Майдекла

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МайДекла (MyDekla)

Состав:

действующее вещество: даклатасвир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит даклатасвира дигидрохлорид 66 мг, что эквивалентно даклатасвиру 60 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая силикатизированная, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный; пленочная оболочка Opadry зеленая 03B510052 (гипромеллоза 6 мПас, индигокармин алюминиевый лак (Е 132), диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), полиэтиленгликоль MW 400).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы с фаской, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета, с оттиском D слева и T справа от риски с одной стороны, 6 слева и 0 справа от риски — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства прямого действия для лечения инфекций, вызванных вирусом гепатита С. Код АТС J05AP07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5А (NS5A) — многофункционального белка, который является важнейшим компонентом комплекса репликации вирусов гепатита С (ВГС). Даклатасвир подавляет репликацию вирусной РНК и образование вирионов.

Противовирусная активность в культуре клеток

Даклатасвир является ингибитором репликации ВГС генотипов 1а и 1b в анализах репликонов в клеточных культурах со значениями эффективной концентрации (снижение на 50 %, EC50), в зависимости от метода анализа, в пределах 0,003–0,050 и 0,001–0,009 нмоль соответственно. Значения EC50 даклатасвира в системе репликонов составляли 0,003–1,25 нмоль для генотипов 3а, 4а, 5а и 6а и 0,034–19 нмоль для генотипа 2а, а также 0,020 нмоль для вирусов генотипа 2а (JFH-1).

Даклатасвир продемонстрировал дополнительное синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, ингибиторами протеазы неструктурного белка 3 (NS3) ВГС, ненуклеозидными ингибиторами неструктурного белка 5В (NS5B) ВГС и нуклеозидными аналогами NS5B ВГС в исследованиях комбинаций с использованием клеточной системы репликонов ВГС. Антагонизма противовирусной активности не наблюдалось.

Клинически значимой противовирусной активности в отношении различных РНК- и ДНК-вирусов, включая ВИЧ, не наблюдалось, что подтверждает тот факт, что даклатасвир, являясь специфическим ингибитором ВГС, обладает высокой селективностью к ВГС.

Резистентность в культуре клеток

Замены, приводящие к резистентности к даклатасвиру у генотипов 1–4, наблюдались в N-концевом 100-аминокислотном участке NS5A в клеточной системе репликонов. Для генотипа 1b часто наблюдались замены L31V и Y93H, приводящие к резистентности, тогда как для генотипа 1а часто наблюдались резистентные замены M28T, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N. Эти замены приводили к низкому уровню резистентности (EC50 <1 нмоль) у генотипа 1b и более высоким уровням резистентности у генотипа 1а (EC50 до 350 нмоль). Наиболее резистентными вариантами с заменой одной аминокислоты у генотипа 2а и генотипа 3а были F28S (EC50 >300 нмоль) и Y93H (EC50 >1000 нмоль) соответственно. У генотипа 4 часто встречались замены аминокислот в позициях 30 и 93 (EC50 <16 нмоль).

Перекрёстная резистентность. Репликоны ВГС, экспрессирующие замены, ассоциированные с резистентностью к даклатасвиру, оставались полностью чувствительными к интерферону альфа и другим препаратам против ВГС с различными механизмами действия, таким как ингибиторы NS3-протеазы и NS5B-полимеразы (нуклеозидные и ненуклеозидные).

Клиническая эффективность и безопасность

В клинических исследованиях даклатасвира в комбинации с софосбувиром или с пегинтерфероном альфа и рибавирином уровни РНК ВГС в плазме крови измеряли с помощью теста COBAS TaqMan HCV (версия 2.0), предназначенного для использования в системе «High Pure System», с нижней границей количественного определения (LLOQ) 25 МЕ/мл. Стойкий вирусологический ответ (СВО) был основным конечным критерием для оценки показателя эффективности лечения ВГС, определяемым как уровень РНК ВГС ниже LLOQ через 12 недель после окончания терапии (СВО12), а также как отсутствие обнаружения РНК ВГС через 24 недели после окончания лечения (СВО24).

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией ВГС. После многократного перорального приёма даклатасвира в дозе 60 мг один раз в сутки в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с хроническим ВГС генотипа 1, ранее не получавших лечения, среднее геометрическое (CV%) Cmax даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, AUC0–24 ч — 14 122 (70) нг·ч/мл, Cmin — 232 (83) нг/мл.

Всасывание

При применении в виде таблеток даклатасвир быстро всасывается после многократного перорального приёма, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1–2 часа.

Cmax, AUC и Cmin даклатасвира увеличиваются почти пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось через 4 дня приёма один раз в сутки. При дозе 60 мг AUC даклатасвира была схожей у здоровых добровольцев и пациентов с ВГС.

Исследования in vitro и in vivo продемонстрировали, что даклатасвир является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность при приёме таблеток составляет 67 %.

Влияние пищи на всасывание при пероральном применении. В исследованиях с участием здоровых добровольцев приём даклатасвира 60 мг после приёма пищи с высоким содержанием жиров приводил к снижению Cmax и AUC даклатасвира на 28 % и 23 % соответственно по сравнению с приёмом натощак. Приём даклатасвира 60 мг после лёгкого приёма пищи не снижал AUC даклатасвира.

Распределение

В равновесном состоянии связывание даклатасвира с белками у инфицированных ВГС пациентов составляло приблизительно 99 % и не зависело от исследуемой дозы (в диапазоне от 1 до 100 мг). У пациентов, получавших даклатасвир 60 мг перорально в виде таблеток с последующим внутривенным введением 100 мкг [13C,15N]-даклатасвира, оценённый объём распределения в равновесном состоянии составил 47 л. Исследования in vitro свидетельствуют, что даклатасвир активно и пассивно проникает в гепатоциты. Активный транспорт опосредован транспортерами органических катионов (ОСТ1) и другими неидентифицированными транспортерами захвата, но не транспортером органических анионов (ОАТ) 2, натрий-таурохолат-котранспортер-полипептидом (NTCP) или транспортными полипептидами органических анионов (OATPs).

