Maidexla

ISTRUZIONE per l'uso del medicinale MайDекла (MyDekla)

Composizione:

Principio attivo: daclatasvir;

1 compressa rivestita con film contiene daclatasvir diidrocloruro 66 mg, equivalente a daclatasvir 60 mg;

Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina silicatizzata, sodio croscarmellosa, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro; rivestimento film Opadry verde 03B510052 (idrossipropilmetilcellulosa 6 mPa·s, lacca di indigocarminio all'alluminio (E 132), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), polietilenglicole MW 400).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse biconvesse con bordi smussati di forma capsulare, rivestite con rivestimento film di colore verde, con impresso D a sinistra e T a destra della linea su un lato, 6 a sinistra e 0 a destra della linea sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antivirali ad azione diretta per il trattamento delle infezioni da virus dell'epatite C. Codice ATC J05AP07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

Daclatasvir è un inibitore della proteina non strutturale 5A (NS5A), una proteina multifunzionale che rappresenta un componente essenziale del complesso di replicazione del virus dell'epatite C (HCV). Daclatasvir inibisce la replicazione dell'RNA virale e la formazione del virione.

Attività antivirale in coltura cellulare

Daclatasvir è un inibitore della replicazione dell'HCV dei genotipi 1a e 1b nei saggi di replicone in colture cellulari, con valori di concentrazione efficace (riduzione del 50%, EC50) compresi, a seconda del metodo di saggio, tra 0,003–0,050 e 0,001–0,009 nmol rispettivamente. I valori di EC50 di daclatasvir nel sistema di replicone erano compresi tra 0,003–1,25 nmol per i genotipi 3a, 4a, 5a e 6a e tra 0,034–19 nmol per il genotipo 2a, nonché 0,020 nmol per i virus del genotipo 2a (JFH-1).

Daclatasvir ha dimostrato un'interazione sinergica additiva con interferone alfa, inibitori della proteasi non strutturale 3 (NS3) dell'HCV, inibitori non nucleosidici della polimerasi non strutturale 5B (NS5B) dell'HCV e analoghi nucleosidici della NS5B dell'HCV negli studi di combinazione condotti mediante sistema di replicone dell'HCV in colture cellulari. Non è stata osservata antagonismo dell'attività antivirale.

Non è stata osservata un'attività antivirale clinicamente significativa nei confronti di diversi virus a RNA e DNA, inclusi l'HIV, confermando che daclatasvir, inibitore specifico dell'HCV, presenta un'elevata selettività verso l'HCV.

Resistenza in coltura cellulare

Sostituzioni associate alla resistenza a daclatasvir nei genotipi 1–4 sono state osservate nella regione N-terminale di 100 amminoacidi della NS5A nel sistema di replicone cellulare. Per il genotipo 1b, le sostituzioni resistenti più comuni erano L31V e Y93H, mentre per il genotipo 1a erano frequenti le sostituzioni resistenti M28T, L31V/M, Q30E/H/R e Y93C/H/N. Queste sostituzioni hanno determinato un basso livello di resistenza (EC50 <1 nmol) nel genotipo 1b e livelli più elevati nel genotipo 1a (EC50 fino a 350 nmol). Le varianti più resistenti con singola sostituzione di amminoacidi nei genotipi 2a e 3a erano rispettivamente F28S (EC50 >300 nmol) e Y93H (EC50 >1000 nmol). Nel genotipo 4 erano comuni sostituzioni degli amminoacidi nelle posizioni 30 e 93 (EC50 <16 nmol).

Resistenza crociata. I repliconi dell'HCV esprimenti sostituzioni associate alla resistenza a daclatasvir sono rimasti completamente sensibili all'interferone alfa e ad altri farmaci anti-HCV con meccanismi d'azione diversi, come gli inibitori della NS3-proteasi e della NS5B-polimerasi (nucleosidici e non nucleosidici).

Efficacia clinica e sicurezza

Negli studi clinici con daclatasvir in combinazione con sofosbuvir o con interferone alfa pegilato e ribavirina, i livelli di RNA dell'HCV nel plasma sono stati misurati mediante il test COBAS TaqMan HCV (versione 2.0), per l'uso con il sistema «High Pure System», con un limite inferiore di quantificazione (LLOQ) di 25 UI/ml. La risposta virologica sostenuta (RVS) è stato il criterio principale per determinare l'efficacia del trattamento dell'HCV, definita come RNA dell'HCV inferiore all'LLOQ a 12 settimane dopo la fine del trattamento (RVS12), nonché come assenza di rilevamento dell'RNA dell'HCV a 24 settimane dopo la fine del trattamento (RVS24).

