Maidékla

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ zastosowania leku Maidékla (MyDekla)

SkÅ ad:

substancja czynna: daklataswir;

1 tabletka powlekana zawiera 66 mg daklataswiru dihydrochloroku, co odpowiada 60 mg daklataswiru;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowana silikatyzowana, sodowa sol kroskarboksymetelowanej celulozy, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; powłoka filmowa Opadry zielony 03B510052 (hydroksypropyloceluloza 6 mPa·s, lak barwnika indygo (E 132), dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), polietylenoglikol MW 400).

Postać leku. Tabletki powlekane.

GÅ‚ówne cechy fizykochemiczne: dwuwypukÅ‚e tabletki w ksztaÅ‚cie kapsuÅ‚ki z Å›ciÄ™ciemi krawÄ™dziami, powlekane zielonÄ powÅ‚okÄ filmowÄ, z oznaczeniem D po lewej stronie i T po prawej stronie od Å›rodka z jednej strony oraz 6 po lewej stronie i 0 po prawej stronie od Å›rodka z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Åšrodki przeciwwirusowe dziaÅ‚ajÄ ce bezpoÅ›rednio w leczeniu zakażeÅ„ wywoÅ‚anych wirusem zapalenia wÄ troby typu C. Kod ATC J05AP07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Daklataswir jest inhibitorem białka niestrukturalnego 5A (NS5A) — wielofunkcyjnego białka, które jest kluczowym składnikiem kompleksu replikacji wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Daklataswir hamuje replikację RNA wirusa i powstawanie wirionów.

Aktywność przeciwwirusowa w hodowli komórkowej

Daklataswir wykazuje działanie inhibitorowe wobec replikacji HCV genotypów 1a i 1b w testach replikonów w hodowlach komórkowych, z wartościami stężenia skutecznego (zmniejszenie o 50 %, EC50) zależnymi od metody analizy, w zakresie odpowiednio 0,003–0,050 i 0,001–0,009 nmol. Wartości EC50 daklataswiru w systemie replikonu wynosiły 0,003–1,25 nmol dla genotypów 3a, 4a, 5a i 6a oraz 0,034–19 nmol dla genotypu 2a, a także 0,020 nmol dla wirusów genotypu 2a (JFH-1).

Daklataswir wykazał dodatkowe działanie synergistyczne z interferonem alfa, inhibitorami proteazy białka niestrukturalnego 3 (NS3) HCV, nie-nukleozydowymi inhibitorami białka niestrukturalnego 5B (NS5B) HCV oraz analogami nukleozydowymi NS5B HCV w badaniach kombinacji z wykorzystaniem komórkowego systemu replikonów HCV. Nie zaobserwowano antagonizmu działania przeciwwirusowego.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnej aktywności przeciwwirusowej wobec różnych wirusów RNA i DNA, w tym HIV, co potwierdza fakt, że daklataswir, będący specyficznym inhibitorem HCV, wykazuje wysoką selektywność wobec HCV.

Odporność w hodowli komórkowej

Zamiany prowadzące do oporności na daklataswir u genotypów 1–4 obserwowano w N-terminalnym odcinku 100 aminokwasów białka NS5A w komórkowym systemie replikonów. Dla genotypu 1b często obserwowane były zamiany prowadzące do oporności L31V i Y93H, natomiast dla genotypu 1a często obserwowano oporne zamiany M28T, L31V/M, Q30E/H/R oraz Y93C/H/N. Te zamiany prowadziły do niskiego poziomu oporności (EC50 <1 nmol) u genotypu 1b oraz do wyższych poziomów oporności u genotypu 1a (EC50 do 350 nmol). Najbardziej opornymi wariantami z pojedynczą zamianą aminokwasu u genotypu 2a i genotypu 3a były odpowiednio F28S (EC50 >300 nmol) i Y93H (EC50 >1000 nmol). U genotypu 4 często występowały zamiany aminokwasów w pozycjach 30 i 93 (EC50 <16 nmol).