Даклатасвир является ингибитором P-gp, OATP 1B1 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro даклатасвир является ингибитором почечных транспортеров захвата, транспортеров органических анионов (OAT1 и 3), а также транспортеров органических катионов (OCT2), однако клиническое влияние на фармакокинетику субстратов этих транспортеров не ожидается.

Биотрансформация

Исследования in vitro и in vivo демонстрируют, что даклатасвир является субстратом CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм. Ни один из метаболитов не циркулировал в концентрации выше 5 % от концентрации исходного вещества. Даклатасвир in vitro не ингибировал (IC50 > 40 мкмоль) ферменты CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6.

Выведение

После перорального приёма здоровыми добровольцами однократной дозы 14С-даклатасвира 88 % общего радиоактивно меченого препарата выводилось с калом (53 % в неизменённом виде), 6,6 % — с мочой (преимущественно в неизменённом виде). Эти данные свидетельствуют, что печень является основным органом клиренса даклатасвира у человека. Исследования in vitro свидетельствуют, что даклатасвир активно и пассивно проникает в гепатоциты. Активный транспорт опосредован ОСТ1 и другими неидентифицированными транспортерами захвата. После многократного применения даклатасвира у инфицированных ВГС пациентов конечный период полувыведения даклатасвира колебался от 12 до 15 часов. У пациентов, принимавших даклатасвир перорально в виде таблеток 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [13С, 15N]-даклатасвира, общий клиренс составил 4,24 л/ч.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек. Фармакокинетика даклатасвира после однократного приёма 60 мг перорально изучалась у пациентов с нарушением функции почек, не инфицированных ВГС. Оценённая AUC несвязанного даклатасвира была на 18 %, 39 % и 51 % выше у пациентов с клиренсом креатинина 60, 30 и 15 мл/мин соответственно по сравнению с показателями у лиц с нормальной функцией почек. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующих гемодиализа, наблюдалось увеличение AUC даклатасвира на 27 % и увеличение AUC несвязанного даклатасвира на 20 % по сравнению с показателями у лиц с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. Фармакокинетика даклатасвира после однократного приёма 30 мг перорально изучалась у пациентов, не инфицированных ВГС, с нарушением функции печени лёгкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжёлой (класс С по Чайлд-Пью) степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Показатели Cmax и AUC общего даклатасвира (свободный и связанный с белками препарат) были ниже у пациентов с нарушением функции печени, однако нарушение функции печени не оказывало клинически значимого влияния на концентрацию свободного даклатасвира (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста. Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований показал, что возраст не оказывает заметного влияния на фармакокинетику даклатасвира.

Дети. Фармакокинетика даклатасвира у детей не оценивалась.

Пол. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пол является статистически значимой ковариатой для видимого клиренса (CL/F) перорального даклатасвира: у женщин CL/F несколько ниже, однако влияние на экспозицию даклатасвира не является клинически значимым.

Раса. Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований показал, что раса (категории «другие» [субъекты, не относящиеся к европеоидной, негроидной или монголоидной расе] и «негроиды») является статистически значимой ковариатой для видимого клиренса при пероральном применении (CL/F) и видимого объёма распределения (Vc/F) даклатасвира, обусловливая несколько более высокую экспозицию по сравнению с пациентами европеоидной расы, однако влияние на экспозицию даклатасвира не является клинически значимым.

Клинические характеристики.

Показания.

МайДекла в комбинации с другими лекарственными средствами применяют для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Одновременное применение с препаратами, являющимися сильными индукторами цитохрома Р450 3A4 (CYP3A4) и транспортера Р-гликопротеина (P-gp), которые могут привести к снижению экспозиции и потере эффективности препарата МайДекла. К таким препаратам относятся: фени­тоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, системные препараты дексаметазона и растительный препарат зверобоя (Hypericum perforatum).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказания к одновременному применению (см. раздел «Противопоказания»)

МайДекла противопоказан в комбинации с другими препаратами, являющимися сильными индукторами CYP3А4 и P-gp (например, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, системные препараты дексаметазона и растительный препарат зверобоя [Hypericum perforatum]), поскольку это может привести к снижению экспозиции и потере эффективности препарата МайДекла.

Потенциальные взаимодействия с другими лекарственными средствами

Даклатасвир является субстратом CYP3А4, P-gp и транспортера органических катионов (OCT1). Сильные и умеренные индукторы CYP3А4 и P-gp могут снижать концентрацию даклатасвира в плазме крови и его терапевтический эффект. Одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 и P-gp противопоказано. Рекомендуется коррекция дозы препарата МайДекла при одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A4 и P-gp (см. таблицу 1). Сильные ингибиторы CYP3A4 могут повышать концентрацию даклатасвира в плазме крови. Рекомендуется коррекция дозы препарата МайДекла при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. таблицу 1). Вероятно, при одновременном применении препаратов, ингибирующих P-gp или OCT1, будет наблюдаться ограниченное влияние на экспозицию даклатасвира.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1, OCT1 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата МайДекла может повышать системную экспозицию препаратов, являющихся субстратами P-gp, OATP 1B1, OCT1 или BCRP, что может усиливать или удлинять их терапевтический эффект и побочные реакции. Следует соблюдать осторожность при применении препаратов с узким терапевтическим диапазоном (см. таблицу 1).

Даклатасвир является очень слабым индуктором CYP3A4 и приводит к снижению экспозиции мидазолама на 13 %. Однако, поскольку этот эффект ограничен, коррекция дозы субстратов CYP3A4, применяемых одновременно, не требуется.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению других препаратов, входящих в схему лечения, в части взаимодействий.