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche di daclatasvir sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione cronica da HCV. Dopo somministrazione orale ripetuta di daclatasvir alla dose di 60 mg una volta al giorno in combinazione con interferone alfa pegilato e ribavirina in pazienti con HCV cronico genotipo 1, mai trattati in precedenza, la Cmax geometrica media (CV%) di daclatasvir è stata di 1534 (58) ng/ml, l'AUC0–24h di 14 122 (70) ng·h/ml e la Cmin di 232 (83) ng/ml.

Assorbimento

Quando somministrato sotto forma di compresse, daclatasvir viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale ripetuta, raggiungendo la massima concentrazione plasmatica (Cmax) entro 1–2 ore.

La Cmax, l'AUC e la Cmin di daclatasvir aumentano quasi proporzionalmente alla dose. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 4 giorni di somministrazione una volta al giorno. Alla dose di 60 mg, l'AUC di daclatasvir è risultata simile in volontari sani e in pazienti con HCV.

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che daclatasvir è un substrato della glicoproteina-P (P-gp). La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione per via orale sotto forma di compresse è del 67%.

Effetto del cibo sull'assorbimento per via orale. Negli studi condotti su volontari sani, la somministrazione di daclatasvir 60 mg dopo un pasto ricco di grassi ha determinato una riduzione della Cmax e dell'AUC di daclatasvir rispettivamente del 28% e del 23% rispetto alla somministrazione a digiuno. La somministrazione di daclatasvir 60 mg dopo un pasto leggero non ha ridotto l'AUC di daclatasvir.

Distribuzione

A stato stazionario, il legame di daclatasvir alle proteine nei pazienti infetti da HCV era di circa il 99% e non dipendeva dalla dose studiata (nell'intervallo da 1 a 100 mg). In pazienti che avevano ricevuto daclatasvir 60 mg per via orale sotto forma di compresse seguita da somministrazione endovenosa di 100 mcg di [13C,15N]-daclatasvir, il volume di distribuzione a stato stazionario stimato era di 47 l. Gli studi in vitro indicano che daclatasvir penetra attivamente e passivamente negli epatociti. Il trasporto attivo è mediato da trasportatori di cationi organici (OCT1) e da altri trasportatori di uptake non identificati, ma non dal trasportatore di anioni organici (OAT) 2, dal trasportatore sodio-taurocolato (NTCP) né dai polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP).

Daclatasvir è un inibitore della P-gp, dell'OATP 1B1 e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP). In vitro, daclatasvir è un inibitore dei trasportatori renali di uptake, dei trasportatori di anioni organici (OAT1 e 3) e dei trasportatori di cationi organici (OCT2), ma non si prevede un impatto clinico sulla farmacocinetica dei substrati di questi trasportatori.

Biotrasformazione

Gli studi in vitro e in vivo dimostrano che daclatasvir è un substrato del CYP3A, con CYP3A4 come isoforma principale del CYP responsabile del metabolismo. Nessun metabolita circolava a livelli superiori al 5% rispetto alla concentrazione della sostanza originale. Daclatasvir in vitro non inibisce (IC50 > 40 µmol) gli enzimi CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 o 2D6.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale in volontari sani di una dose singola di 14C-daclatasvir, l'88% del farmaco marcati radioattivamente totale è stato escreto nelle feci (53% in forma invariata), il 6,6% nell'urina (principalmente in forma invariata). Questi dati indicano che il fegato è l'organo principale per l'eliminazione di daclatasvir nell'uomo. Gli studi in vitro indicano che daclatasvir penetra attivamente e passivamente negli epatociti. Il trasporto attivo è mediato da OCT1 e da altri trasportatori di uptake non identificati. Dopo somministrazione ripetuta di daclatasvir in pazienti infetti da HCV, l'emivita terminale di daclatasvir variava da 12 a 15 ore. In pazienti che avevano assunto daclatasvir per via orale sotto forma di compresse da 60 mg seguita da somministrazione endovenosa di 100 mcg di [13C,15N]-daclatasvir, la clearance totale era di 4,24 l/ora.