Oporność krzyżowa. Replikony HCV z ekspresją zamian oporności skojarzonych z daklataswirem pozostały w pełni wrażliwe na działanie interferonu alfa oraz innych leków przeciwwirusowych przeciwko HCV o różnych mechanizmach działania, takich jak inhibitory NS3-proteazy i NS5B-polimerazy (nukleozydowe i nie-nukleozydowe).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

W badaniach klinicznych daklataswiru w kombinacji z sofosbuwirem lub z peginterferonem alfa i rybawiryną poziomy RNA HCV w osoczu krwi mierzono za pomocą testu COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0), przeznaczonego do stosowania w systemie „High Pure System”, z dolną granicą oznaczalności ilościowej (LLOQ) wynoszącą 25 MI/ml. Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR) była głównym kryterium końcowym określającym wskaźnik skuteczności leczenia HCV, zdefiniowanym jako poziom RNA HCV poniżej LLOQ po 12 tygodniach od zakończenia leczenia (SVR12), a także jako brak wykrywalnego RNA HCV po 24 tygodniach od zakończenia leczenia (SVR24).

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne daklataswiru oceniano u dorosłych zdrowych ochotników i u pacjentów z przewlekłą infekcją HCV. Po wielokrotnym doustnym podaniu daklataswiru w dawce 60 mg raz dziennie w kombinacji z peginterferonem alfa i rybawiryną u pacjentów z przewlekłym HCV genotypu 1, którzy wcześniej nie byli leczeni, średnie geometryczne (CV%) Cmax daklataswiru wynosiło 1534 (58) ng/ml, AUC0–24h — 14 122 (70) ng·h/ml, Cmin — 232 (83) ng/ml.

Absorpcja

Po podaniu w postaci tabletek daklataswir jest szybko wchłaniany po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu, maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest w ciągu 1–2 godzin.

Cmax, AUC oraz Cmin daklataswiru wzrastają niemal proporcjonalnie do dawki. Stan równowagi osiągany był po 4 dniach przyjmowania raz dziennie. Przy dawce 60 mg AUC daklataswiru była podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z HCV.

Badania in vitro i in vivo wykazały, że daklataswir jest substretem białka P-glikoproteiny (P-gp). Biologiczna dostępność absolutna po podaniu tabletek wynosi 67 %.

Wpływ pokarmu na absorpcję po podaniu doustnym. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników podawanie daklataswiru 60 mg po spożyciu pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu prowadziło do zmniejszenia Cmax i AUC daklataswiru odpowiednio o 28 % i 23 % w porównaniu z podaniem na czczo. Podawanie daklataswiru 60 mg po spożyciu lekkiego posiłku nie obniżało AUC daklataswiru.

Rozkład

W stanie równowagi wiązanie daklataswiru z białkami u pacjentów zakażonych HCV wynosiło około 99 % i nie zależało od badanej dawki (w zakresie od 1 do 100 mg). U pacjentów, którzy otrzymywali daklataswir 60 mg doustnie w postaci tabletek z następującym po tym wstrzyknięciem dożylnym 100 μg [13C,15N]-daklataswiru, oszacowana objętość rozkładu w stanie równowagi wynosiła 47 l. Badania in vitro wskazują, że daklataswir aktywnie i biernie przenika do hepatocytów. Transport aktywny jest pośrednictwem transporterów kationów organicznych (OCT1) i innych niezidentyfikowanych transporterów pobierania, ale nie transporterów organicznych anionów (OAT) 2, sodowo-taurocholanowego kotransportera-polipeptydu (NTCP) ani polipeptydów transportujących organiczne aniony (OATPs).

Daklataswir jest inhibitorem P-gp, OATP 1B1 oraz białka oporności raka piersi (BCRP). In vitro daklataswir jest inhibitorem nerkowych transporterów pobierania, transporterów organicznych anionów (OAT1 i 3), a także transporterów organicznych kationów (OCT2), jednak kliniczny wpływ na farmakokinetykę substratów tych transporterów nie jest przewidywany.

Biotransformacja

Badania in vitro i in vivo wykazują, że daklataswir jest substratem CYP3A, przy czym CYP3A4 jest główną izoformą CYP odpowiedzialną za metabolizm. Żadne metabolity nie krążyły w stężeniu wyższym niż 5 % stężenia substancji wyjściowej. Daklataswir in vitro nie hamował (IC50 > 40 μmol) enzymów CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6.