Пациенты, получающие лечение антагонистами витамина К

Поскольку функция печени может изменяться во время лечения препаратом МайДекла, рекомендуется тщательно контролировать показатели международного нормализованного отношения (МНО).

Резюме взаимодействий

В таблице 1 приведена информация, полученная в ходе исследований взаимодействий даклатасвира, включая клинические рекомендации по установленным или потенциально значимым взаимодействиям с другими препаратами. Клинически значимое повышение концентрации обозначено как «↑», клинически значимое снижение — как «↓», отсутствие клинически значимых изменений — как «↔». При наличии указаны коэффициенты средних геометрических значений с 90 % доверительным интервалом (ДИ) в скобках. Исследования, представленные в таблице 1, проводились с участием здоровых взрослых, если не указано иное. Таблица включает не все данные.

Таблица 1

Взаимодействия и рекомендации по дозировке при применении с другими лекарственными средствами

Препараты и их терапевтическое действие	Взаимодействие	Рекомендации по совместному применению
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, против ВГС
Нуклеотидный аналог ингибитора полимеразы
Софосбувир, 400 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки) Исследование проводилось у пациентов с хронической инфекцией ВГС	↔ Даклатасвир* AUC: 0,95 (0,82; 1,10) Cmax: 0,88 (0,78; 0,99) Cmin: 0,91 (0,71; 1,16) ↔ GS-331007** AUC: 1,0 (0,95; 1,08) Cmax: 0,8 (0,77; 0,90) Cmin: 1,4 (1,35; 1,53) *Сравнение для даклатасвира проводилось с историческими данными (данные 3 исследований применения даклатасвира 60 мг 1 раз в сутки с пегинтерфероном альфа и рибавирином). **GS-331007 является основным циркулирующим метаболитом пролекарства софосбувира.	Нет необходимости в коррекции дозы препарата МайДекла или софосбувира.
Ингибиторы протеазы (ИП)
Боцепревир	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 боцепревиром: ↑ Даклатасвир	Дозу препарата МайДекла следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с боцепревиром или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Симепревир 150 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↑ Даклатасвир AUC: 1,96 (1,84; 2,10) Cmax: 1,50 (1,39; 1,62) Cmin: 2,68 (2,42; 2,98) ↑ Симепревир AUC: 1,44 (1,32; 1,56) Cmax: 1,39 (1,27; 1,52) Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)	Нет необходимости в коррекции дозы препарата МайДекла или симепревира.
Телапревир 500 мг каждые 12 часов (даклатасвир 20 мг 1 раз в сутки) Телапревир 750 мг каждые 8 часов (даклатасвир 20 мг 1 раз в сутки)	↑ Даклатасвир AUC: 2,32 (2,06; 2,62) Cmax: 1,46 (1,28; 1,66) ↔ Телапревир AUC: 0,94 (0,84; 1,04) Cmax: 1,01 (0,89; 1,14) ↑ Даклатасвир AUC: 2,15 (1,87; 2,48) Cmax: 1,22 (1,04; 1,44) ↔ Телапревир AUC: 0,99 (0,95; 1,03) Cmax: 1,02 (0,95; 1,09) Ингибирование CYP3A4 телапревиром	Дозу препарата МайДекла следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с телапревиром или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Другие противовирусные препараты против ВГС
Пегинтерферон альфа 180 мкг 1 раз в неделю и рибавирин 1000 мг или 1200 мг в сутки в двух отдельных дозах (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки) Исследование проводилось с участием пациентов с хронической инфекцией ВГС	↔ Даклатасвир AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↔ Пегинтерферон альфа Cmin: ↔* ↔ Рибавирин AUC: 0,94 (0,80; 1,11) Cmax: 0,94 (0,79; 1,11) Cmin: 0,98 (0,82; 1,17) * Фармакокинетические (ФК) показатели даклатасвира при применении с пегинтерфероном альфа и рибавирином в этом исследовании были схожи с показателями, наблюдавшимися в исследовании с участием пациентов с ВГС, получавших монотерапию даклатасвиром в течение 14 дней. Минимальные ФК уровни пегинтерферона альфа у пациентов, получавших пегинтерферон альфа, рибавирин и даклатасвир, были схожи с таковыми у пациентов, получавших пегинтерферон альфа, рибавирин и плацебо.	Коррекция дозы препарата МайДекла, пегинтерферона альфа или рибавирина не требуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, против вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусов гепатита В (ВГВ)
Ингибиторы протеазы (ИП)
Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 20 мг 1 раз в сутки)	↑ Даклатасвир AUC*: 2,10 (1,95; 2,26) Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47) Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11) Ингибирование CYP3A4 ритонавиром * Результаты нормализованы к дозе 60 мг.	Дозу препарата МайДекла следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с атазанавиром/ритонавиром, атазанавиром/кобицистатом или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Атазанавир/кобицистат	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 атазанавиром/кобицистатом: ↑ Даклатасвир
Дарунавир 800 мг / ритонавир 100 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 30 мг 1 раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 1,41 (1,32; 1,50) Cmax: 0,77 (0,70; 0,85) ↔ Дарунавир AUC: 0,90 (0,73; 1,11) Cmax: 0,97 (0,80; 1,17) Cmin: 0,98 (0,67; 1,44)	Нет необходимости в коррекции дозы препарата МайДекла 60 мг 1 раз в сутки, дарунавира/ритонавира (800/100 мг 1 раз в сутки или 600/100 мг 2 раза в сутки) или дарунавира/кобицистата.
Дарунавир/кобицистат	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ Даклатасвир
Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки (даклатасвир 30 мг 1 раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 1,15 (1,07; 1,24) Cmax: 0,67 (0,61; 0,74) ↔ Лопинавир* AUC: 1,15 (0,77; 1,72) Cmax: 1,22 (1,06; 1,41) Cmin: 1,54 (0,46; 5,07) * Влияние 60 мг даклатасвира на лопинавир может быть более выраженным.	Нет необходимости в коррекции дозы препарата МайДекла 60 мг 1 раз в сутки или лопинавира/ритонавира.
Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НІОТ)
Тенофовир дисопроксил фумарат 300 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 1,10 (1,01; 1,21) Cmax: 1,06 (0,98; 1,15) Cmin: 1,15 (1,02; 1,30) ↔ Тенофовир AUC: 1,10 (1,05; 1,15) Cmax: 0,95 (0,89; 1,02) Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)	Коррекция дозы препарата МайДекла или тенофовира не требуется.