Gruppi specifici di pazienti

Compromissione renale. La farmacocinetica di daclatasvir dopo una dose singola orale di 60 mg è stata studiata in pazienti con compromissione renale non infetti da HCV. L'AUC stimata di daclatasvir non legato era rispettivamente del 18%, 39% e 51% più elevata in pazienti con clearance della creatinina di 60, 30 e 15 ml/min rispetto ai valori nei soggetti con funzione renale normale. In pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale che richiedevano emodialisi, è stata osservata un'aumento dell'AUC di daclatasvir del 27% e un aumento dell'AUC di daclatasvir non legato del 20% rispetto ai valori nei soggetti con funzione renale normale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Compromissione epatica. La farmacocinetica di daclatasvir dopo una dose singola orale di 30 mg è stata studiata in pazienti non infetti da HCV con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), moderata (classe B di Child-Pugh) e grave (classe C di Child-Pugh) rispetto a pazienti con funzione epatica normale. I valori di Cmax e AUC di daclatasvir totale (farmaco libero e legato alle proteine) erano inferiori in pazienti con compromissione epatica, tuttavia tale compromissione non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla concentrazione di daclatasvir libero (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Pazienti anziani. Un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati degli studi clinici ha mostrato che l'età non ha un effetto visibile sulla farmacocinetica di daclatasvir.

Bambini. La farmacocinetica di daclatasvir nei bambini non è stata valutata.

Sesso. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che il sesso è una covariata statisticamente significativa per la clearance apparente (CL/F) di daclatasvir per via orale, con un CL/F leggermente inferiore nelle donne, ma l'effetto sull'esposizione a daclatasvir non è clinicamente significativo.

Etnia. L'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati degli studi clinici ha mostrato che l'etnia (categorie «altre» [soggetti non appartenenti alle razze caucasica, nera o mongoloide] e «nere») è una covariata statisticamente significativa per la clearance apparente per via orale (CL/F) e per il volume di distribuzione apparente (Vc/F) di daclatasvir, determinando un'esposizione leggermente più elevata rispetto ai pazienti di razza caucasica, ma l'effetto sull'esposizione a daclatasvir non è clinicamente significativo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Maidexla, in associazione ad altri medicinali, è indicato per il trattamento dell'epatite cronica da virus C negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Associazione con medicinali che sono potenti induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e del trasportatore P-glicoproteina (P-gp), in quanto possono determinare una riduzione dell'esposizione e la perdita di efficacia del medicinale Maidexla. Tra questi medicinali: fenitoina, carbamazepina, osscarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, desametasone a somministrazione sistemica ed il prodotto a base di erbe di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Controindicazioni all’uso concomitante (vedere sezione «Controindicazioni»)

Maidexla è controindicato in associazione con altri medicinali che sono potenti induttori di CYP3A4 e P-gp (ad esempio, fenitoina, carbamazepina, osscarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, desametasone a somministrazione sistemica ed il prodotto a base di erbe di erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]), poiché ciò potrebbe determinare una riduzione dell'esposizione e la perdita di efficacia del medicinale Maidexla.

Potenziali interazioni con altri medicinali

Il daklatasvir è un substrato di CYP3A4, P-gp e del trasportatore di cationi organici (OCT1). Potenti e moderati induttori di CYP3A4 e P-gp possono ridurre i livelli plasmatici di daklatasvir e il suo effetto terapeutico. L’uso concomitante con potenti induttori di CYP3A4 e P-gp è controindicato; si raccomanda un aggiustamento della dose di Maidexla in caso di somministrazione concomitante con induttori moderati di CYP3A4 e P-gp (vedere tabella 1). Potenti inibitori di CYP3A4 possono aumentare i livelli plasmatici di daklatasvir. Si raccomanda un aggiustamento della dose del medicinale Maidexla in caso di somministrazione concomitante con potenti inibitori di CYP3A4 (vedere tabella 1). È probabile che l’uso concomitante di medicinali che inibiscono P-gp o OCT1 determini un effetto limitato sull’esposizione al daklatasvir.

Il daklatasvir è un inibitore di P-gp, del polipeptide di trasporto degli anioni organici (OATP) 1B1, OCT1 e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP). L’uso del medicinale Maidexla può aumentare l’esposizione sistemica di medicinali che sono substrati di P-gp, OATP 1B1, OCT1 o BCRP, potenziando o prolungando il loro effetto terapeutico e le reazioni avverse. Si raccomanda cautela quando il medicinale ha un intervallo terapeutico stretto (vedere tabella 1).