Wydalanie

Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 14C-daklataswiru 88 % całkowitego radioaktywnie znakowanego leku wydalało się z kałem (53 % w niezmienionej postaci), 6,6 % wydalało się z moczem (głównie w niezmienionej postaci). Te dane wskazują, że wątroba jest głównym organem klirensu daklataswiru u ludzi. Badania in vitro wskazują, że daklataswir aktywnie i biernie przenika do hepatocytów. Transport aktywny jest pośrednictwem OCT1 i innych niezidentyfikowanych transporterów pobierania. Po wielokrotnym stosowaniu daklataswiru u pacjentów zakażonych HCV okres półtrwania daklataswiru wahał się od 12 do 15 godzin. U pacjentów przyjmujących daklataswir doustnie w postaci tabletek 60 mg z następującym po tym wstrzyknięciem dożylnym 100 μg [13C, 15N]-daklataswiru całkowity klirens wynosił 4,24 l/h.

Osobne grupy pacjentów

Upośledzenie funkcji nerek. Farmakokinetykę daklataswiru po pojedynczym podaniu 60 mg doustnie badano u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek, niezainfekowanych HCV. Szacowana AUC niezwiązanego daklataswiru była o 18 %, 39 % i 51 % wyższa u pacjentów z klirensem kreatyniny odpowiednio 60, 30 i 15 ml/min w porównaniu z wartościami u osób z normalną funkcją nerek. U pacjentów z nerek na końcowym etapie choroby, wymagających hemodializy, zaobserwowano zwiększenie AUC daklataswiru o 27 % i zwiększenie AUC niezwiązanego daklataswiru o 20 % w porównaniu z wartościami u osób z normalną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Upośledzenie funkcji wątroby. Farmakokinetykę daklataswiru po pojedynczym podaniu 30 mg doustnie badano u pacjentów, niezainfekowanych HCV, z upośledzeniem funkcji wątroby lekkiego (klasa A wg skali Childa-Pugh), umiarkowanego (klasa B wg skali Childa-Pugh) i ciężkiego (klasa C wg skali Childa-Pugh) stopnia w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Wartości Cmax i AUC całkowitego daklataswiru (lek swobodny i związany z białkami) były niższe u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby, jednak upośledzenie funkcji wątroby nie miało klinicznie istotnego wpływu na stężenie swobodnego daklataswiru (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci starsi. Populacyjna analiza farmakokinetyczna danych z badań klinicznych wykazała, że wiek nie ma widocznego wpływu na farmakokinetykę daklataswiru.

Dzieci. Farmakokinetyki daklataswiru u dzieci nie oceniano.

Płeć. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że płeć jest statystycznie istotną kowariantą widocznego klirensu (CL/F) doustnego daklataswiru, przy czym u kobiet CL/F jest nieco niższy, jednak wpływ na ekspozycję na daklataswir nie jest klinicznie istotny.

Rasa. Populacyjna analiza farmakokinetyczna danych z badań klinicznych wykazała, że rasa (kategorie „inne” [podmioty nie należące do rasy europejskiej, negroidalnej ani mongoloidalnej] oraz „negroidalna”) jest statystycznie istotną kowariantą widocznego klirensu po podaniu doustnym (CL/F) i widocznej objętości rozkładu (Vc/F) daklataswiru, powodując nieco wyższą ekspozycję w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej, jednak wpływ na ekspozycję na daklataswir nie jest klinicznie istotny.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Maidékla stosowany w połączeniu z innymi lekami stosuje się w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C u dorosłych pacjentów.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek składnik pomocniczy leku.

Jednoczesne stosowanie z lekami, które są silnymi induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i białka transportowego P-glikoproteiny (P-gp), co może prowadzić do obniżenia ekspozycji i utraty skuteczności leku Maidékla. Do takich leków należą: fenytoina, karbamazepina, okskarbazepina, fenylobutyrazol, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, dexametazon stosowany ogólnie oraz ziołowy preparat z naparstnicy (Hypericum perforatum).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazania dotyczące jednoczesnego stosowania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Maidékla jest przeciwwskazany w połączeniu z innymi lekami, które są silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, okskarbazepina, fenylobutyrazol, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, dexametazon stosowany ogólnie oraz ziołowy preparat z naparstnicy [Hypericum perforatum]), ponieważ może to prowadzić do obniżenia ekspozycji i utraty skuteczności leku Maidékla.