Ламивудин Зидовудин Эмтрицитабин Абакавир Диданозин Ставудин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ Даклатасвир ↔ НІОТ	Коррекция дозы препарата МайДекла или НІОТ не требуется.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки / 120 мг 1 раз в сутки)	↓ Даклатасвир AUC*: 0,68 (0,60; 0,78) Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92) Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50) Индукция CYP3A4 эфавиренцем * Результаты нормализованы к дозе 60 мг.	Дозу препарата МайДекла следует увеличить до 90 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с эфавиренцем.
Этравирин Невирапин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за индукции CYP3A4 этравирином или невирапином: ↓ Даклатасвир	Из-за отсутствия данных одновременное применение препарата МайДекла с этравирином или невирапином не рекомендуется.
Рилпивирин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ Даклатасвир ↔ Рилпивирин	Коррекция дозы препарата МайДекла или рилпивирина не требуется.
Ингибиторы интегразы
Долутегравир 50 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 0,98 (0,83; 1,15) Cmax: 1,03 (0,84; 1,25) Cmin: 1,06 (0,88; 1,29) ↑ Долутегравир AUC: 1,33 (1,11; 1,59) Cmax: 1,29 (1,07; 1,57) Cmin: 1,45 (1,25; 1,68) Ингибирование P-gp и BCRP даклатасвиром	Коррекция дозы препарата МайДекла или долутегравира не требуется.
Ралтегравир	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ Даклатасвир ↔ Ралтегравир	Коррекция дозы препарата МайДекла или ралтегравира не требуется.
Элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабин, тенофовир дисопроксил фумарат	Взаимодействие не изучалось для таблеток с комбинированными фиксированными дозами. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 кобицистатом: ↑ Даклатасвир	Дозу препарата МайДекла следует снизить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с кобицистатом или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Ингибитор слияния
Энфувиртид	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ Даклатасвир ↔ Энфувиртид	Коррекция дозы препарата МайДекла или энфувиртида не требуется.
Антагонист рецептора CCR5
Маравирок	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ Даклатасвир ↔ Маравирок	Коррекция дозы препарата МайДекла или маравирока не требуется.
СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ
Антагонисты Н2-рецепторов
Фамотидин 40 мг однократно (даклатасвир 60 мг однократно)	↔ Даклатасвир AUC: 0,82 (0,70; 0,96) Cmax: 0,56 (0,46; 0,67) Cmin: 0,89 (0,75; 1,06) Повышение рН желудка	Коррекция дозы препарата МайДекла не требуется.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП)
Омепразол 40 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг однократно)	↔ Даклатасвир AUC: 0,84 (0,73; 0,96) Cmax: 0,64 (0,54; 0,77) Cmin: 0,92 (0,80; 1,05) Повышение рН желудка	Коррекция дозы препарата МайДекла не требуется.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Кларитромицин Телитромицин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 антибактериальным препаратом: ↑ Даклатасвир	Дозу препарата МайДекла следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с кларитромицином, телитромицином или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Эритромицин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 антибактериальным препаратом: ↑ Даклатасвир	Применение препарата МайДекла с эритромицином может привести к повышению концентрации даклатасвира. Рекомендуется соблюдать осторожность.
Азитромицин Ципрофлоксацин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ Даклатасвир ↔ Азитромицин или ципрофлоксацин	Коррекция дозы препарата МайДекла или азитромицина или ципрофлоксацина не требуется.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Дабигатран этексилат	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования P-gp даклатасвиром: ↑ Дабигатран этексилат	Рекомендуется проводить мониторинг безопасности при начале лечения препаратом МайДекла у пациентов, получающих дабигатран этексилат или другие кишечные субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном.
Варфарин или другие антагонисты витамина K	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ Даклатасвир ↔ Варфарин	Коррекция дозы препарата МайДекла или варфарина не требуется. При применении антагонистов витамина K рекомендуется тщательно контролировать показатели МНО, поскольку функция печени может изменяться во время лечения препаратом МайДекла.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбамазепин Окскарбазепин Фенобарбитал Фенилтоин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за индукции CYP3A4 противосудорожным препаратом: ↓ Даклатасвир	Одновременное применение препарата МайДекла с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом, фенилтоином или другими мощными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
Эсциталопрам 10 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 1,12 (1,01; 1,26) Cmax: 1,14 (0,98; 1,32) Cmin: 1,23 (1,09; 1,38) ↔ Эсциталопрам AUC: 1,05 (1,02; 1,08) Cmax: 1,00 (0,92; 1,08) Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)	Коррекция дозы препарата МайДекла или эсциталопрама не требуется.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Кетоконазол 400 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 10 мг однократно)	↑ Даклатасвир AUC: 3,00 (2,62; 3,44) Cmax: 1,57 (1,31; 1,88) Ингибирование CYP3A4 кетоконазолом	Дозу препарата МайДекла следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с кетоконазолом или другими мощными ингибиторами CYP3A4.
Итраконазол Позаконазол Вориконазол	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 противогрибковым препаратом: ↑ Даклатасвир
Флуконазол	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 противогрибковым препаратом: ↑ Даклатасвир ↔ Флуконазол	Ожидается умеренное повышение концентрации даклатасвира, однако коррекция дозы препарата МайДекла или флуконазола не требуется.
ПРОТИВОМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг однократно)	↓ Даклатасвир AUC: 0,21 (0,19; 0,23) Cmax: 0,44 (0,40; 0,48) Индукция CYP3A4 рифампицином	Одновременное применение препарата МайДекла с рифампицином, рифабутином, рифапентином или другими мощными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Рифабутин Рифапентин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за индукции CYP3A4 противомикобактериальным препаратом: ↓ Даклатасвир
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА
Противоаритмические препараты
Дигоксин 0,125 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↑ Дигоксин AUC: 1,27 (1,20; 1,34) Cmax: 1,65 (1,52; 1,80) Cmin: 1,18 (1,09; 1,28) Ингибирование P-gp даклатасвиром.	Дигоксин следует с осторожностью применять одновременно с препаратом МайДекла. Следует начинать с наименьшей дозы дигоксина. Необходимо контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови и использовать эти показатели для титрования дозы дигоксина с целью достижения желаемого клинического эффекта.
Амиодарон	Взаимодействие не изучалось.	Применяют при отсутствии альтернативы. Рекомендуется тщательный мониторинг, если амиодарон применяют с препаратом МайДекла в комбинации с софосбувиром (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Блокаторы кальциевых каналов
Дилтиазем Нифедипин Амлодипин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 блокатором кальциевых каналов: ↑ Даклатасвир	Применение препарата МайДекла с любым из этих блокаторов кальциевых каналов может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Рекомендуется соблюдать осторожность.
Верапамил	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования CYP3A4 и P-gp верапамилом: ↑ Даклатасвир	Применение препарата МайДекла с верапамилом может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Рекомендуется соблюдать осторожность.
КОРТИКОСТЕРОИДЫ
Дексаметазон системного действия	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за индукции CYP3A4 дексаметазоном: ↓ Даклатасвир	Одновременное применение препарата МайДекла с дексаметазоном системного действия или другими мощными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Зверобой (Hypericum perforatum)	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за индукции CYP3A4 зверобоем: ↓ Даклатасвир	Одновременное применение препарата МайДекла с зверобоем или другими мощными индукторами CYP3A4 противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Этинилэстрадиол 35 мкг 1 раз в сутки в течение 21 дня + норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг 1 раз в сутки в течение 7/7/7 дней (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ Этинилэстрадиол AUC: 1,01 (0,95;1,07) Cmax: 1,11 (1,02; 1,20) ↔ Норэлгестромин AUC: 1,12 (1,06; 1,17) Cmax: 1,06 (0,99; 1,14) ↔ Норгестрел AUC: 1,12 (1,02; 1,23) Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)	Пероральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол 35 мкг и норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг, рекомендуется при применении препарата МайДекла. Другие пероральные контрацептивы не изучались.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин 400 мг однократно (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 1,40 (1,29; 1,53) Cmax: 1,04 (0,94; 1,15) Cmin: 1,56 (1,41; 1,71) ↔ Циклоспорин AUC: 1,03 (0,97; 1,09) Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)	Коррекция дозы любого из этих препаратов при одновременном применении препарата МайДекла с циклоспорином, такролимусом, сиролимусом или микофенолатом мофетилом не требуется.
Такролимус 5 мг однократно (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ Даклатасвир AUC: 1,05 (1,03; 1,07) Cmax: 1,07 (1,02; 1,12) Cmin: 1,10 (1,03; 1,19) ↔ Такролимус AUC: 1,00 (0,88; 1,13) Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)
Сиролимус Микофенолат мофетил	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ Даклатасвир ↔ Иммунодепрессант
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Розувастатин 10 мг однократно (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↑ Розувастатин AUC: 1,58 (1,44; 1,74) Cmax: 2,04 (1,83; 2,26) Ингибирование OATP 1B1 и BCRP даклатасвиром	МайДекла следует с осторожностью применять с розувастатином или другими субстратами OATP 1B1 или BCRP.
Аторвастатин Флувастатин Симвастатин Питавастатин Правастатин	Взаимодействие не изучалось. Ожидается из-за ингибирования OATP 1B1 и/или BCRP даклатасвиром: ↑ Концентрация статина
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Бупренорфин/налоксон, от 8/2 мг до 24/6 мг 1 раз в сутки, индивидуальная доза* (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки) * Оценивалось у взрослых с опиоидной зависимостью, постоянно получающих поддерживающую терапию бупренорфином/налоксоном.	↔ Даклатасвир AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↑ Бупренорфин AUC: 1,37 (1,24; 1,52) Cmax: 1,30 (1,03; 1,64) Cmin: 1,17 (1,03; 1,32) ↑ Норбупренорфин AUC: 1,62 (1,30; 2,02) Cmax: 1,65 (1,38; 1,99) Cmin: 1,46 (1,12; 1,89) * Сравнено с историческими данными.	Коррекция дозы препарата МайДекла или бупренорфина не требуется, однако рекомендуется наблюдать за пациентами на предмет появления признаков токсического действия опиатов.
Метадон, 40−120 мг 1 раз в сутки, индивидуальная доза* (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки) * Оценивалось у взрослых с опиоидной зависимостью, постоянно получающих поддерживающую терапию метадоном.	↔ Даклатасвир AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↔ R-метадон AUC: 1,08 (0,94; 1,24) Cmax: 1,07 (0,97; 1,18) Cmin: 1,08 (0,93; 1,26) * Сравнено с историческими данными.	Коррекция дозы препарата МайДекла или метадона не требуется.
СЕДАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Бензодиазепины
Мидазолам 5 мг однократно (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки)	↔ Мидазолам AUC: 0,87 (0,83; 0,92) Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)	Коррекция дозы мидазолама, других бензодиазепинов или других субстратов CYP3A4 при одновременном применении с препаратом МайДекла не требуется.
Триазолам Алпразолам	Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ Триазолам ↔ Алпразолам