Il daklatasvir è un induttore molto debole di CYP3A4 e determina una riduzione dell’esposizione al midazolam del 13%. Tuttavia, poiché tale effetto è limitato, non è necessario un aggiustamento della dose dei substrati di CYP3A4 somministrati concomitantemente.

Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo degli altri medicinali inclusi nel regime terapeutico per quanto riguarda le interazioni.

Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K

Poiché la funzionalità epatica può variare durante il trattamento con Maidexla, si raccomanda un attento monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Riepilogo delle interazioni

La tabella 1 riporta informazioni ottenute dagli studi sulle interazioni del daklatasvir, comprese le raccomandazioni cliniche riguardo interazioni stabilite o potenzialmente significative con altri medicinali. L’aumento clinicamente significativo della concentrazione è indicato con «↑», la diminuzione clinicamente significativa con «↓», l’assenza di variazioni clinicamente significative con «↔». Ove disponibili, sono indicati i coefficienti delle medie geometriche con intervallo di confidenza al 90% (IC) tra parentesi. Gli studi riportati nella tabella 1 sono stati condotti su soggetti adulti sani, salvo diversamente specificato. La tabella non include tutti i dati disponibili.

Tabella 1

Interazioni e raccomandazioni per il dosaggio con l’uso concomitante di altri medicinali

Non è previsto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dei medicinali in caso di somministrazione contemporanea di daklatasvir con uno qualsiasi dei seguenti farmaci: inibitori della PDE-5, medicinali della classe degli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) (ad esempio enalapril), medicinali della classe degli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II (ad esempio losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan), disopiramide, propafenone, flecaïnide, mexiletina, chinidina o antiacidi.

Popolazione pediatrica

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il medicinale Maidexla non deve essere utilizzato come monoterapia: deve essere impiegato in combinazione con altri medicinali per il trattamento dell'infezione cronica da VHC (vedere le sezioni «Indicazioni» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Bradicardia grave e blocco cardiaco

Sono stati riportati casi di bradicardia grave e blocco cardiaco in seguito all'uso di daklatasvir in combinazione con sofosbuvir e amiodarone, con altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca o senza di essi. Il meccanismo non è stato chiarito.

L'uso concomitante di amiodarone è stato limitato durante lo sviluppo clinico dell'associazione sofosbuvir con antivirali ad azione diretta. Le reazioni sono potenzialmente letali; pertanto, l'amiodarone deve essere somministrato ai pazienti in trattamento con daklatasvir e sofosbuvir solo quando altri farmaci antiaritmici non sono tollerati o sono controindicati.

Se l'uso concomitante di amiodarone è ritenuto necessario, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti all'inizio della terapia con Maidexla in combinazione con sofosbuvir. I pazienti a rischio elevato di bradiaritmia devono essere monitorati continuamente per 48 ore in condizioni cliniche appropriate.

A causa del lungo emivita di amiodarone, un monitoraggio adeguato deve essere garantito anche ai pazienti che hanno interrotto l'assunzione di amiodarone nei mesi precedenti e che iniziano Maidexla in combinazione con sofosbuvir.

Tutti i pazienti che ricevono Maidexla e sofosbuvir in combinazione con amiodarone, con o senza altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca, devono essere informati sui sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Attività del farmaco in base al genotipo

Per le raccomandazioni terapeutiche nei diversi genotipi del VHC, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

I dati disponibili sul trattamento dell'infezione da genotipo 2 con Maidexla e sofosbuvir sono limitati.

I dati dello studio ALLY-3 (A1444218) suggeriscono un trattamento di 12 settimane con daklatasvir + sofosbuvir per i pazienti con infezione da genotipo 3 senza cirrosi, precedentemente trattati o non trattati. Nei pazienti con cirrosi sono stati osservati tassi inferiori di SVR (vedere la sezione «Farmacodinamica»). I dati del programma di uso compassionevole, che includeva pazienti con infezione da genotipo 3 e cirrosi, suggeriscono l'uso di Maidexla + sofosbuvir per 24 settimane in questi pazienti. Il valore aggiunto dell'aggiunta di ribavirina a questo regime terapeutico non è noto.

I dati clinici disponibili per giustificare l'uso di Maidexla e sofosbuvir nei pazienti con VHC genotipi 4 e 6 sono limitati. Non esistono dati clinici nei pazienti con genotipo 5.

