aproximadamente el 24 % de los pacientes que recibieron trametinib en combinación con dabrafenib en el grupo combinado de seguridad. En la mayoría de los casos, las erupciones fueron de grado 1 o 2 y no requirieron interrupción del tratamiento ni reducción de la dosis (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Propiedades farmacológicas»).
Rabdomiólisis
Se han notificado casos de rabdomiólisis en pacientes que recibieron trametinib en monoterapia o en combinación con dabrafenib. Los síntomas de rabdomiólisis deben motivar una evaluación clínica adecuada y tratamiento adicional (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Pancreatitis
Se han notificado casos de pancreatitis en pacientes que recibieron trametinib en combinación con dabrafenib. Para obtener información más detallada, véase el prospecto del medicamento dabrafenib.
Insuficiencia renal
Se han notificado casos de insuficiencia renal en pacientes que recibieron trametinib en combinación con dabrafenib. Para obtener información más detallada, véase el prospecto del medicamento dabrafenib.
Grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada
En un estudio clínico de fase III con trametinib en pacientes con melanoma metastásico o no resecable (n = 211), la edad de 49 pacientes (23 %) fue ≥ 65 años, y la de 9 pacientes (4 %) fue ≥ 75 años. La cantidad de pacientes que notificaron eventos adversos y eventos adversos graves fue similar entre los pacientes menores de 65 años y los de 65 años o más. Sin embargo, los pacientes de 65 años o más informaron con mayor frecuencia eventos adversos que condujeron a la interrupción completa del tratamiento, reducción de dosis o pausa en el tratamiento, en comparación con los pacientes menores de 65 años.
En el grupo combinado de seguridad con trametinib en combinación con dabrafenib (n = 1076), la edad de 265 pacientes (25 %) fue ≥ 65 años, y la de 62 pacientes (6 %) fue ≥ 75 años. La cantidad de pacientes que notificaron eventos adversos fue similar entre los grupos de edad < 65 y ≥ 65 años en todos los estudios. Sin embargo, los pacientes de 65 años o más informaron con mayor frecuencia eventos adversos graves y eventos que condujeron a la interrupción completa del tratamiento, reducción de dosis o pausa en el tratamiento, en comparación con los pacientes menores de 65 años.
Alteración de la función renal
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada (véase la sección «Farmacocinética»). Trametinib debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción renal grave (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Propiedades farmacológicas»).
Alteración de la función hepática
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve (véase la sección «Farmacocinética»). Trametinib debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción hepática moderada o grave (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Propiedades farmacológicas»).
Uso de trametinib en combinación con dabrafenib en pacientes con metástasis cerebrales
La seguridad y eficacia de la combinación de trametinib y dabrafenib se evaluaron en un estudio abierto multicéntrico de fase II en pacientes con melanoma con mutación del gen BRAF V600 y metástasis cerebrales. El perfil de seguridad observado en estos pacientes fue consistente con el perfil de seguridad integrado de la combinación.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.
Periodo de validez
2 años.
Condiciones de conservación
Conservar en nevera (a una temperatura de entre 2 °C y 8 °C).
Conservar en el envase original (frasco bien cerrado) para protegerlo de la luz y la humedad. Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase
30 comprimidos por frasco, 1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante
- Lote:
Glaxo Wellcome S.A., España / Glaxo Wellcome S.A., Spain;
- Lote:
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Eslovenia / Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Slovenia
Dirección del fabricante y lugar de actividad
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Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, España /
Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain. -
Verovškova ulica 57, Liubliana, 1000, Eslovenia /
Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.