Клинически значимое влияние на фармакокинетику лекарственных средств не ожидается при одновременном применении даклатасвира с любым из следующих препаратов: ингибиторы ФДЭ-5, лекарственные средства класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (например, эналаприл), лекарственные средства класса антагонистов рецепторов ангиотензина II (например, лосартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид, пропафенон, флекаинид, лидокаин, хинидин или антациды.

Дети

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых.

Особенности применения.

Лекарственное средство МайДекла нельзя применять в качестве монотерапии — его следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронической инфекции ВГС (см. разделы «Показания» и «Способ применения и дозы»).

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении даклатасвира в комбинации с софосбувиром и амиодароном, с другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без них. Механизм не установлен.

Одновременное применение амиодарона было ограничено в ходе клинической разработки применения софосбувира с противовирусными препаратами прямого действия. Реакции являются потенциально опасными для жизни, поэтому амиодарон следует применять пациентам, получающим даклатасвир и софосбувир, только в случае непереносимости или противопоказаний к другим антиаритмическим средствам.

Если сопутствующее применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов в начале применения лекарственного средства МайДекла в комбинации с софосбувиром. Состояние пациентов с высоким риском брадиаритмии следует непрерывно контролировать в течение 48 часов в соответствующих клинических условиях.

В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона соответствующий мониторинг также следует обеспечить пациентам, которые прекратили применение амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают применять МайДекла в комбинации с софосбувиром.

Всех пациентов, получающих МайДекла и софосбувир в комбинации с амиодароном, вместе с другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, или без них, также следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца и рекомендовать немедленно обратиться к врачу при возникновении таких симптомов.

Активность препарата в зависимости от генотипа

Рекомендуемые схемы лечения при различных генотипах ВГС см. в разделе «Способ применения и дозы».

Существуют ограниченные данные по лечению инфекции генотипа 2 препаратом МайДекла и софосбувиром.

Данные исследования ALLY-3 (A1444218) рекомендуют 12-недельное лечение даклатасвиром+софосбувиром для пациентов с инфекцией генотипа 3 без цирроза, ранее получавших или не получавших лечение. У пациентов с циррозом наблюдались более низкие показатели СВВ (см. раздел «Фармакодинамика»). Данные программы благотворительного-исследовательского применения, включавшей пациентов с инфекцией генотипа 3 и циррозом, рекомендуют применение лекарственного средства МайДекла + софосбувир таким пациентам в течение 24 недель. Значение добавления рибавирина к данной схеме лечения неизвестно.

Существуют ограниченные клинические данные для обоснования применения лекарственного средства МайДекла и софосбувира пациентам с ВГС генотипов 4 и 6. Нет клинических данных по пациентам с генотипом 5.

Пациенты с заболеванием печени (класс С по Чайлду — Пью)

Безопасность и эффективность применения даклатасвира при лечении ВГС у пациентов с заболеваниями печени (класс С по Чайлду — Пью) установлены в клиническом исследовании ALLY-1 (А1444215, даклатасвир + софосбувир +/– рибавирин в течение 12 недель), однако показатель СВВ был ниже, чем у пациентов с заболеваниями печени класса А или В по Чайлду — Пью. Поэтому пациентам с заболеваниями печени класса С по Чайлду — Пью рекомендовано проводить консервативное лечение по схеме даклатасвир + софосбувир +/– рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рибавирин можно добавить к лечению в зависимости от клинической оценки каждого отдельного пациента.

Сопутствующая инфекция ВГС/ВГВ

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых имели летальный исход, возникающие во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Скрининг на ВГВ следует проводить у всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, коинфицированные ВГВ/ВГС, имеют риск реактивации ВГВ и поэтому должны находиться под наблюдением и получать лечение в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Повторное лечение даклатасвиром

Эффективность даклатасвира при повторном лечении пациентов, ранее получавших ингибитор NS5A, не установлена.

Беременность и требования к контрацепции

Лекарственное средство МайДекла нельзя применять в период беременности или женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции. Применение высокоэффективных противозачаточных средств следует продолжать в течение 5 недель после завершения лечения препаратом МайДекла (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Если лекарственное средство МайДекла применяется в комбинации с рибавирином, следует учитывать противопоказания и специальные предупреждения по применению рибавирина. В исследованиях на животных всех видов наблюдался выраженный тератогенный и/или эмбриоцидный эффект рибавирина, поэтому необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы избежать беременности у пациенток и у партнерш пациентов мужского пола (см. инструкцию по применению рибавирина).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременное применение лекарственного средства МайДекла может влиять на концентрацию других препаратов или другие препараты могут изменять концентрацию даклатасвира. См. в разделе «Противопоказания» перечень препаратов, противопоказанных к применению с лекарственным средством МайДекла в связи с потенциальной потерей терапевтического эффекта. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» по установленным и потенциально значимым взаимодействиям с другими препаратами.

Применение у больных сахарным диабетом

После начала лечения ВГС противовирусным препаратом прямого действия (ПППД) у больных сахарным диабетом может наблюдаться улучшение уровня глюкозы в крови при контроле, что потенциально может привести к симптоматической гипогликемии. Уровень глюкозы у больных сахарным диабетом, начинающих терапию ПППД, следует тщательно контролировать, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости корректировать их диабетические препараты. Врач, отвечающий за диабетическую помощь пациенту, должен быть проинформирован о начале терапии ПППД.

Пациенты детского возраста

МайДекла не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность препарата для такой популяции пациентов не установлены.

Важная информация о некоторых компонентах лекарственного средства МайДекла

Лекарственное средство содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на максимальную дозу 90 мг, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Нет данных о применении даклатасвира у беременных женщин.

Исследования даклатасвира на животных показали эмбриотоксическое и тератогенное действие. Потенциальный риск для человека неизвестен.