Pazienti con malattia epatica (classe C secondo Child-Pugh)

La sicurezza ed efficacia dell'uso di daklatasvir nel trattamento dell'HCV nei pazienti con malattia epatica (classe C secondo Child-Pugh) sono state stabilite nello studio clinico ALLY-1 (A1444215, daklatasvir + sofosbuvir +/– ribavirina per 12 settimane), tuttavia il tasso di SVR è stato inferiore rispetto ai pazienti con malattia epatica di classe A o B secondo Child-Pugh. Pertanto, ai pazienti con malattia epatica di classe C secondo Child-Pugh si raccomanda un trattamento prolungato con daklatasvir + sofosbuvir +/– ribavirina per 24 settimane (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). La ribavirina può essere aggiunta al trattamento in base alla valutazione clinica individuale di ciascun paziente.

Infezione concomitante VHC/VHB

Sono stati riportati casi di riattivazione del virus dell'epatite B (VHB), alcuni con esito fatale, che si sono verificati durante o dopo il trattamento con antivirali ad azione diretta. Lo screening per il VHB deve essere effettuato in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento. I pazienti coinfetti da VHC/VHB sono a rischio di riattivazione del VHB e devono pertanto essere monitorati e trattati in conformità con le linee guida cliniche vigenti.

Ritrasfusione con daklatasvir

L'efficacia di daklatasvir nel ritrattamento di pazienti precedentemente trattati con un inibitore NS5A non è stata stabilita.

Gravidanza e raccomandazioni per la contraccezione

Il medicinale Maidexla non deve essere utilizzato durante la gravidanza né in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi. L'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci deve essere mantenuto per 5 settimane dopo la fine del trattamento con Maidexla (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Se Maidexla viene utilizzato in combinazione con ribavirina, si devono considerare le controindicazioni e le avvertenze speciali relative all'uso di ribavirina. Negli studi sugli animali, su tutte le specie è stato osservato un marcato effetto teratogeno e/o embriocida di ribavirina; pertanto è necessaria la massima cautela per evitare la gravidanza nelle pazienti e nelle partner femminili di pazienti di sesso maschile (vedere il foglio illustrativo di ribavirina).

Interazioni con altri medicinali

L'uso concomitante di Maidexla può influenzare la concentrazione di altri farmaci o altri farmaci possono alterare la concentrazione di daklatasvir. Vedere la sezione «Controindicazioni» per l'elenco dei farmaci controindicati con Maidexla a causa della potenziale perdita di efficacia terapeutica. Vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» per le interazioni stabilite e potenzialmente significative con altri farmaci.

Uso nei pazienti con diabete mellito

Dopo l'inizio del trattamento dell'HCV con un antivirale ad azione diretta (DAAs), nei pazienti con diabete mellito può verificarsi un miglioramento del controllo glicemico, con potenziale rischio di ipoglicemia sintomatica. I livelli glicemici nei pazienti con diabete che iniziano la terapia con DAAs devono essere attentamente monitorati, specialmente nei primi 3 mesi, e i farmaci antidiabetici devono essere aggiustati se necessario. Il medico responsabile della gestione del diabete del paziente deve essere informato dell'inizio della terapia con DAAs.

Pazienti pediatrici

Maidexla non è raccomandato per bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni, poiché la sicurezza ed efficacia del farmaco in questa popolazione non sono state stabilite.

Informazioni importanti su alcuni componenti di Maidexla

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose massima di 90 mg, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di daklatasvir in donne in gravidanza.

Gli studi su animali con daklatasvir hanno mostrato effetti embriotossici e teratogeni. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto.

Maidexla non deve essere utilizzato durante la gravidanza né in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). L'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci deve proseguire per 5 settimane dopo la fine del trattamento con Maidexla (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Nel caso di uso di Maidexla in combinazione con altri farmaci, si devono considerare le controindicazioni e le avvertenze relative all'uso di questi ultimi.

Per raccomandazioni dettagliate su gravidanza e contraccezione, vedere il foglio illustrativo di ribavirina e peginterferone alfa.

Allattamento

Non è noto se daklatasvir passi nel latte materno umano. I dati farmacocinetici e tossicologici disponibili sugli animali indicano che daklatasvir e i suoi metaboliti passano nel latte materno. Il rischio per il neonato/lattante non può essere escluso. Le madri devono essere istruite a non allattare al seno durante il trattamento con Maidexla.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di daklatasvir sulla funzione riproduttiva nell'uomo.