МайДекла не следует применять в период беременности или женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). Применение высокоэффективных средств контрацепции должно продолжаться в течение 5 недель после завершения терапии лекарственным средством МайДекла (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При применении лекарственного средства МайДекла в комбинации с другими препаратами следует учитывать противопоказания и предупреждения по применению последних.

Подробные рекомендации по беременности и контрацепции см. в инструкциях по применению препаратов рибавирин и пегинтерферон альфа.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакокинетические и токсикологические данные исследований на животных показали, что даклатасвир и его метаболиты проникают в грудное молоко. Риск для новорожденного/младенца не может быть исключен. Матерей следует проинструктировать, чтобы они не кормили грудью, если применяют лекарственное средство МайДекла.

Фертильность

Данных о влиянии даклатасвира на репродуктивную функцию у человека нет.

У крыс влияние на спаривание или фертильность не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При лечении даклатасвиром в комбинации с софосбувиром наблюдались случаи головокружения, при лечении даклатасвиром в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином сообщалось о случаях головокружения, нарушения внимания, нечеткости зрения и снижения остроты зрения.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом МайДекла должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита С.

Дозы

Рекомендуемая доза лекарственного средства МайДекла составляет 60 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи.

Лекарственное средство МайДекла следует применять в комбинации с другими препаратами. Перед началом терапии лекарственным средством МайДекла необходимо ознакомиться с инструкциями по применению других препаратов, входящих в схему лечения.

Таблица 2

Рекомендуемые схемы лечения, включающие лекарственное средство МайДекла (без интерферона)

Пациенты*	Схема лечения и продолжительность
ВГС, генотип 1 или 4
Пациенты без цирроза	МайДекла + софосбувир в течение 12 недель
Пациенты с циррозом класс А или В по Чайлд—Пью класс С по Чайлд—Пью	МайДекла + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель или МайДекла + софосбувир (без рибавирина) в течение 24 недель МайДекла + софосбувир +/– рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особенности применения»)
ВГС, генотип 3
Пациенты без цирроза	МайДекла + софосбувир в течение 12 недель
Пациенты с циррозом	МайДекла + софосбувир +/– рибавирин в течение 24 недель
Рецидив инфекции ВГС после трансплантации печени (генотип 1, 3 или 4)
Пациенты без цирроза	МайДекла + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель
Пациенты с циррозом класс А или В по Чайлд—Пью Генотип 1 или 4 Генотип 3	МайДекла + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель МайДекла + софосбувир +/– рибавирин в течение 24 недель
Пациенты с циррозом класс С по Чайлд—Пью	МайДекла + софосбувир +/– рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «Особенности применения»)

* Включает пациентов с сопутствующейинфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Рекомендации по дозировке анти-ВИЧ-препаратов см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

МайДекла + пегинтерферон альфа + рибавирин

Эта схема лечения является альтернативной рекомендуемой схемой для пациентов с генотипом 4 инфекции (без цирроза или с компенсированным циррозом). Препарат МайДекла применяют в течение 24 недель в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином в течение 24–48 недель:

• если уровни РНК ВГС не определяются на 4-й и 12-й неделях лечения, все три препарата следует применять в течение 24 недель;
• если уровни РНК ВГС не определяются, но позже 4-й и 12-й недель лечения, применение препарата МайДекла следует прекратить на 24-й неделе лечения, а применение пегинтерферона альфа и рибавирина следует продолжить до 48-й недели лечения.

Указания по дозировке рибавирина

При применении в комбинации с препаратом МайДекла доза рибавирина зависит от массы тела (1000 мг или 1200 мг у пациентов с массой тела <75 кг или ≥75 кг соответственно). Следует ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.

Для пациентов с циррозом печени (класс А, В или С по Чайлду — Пью) или с рецидивом инфекции ВГС после трансплантации печени рекомендуемая начальная доза рибавирина составляет 600 мг в сутки во время приёма пищи. Если начальная доза хорошо переносится, дозу следует постепенно увеличивать до максимальной — 1000–1200 мг в сутки (максимальная масса тела 75 кг). Если начальная доза переносится плохо, её следует снизить, как клинически показано, руководствуясь показателями уровня гемоглобина и клиренса креатинина (см. таблицу 3).

Таблица 3

Указания по дозировке рибавирина при одновременном применении с препаратом МайДекла для пациентов с циррозом или после трансплантации печени

Лабораторные показатели / клинические критерии	Рекомендации по дозировке рибавирина
Гемоглобин
> 12 г/дл	600 мг в сутки
от > 10 до ≤ 12 г/дл	400 мг в сутки
от > 8,5 до ≤ 10 г/дл	200 мг в сутки
≤ 8,5 г/дл	отменить рибавирин
Клиренс креатинина
> 50 мл/мин	см. рекомендации выше для гемоглобина
от > 30 до ≤ 50 мл/мин	200 мг через день
≤ 30 мл/мин или гемодиализ	отменить рибавирин

Модификация дозы, временное прекращение применения или отмена препарата

Не рекомендуется изменять дозу лекарственного средства МайДекла с целью лечения побочных реакций. Если по причине возникновения побочных реакций необходимо временно прекратить применение препаратов, входящих в схему лечения, лекарственное средство МайДекла не следует применять в виде монотерапии.

Отсутствуют правила прекращения вирусологического лечения, касающиеся комбинации лекарственного средства МайДекла с софосбувиром.

Прекращение лечения у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом во время терапии лекарственным средством МайДекла, пегинтерфероном альфа и рибавирином

Достижение стойкого вирусологического ответа у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом во время лечения маловероятно, поэтому рекомендуется прекратить терапию у таких пациентов. Пороговые значения РНК ВГС, определяющие прекращение лечения (т.е. правила прекращения лечения), представлены в таблице 4.

Таблица 4

Правила прекращения лечения у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом, получающих лекарственное средство МайДекла в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином

РНК ВГС	Действие
4 неделя лечения: > 1000 МЕ/мл	Прекратить применение лекарственного средства МайДекла, пегинтерферона альфа и рибавирина
12 неделя лечения: ≥ 25 МЕ/мл	Прекратить применение лекарственного средства МайДекла, пегинтерферона альфа и рибавирина
24 неделя лечения: ≥ 25 МЕ/мл	Прекратить применение пегинтерферона альфа и рибавирина (лечение препаратом МайДекла завершается на 24 неделе)

Рекомендации по дозировке сопутствующих препаратов

Мощные ингибиторы фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4)

Дозу лекарственного средства МайДекла следует снизить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4.

Умеренные индукторы CYP3A4

Дозу лекарственного средства МайДекла следует повысить до 90 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для достижения дозировок 30 мг и 90 мг возможен деление таблетки пополам.

Пропущенный прием дозы

Пациентов следует проинструктировать, что в случае пропуска приема лекарственного средства МайДекла дозу следует принять как можно скорее в течение 20 часов с установленного времени приема. Однако если прошло более 20 часов, пропущенную дозу принимать не следует, а следующую дозу принимать в установленное время.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы лекарственного средства МайДекла для пациентов в возрасте ≥ 65 лет (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы лекарственного средства МайДекла для пациентов с нарушением функции почек любой степени тяжести (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Нет необходимости в коррекции дозы лекарственного средства МайДекла для пациентов с нарушением функции печени легкой (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью), умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) или тяжелой (≥10 баллов по шкале Чайлда–Пью) степени тяжести (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Способ применения

Лекарственное средство МайДекла принимают перорально, независимо от приема пищи. Пациенту следует пояснить, что таблетку необходимо глотать целиком. Таблетку, покрытую пленочной оболочкой, не следует разжевывать или измельчать из-за неприятного вкуса действующего вещества.

Дети.

Лекарственное средство МайДекла не рекомендуется применять детям и подросткам (в возрасте до 18 лет), поскольку эффективность и безопасность у данной группы пациентов не установлены.

Передозировка.

Опыт случайной передозировки даклатасвира в клинических исследованиях ограничен. В клинических исследованиях I фазы у здоровых добровольцев, получавших препарат в дозе до 100 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней или однократные дозы до 200 мг, не наблюдалось неожиданных побочных реакций.

Специфического антидота при передозировке даклатасвира не существует. Лечение передозировки даклатасвиром должно включать общие поддерживающие мероприятия, включая мониторинг жизненно важных показателей, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Поскольку даклатасвир активно связывается с белками (на 99 %) и имеет молекулярную массу >500, маловероятно, что диализ существенно снизит концентрацию даклатасвира в плазме крови.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

МайДекла в комбинации с софосбувиром

Наиболее частыми побочными реакциями были утомление, головная боль и тошнота. Побочные реакции 3 степени тяжести возникали менее чем у 1 % пациентов, у ни одного пациента не было реакций 4 степени. Препарат МайДекла был отменён у четырёх пациентов из-за побочных реакций, у одного из них побочные реакции считались связанными с лечением.

МайДекла в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином

Наиболее частыми побочными реакциями были утомление, головная боль, зуд, анемия, гриппоподобное заболевание, тошнота, бессонница, нейтропения, астения, сыпь, снижение аппетита, сухость кожи, алопеция, гипертермия, миалгия, раздражительность, кашель, диарея, одышка и артралгия. Наиболее частыми побочными реакциями не менее 3 степени тяжести (частота 1 % или более) были нейтропения, анемия, лимфопения и тромбоцитопения. Профиль безопасности применения даклатасвира в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином был схож с профилем при применении только пегинтерферона альфа и рибавирином, включая пациентов с циррозом.

Побочные реакции указаны в таблице 5 по схемам лечения, классам систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000) и очень редко (<1/10 000). В группах частоты реакции указаны в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 5

Побочные реакции

Системы органов	Побочные реакции
Частота	Даклатасвир + софосбувир + рибавирин	Даклатасвир + софосбувир
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто	Анемия
Нарушения метаболизма и питания
Часто	Снижение аппетита
Со стороны психики
Часто	Бессонница, раздражительность	Бессонница
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль	Головная боль
Часто	Головокружение, мигрень	Головокружение, мигрень
Со стороны сосудов
Часто	Приливы жара
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто	Одышка, одышка при физической нагрузке, кашель, заложенность носа
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто	Тошнота
Часто	Диарея, рвота, боли в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, метеоризм	Тошнота, диарея, боли в животе
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	Высыпания, алопеция, зуд, сухость кожи
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто	Артралгия, миалгия	Артралгия, миалгия
Общие нарушения
Очень часто	Усталость	Усталость

Патологические изменения лабораторных показателей

В клинических исследованиях применения даклатасвира в комбинации с софосбувиром, с рибавирином или без него, у 2 % пациентов наблюдалось снижение уровня гемоглобина 3 степени, все пациенты получали даклатасвир+софосбувир+рибавирин. Повышение уровня общего билирубина 3/4 степени наблюдалось у 5 % пациентов (у всех пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получавших одновременно атазанавир, с циррозом (класс А, В или С по Чайлду — Пью) или после трансплантации печени).

Отдельные побочные реакции

Нарушения ритма сердца

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении даклатасвира в комбинации с софосбувиром и амиодароном и/или другими препаратами, уменьшающими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 36 месяцев.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 28 таблеток в непрозрачном полиэтиленовом флаконе синего цвета с синей непрозрачной полипропиленовой крышкой в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Mylan Laboratories Limited, Индия.

Лекарственное средство продается по лицензии BMS (Bristol-Myers Squibb) и MPP (Medicines Patent Pool).

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

F-4, F-12 М.И.Д.К., Малегаон, Синнар, IN-422113, Индия.