Negli studi sui ratti non è stato osservato alcun effetto sull'accoppiamento o sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Durante il trattamento con daklatasvir in combinazione con sofosbuvir sono stati riportati episodi di vertigini. Con il trattamento con daklatasvir in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina sono stati riportati episodi di vertigini, disturbi dell'attenzione, visione offuscata e riduzione dell'acutezza visiva.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento con il medicinale Maidexla deve essere prescritto e monitorato da un medico esperto nella gestione dell'epatite cronica da virus C.

Dosi

La dose raccomandata del medicinale Maidexla è di 60 mg una volta al giorno, per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Il medicinale Maidexla deve essere utilizzato in combinazione con altri farmaci. Prima di iniziare la terapia con il medicinale Maidexla, è necessario consultare il foglietto illustrativo degli altri farmaci inclusi nel regime terapeutico.

Tabella 2

Schemi terapeutici raccomandati che includono il medicinale Maidexla (senza interferone)

* Include patients with concomitant human immunodeficiency virus (HIV) infection. For dosing recommendations of anti-HIV agents, see section «Interaction with other medicinal products and other forms of interaction».

Maidexla + peginterferon alfa + ribavirin

This treatment regimen is an alternative recommended regimen for patients with genotype 4 infection (without cirrhosis or with compensated cirrhosis). The medicinal product Maidexla is administered for 24 weeks in combination with peginterferon alfa and ribavirin for 24−48 weeks:

• if HCV RNA levels are undetectable at weeks 4 and 12 of treatment, all three medicinal products should be administered for 24 weeks;
• if HCV RNA levels are undetectable, but later than at weeks 4 and 12 of treatment, administration of the medicinal product Maidexla should be discontinued at week 24 of treatment, while administration of peginterferon alfa and ribavirin should be continued until week 48 of treatment.

Dosing recommendations for ribavirin

When used in combination with the medicinal product Maidexla, the dose of ribavirin depends on body weight (1,000 mg or 1,200 mg in patients with body weight <75 kg or ≥75 kg, respectively). Refer to the ribavirin product information.

For patients with liver cirrhosis (Child-Pugh class A, B or C) or with recurrent HCV infection after liver transplantation, the recommended initial dose of ribavirin is 600 mg once daily taken with food. If the initial dose is well tolerated, the dose should be gradually increased to the maximum of 1,000–1,200 mg daily (maximum body weight 75 kg). If the initial dose is poorly tolerated, it should be reduced as clinically indicated, based on haemoglobin levels and creatinine clearance (see Table 3).

Table 3

Dosing recommendations for ribavirin when used concomitantly with the medicinal product Maidexla in patients with cirrhosis or after liver transplantation

Modificazione della dose, sospensione temporanea o interruzione del farmaco

Non è raccomandato modificare la dose del medicinale Maidexla al fine di trattare le reazioni avverse. Se a causa di reazioni avverse è necessario sospendere temporaneamente i farmaci inclusi nel regime terapeutico, il medicinale Maidexla non deve essere utilizzato come terapia monodose.

Non esistono regole di interruzione del trattamento antivirale relative alla combinazione del medicinale Maidexla con sofosbuvir.

Interruzione del trattamento nei pazienti con risposta virologica insufficiente durante la terapia con il medicinale Maidexla, peginterferone alfa e ribavirina

Il raggiungimento di una risposta virologica sostenuta nei pazienti con risposta virologica insufficiente durante il trattamento è improbabile; pertanto, si raccomanda di interrompere la terapia in tali pazienti. I valori soglia di RNA del VHC che determinano l'interruzione del trattamento (ovvero le regole di interruzione del trattamento) sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4

Regole di interruzione del trattamento nei pazienti con risposta virologica insufficiente in terapia con il medicinale Maidexla in combinazione con peginterferone alfa e ribavirina

Indicazioni per il dosaggio di farmaci concomitanti

Inibitori potenti del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

La dose del medicinale Maidexla deve essere ridotta a 30 mg una volta al giorno quando somministrata concomitantemente con inibitori potenti del CYP3A4.

Induttori moderati del CYP3A4

La dose del medicinale Maidexla deve essere aumentata a 90 mg una volta al giorno quando somministrata concomitantemente con induttori moderati del CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È possibile dividere il compresse a metà per ottenere le dosi di 30 mg e 90 mg.

Dose dimenticata

I pazienti devono essere istruiti che, in caso di dimenticanza di una dose di Maidexla, devono assumerla non appena possibile entro 20 ore rispetto all’orario previsto. Tuttavia, se sono trascorse più di 20 ore, la dose dimenticata non deve essere assunta e la dose successiva deve essere presa all’orario stabilito.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose del medicinale Maidexla nei pazienti di età ≥ 65 anni (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose del medicinale Maidexla nei pazienti con compromissione renale di qualsiasi grado di gravità (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose del medicinale Maidexla nei pazienti con compromissione epatica lieve (5-6 punti secondo il punteggio di Child-Pugh), moderata (7-9 punti secondo il punteggio di Child-Pugh) o grave (≥10 punti secondo il punteggio di Child-Pugh) (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale Maidexla deve essere assunto per via orale, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Al paziente deve essere spiegato che la compressa deve essere deglutita intera. La compressa rivestita con film non deve essere masticata né frantumata a causa del sapore sgradevole della sostanza attiva.

Pediatria.

L’uso del medicinale Maidexla non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni), poiché l’efficacia e la sicurezza in questo gruppo di pazienti non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

L’esperienza di sovradosaggio accidentale di daklitasvir negli studi clinici è limitata. Nei trial clinici di Fase I, volontari sani che hanno ricevuto il farmaco a dosi fino a 100 mg una volta al giorno per 14 giorni o dosi singole fino a 200 mg non hanno manifestato reazioni avverse inattese.

Non esiste un antidoto specifico noto per il sovradosaggio di daklitasvir. Il trattamento del sovradosaggio da daklitasvir deve consistere in misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Poiché il daklitasvir si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99%) e ha un peso molecolare >500, è improbabile che la dialisi riduca in modo significativo la concentrazione plasmatica di daklitasvir.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

MAIDEXLA in associazione con sofosbuvir

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati affaticamento, cefalea e nausea. Gli effetti indesiderati di grado 3 sono comparsi in meno dell'1% dei pazienti; nessun paziente ha manifestato effetti indesiderati di grado 4. Il medicinale MAIDEXLA è stato interrotto in quattro pazienti a causa di effetti indesiderati, considerati correlati al trattamento in uno di essi.

MAIDEXLA in associazione con peginterferone alfa e ribavirina

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati affaticamento, cefalea, prurito, anemia, sintomi influenzali, nausea, insonnia, neutropenia, astenia, eruzioni cutanee, riduzione dell'appetito, secchezza cutanea, alopecia, ipertermia, mialgia, irritabilità, tosse, diarrea, dispnea e artralgia. Gli effetti indesiderati più comuni di grado ≥3 (frequenza ≥1% o superiore) sono stati neutropenia, anemia, linfopenia e trombocitopenia. Il profilo di sicurezza dell'associazione di dacetarsvir con peginterferone alfa e ribavirina era simile a quello osservato con peginterferone alfa e ribavirina da soli, inclusi i pazienti con cirrosi.

Gli effetti indesiderati sono riportati nella tabella 5 secondo gli schemi terapeutici, le classi di sistemi organi e la frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1.000) e molto raro (<1/10.000). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5

Effetti indesiderati

Modifiche patologiche degli esami di laboratorio

Negli studi clinici con l'uso di daclatasvir in combinazione con sofosbuvir, con o senza ribavirina, è stata osservata una riduzione dell'emoglobina di grado 3 nel 2% dei pazienti, tutti trattati con daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina. Un aumento della bilirubina totale di grado 3/4 è stato osservato nel 5% dei pazienti (tutti con infezione concomitante da HIV che assumevano atazanavir in associazione, con cirrosi (Child-Pugh classe A, B o C) o dopo trapianto epatico).

Reazioni avverse specifiche

Disturbi cardiaci aritmici

Sono stati segnalati casi di bradicardia grave e blocchi cardiaci con l'uso di daclatasvir in combinazione con sofosbuvir e amiodarone e/o altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio del medicinale è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 36 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 28 compresse in un flacone di polietilene opaco di colore blu con tappo in polipropilene opaco blu, contenuto in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Mylan Laboratories Limited, India.

Il medicinale è commercializzato sotto licenza di BMS (Bristol-Myers Squibb) e MPP (Medicines Patent Pool).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India.