Potencjalne interakcje z innymi lekami

Daklatasvir jest substretem CYP3A4, P-gp oraz transportera kationów organicznych (OCT1). Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 i P-gp mogą obniżać stężenie daklatasviru we krwi i jego efekt terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp jest przeciwwskazane. Zaleca się korektę dawki leku Maidékla przy jednoczesnym stosowaniu umiarkowanych induktorów CYP3A4 i P-gp (patrz tabela 1). Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie daklatasviru we krwi. Korekta dawki leku Maidékla jest zalecana przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz tabela 1). Prawdopodobnie jednoczesne stosowanie leków, które hamują P-gp lub OCT1, będzie miało ograniczony wpływ na ekspozycję na daklatasvir.

Daklatasvir jest inhibitem P-gp, polipeptydu transportującego organiczne aniony (OATP) 1B1, OCT1 oraz białka oporności na nowotwory piersi (BCRP). Stosowanie leku Maidékla może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na leki będące substratami P-gp, OATP 1B1, OCT1 lub BCRP, co może nasilać lub wydłużać ich działanie terapeutyczne i reakcje niepożądane. Należy zachować ostrożność, jeśli lek ma wąski zakres terapeutyczny (patrz tabela 1).

Daklatasvir jest bardzo słabym induktorem CYP3A4 i powoduje obniżenie ekspozycji na midazolam o 13%. Jednakże, ponieważ ten efekt jest ograniczony, nie ma potrzeby korekty dawki substratów CYP3A4 stosowanych jednocześnie.

Należy zapoznać się z instrukcjami stosowania innych leków wchodzących w skład schematu leczenia pod kątem interakcji.

Pacjenci otrzymujący leczenie antagonistami witaminy K

Ponieważ funkcja wątroby może się zmieniać podczas leczenia lekiem Maidékla, zaleca się dokładne monitorowanie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR).

Podsumowanie interakcji

W tabeli 1 przedstawiono informacje uzyskane w badaniach interakcji daklatasviru, w tym rekomendacje kliniczne dotyczące ustalonych lub potencjalnie istotnych interakcji z innymi lekami. Klinicznie istotne zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, klinicznie istotne zmniejszenie jako „↓”, brak klinicznie istotnych zmian jako „↔”. Gdy dostępne, podano współczynniki średnich geometrycznych z 90% przedziałem ufności (PU) w nawiasach. Badania przedstawione w tabeli 1 przeprowadzono na zdrowych dorosłych, chyba że wskazano inaczej. Tabela nie zawiera wszystkich danych.

Tabela 1

Interakcje i rekomendacje dotyczące dawkowania przy stosowaniu z innymi lekami

Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę leków przy jednoczesnym stosowaniu daklataswiru z którymkolwiek z następujących leków: inhibitory PDE-5, leki z grupy inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) (np. enalapryl), leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny II (np. losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan), dysopyramid, propafenon, flekainid, mexylityna, chinidyna lub środki przeciwwskazowe.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Właściwości stosowania.

Leku Maidékla nie należy stosować jako monoterapii — należy go stosować w połączeniu z innymi lekami w leczeniu przewlekłego zakażenia WZW C (patrz sekcje „Wskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Ciężkie bradykardia i blok serca

Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca obserwowano przy stosowaniu daklataswiru w połączeniu z sofosbwirem i amiodaronem, a także z innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca lub bez nich. Mechanizm nie został ustalony.

Jednoczesne stosowanie amiodaronu było ograniczone w trakcie badań klinicznych stosowania sofosbwirem z lekami przeciwwirusowymi działania bezpośredniego. Reakcje te mogą być potencjalnie zagrażające życiu, dlatego amiodaron należy stosować u pacjentów otrzymujących daklataswir i sofosbwirem tylko wtedy, gdy inne leki przeciwarytmiczne są nietolerowane lub są przeciwwskazane.

Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest uznawane za konieczne, zaleca się dokładne monitorowanie stanu pacjentów na początku stosowania leku Maidékla w połączeniu z sofosbwirem. Stan pacjentów z wysokim ryzykiem bradyarytmii należy monitorować nieprzerwanie przez 48 godzin w odpowiednich warunkach klinicznych.

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu odpowiedni monitoring należy również zapewnić pacjentom, którzy zakończyli stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i rozpoczynają terapię Maidékla w połączeniu z sofosbwirem.

Wszystkich pacjentów otrzymujących Maidékla i sofosbwirem w połączeniu z amiodaronem, a także z innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca lub bez nich, należy również poinstruować o objawach bradykardii i bloku serca oraz zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia takich objawów.

Aktywność leku w zależności od genotypu

Zalecane schematy leczenia przy różnych genotypach WZW C znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Dane dotyczące leczenia infekcji genotypu 2 lekiem Maidékla i sofosbwirem są ograniczone.

Dane badania ALLY-3 (A1444218) zalecają 12-tygodniową terapię daklataswir+sofosbwirem dla pacjentów z infekcją genotypu 3 bez marskości, którzy wcześniej leczono lub nie leczono. U pacjentów z marskością obserwowano niższe wskaźniki SVR (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Dane z programu badawczo-leczniczego obejmujące pacjentów z infekcją genotypu 3 i marskością sugerują stosowanie leku Maidékla + sofosbwirem tym pacjentom przez 24 tygodnie. Wartość dodania rybawiryny do tego schematu leczenia jest nieznana.

Dane kliniczne uzasadniające stosowanie leku Maidékla i sofosbwirem u pacjentów z WZW C genotypów 4 i 6 są ograniczone. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów z genotypem 5.

Pacjenci z chorobą wątroby (klasa C wg Childa-Pugha)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania daklataswiru w leczeniu WZW C u pacjentów z chorobą wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) zostały potwierdzone w badaniu klinicznym ALLY-1 (A1444215, daklataswir + sofosbwirem +/– rybawiryna przez 12 tygodni), jednak wskaźnik SVR był niższy niż u pacjentów z chorobą wątroby klasy A lub B wg Childa-Pugha. Dlatego pacjentom z chorobą wątroby klasy C wg Childa-Pugha zaleca się zachowawcze leczenie schematem daklataswir + sofosbwirem +/– rybawiryna przez 24 tygodnie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Rybawirynę można dodać do leczenia w zależności od oceny klinicznej każdego pacjenta.

Współistniejące zakażenie WZW C/WZW B

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B (WZW B), niektóre zakończone śmiertelnie, które występowały podczas lub po leczeniu lekami przeciwwirusowymi działania bezpośredniego. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie przesiewowe na WZW B. Pacjenci zakażeni WZW B/WZW C są narażeni na reaktywację WZW B i dlatego powinni być poddawani obserwacji oraz otrzymywać leczenie zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.

Powtórnego leczenia daklataswirem

Skuteczność daklataswiru w ponownym leczeniu pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali inhibitor NS5A, nie została ustalona.

Ciąża i wymagania dotyczące antykoncepcji

Leku Maidékla nie należy stosować w czasie ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych. Stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych należy kontynuować przez 5 tygodni po zakończeniu leczenia lekiem Maidékla (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Jeśli lek Maidékla stosuje się w połączeniu z rybawiryną, należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania i specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania rybawiryny. W badaniach na zwierzętach we wszystkich gatunkach obserwowano wyraźny efekt teratogenny i/lub embriocydyjny rybawiryny, dlatego należy zachować szczególną ostrożność, aby uniknąć ciąży u pacjentek oraz partnerki pacjentów płci męskiej (patrz instrukcja do rybawiryny).

Interakcje z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie leku Maidékla może wpływać na stężenie innych leków lub inne leki mogą zmieniać stężenie daklataswiru. Patrz sekcja „Przeciwwskazania” w celu zapoznania się z listą leków, które są przeciwwskazane do stosowania z lekiem Maidékla ze względu na potencjalną utratę efektu terapeutycznego. Patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” w celu zapoznania się z ustalonymi i potencjalnie istotnymi interakcjami z innymi lekami.

Stosowanie u chorych na cukrzycę

Po rozpoczęciu leczenia WZW C lekiem przeciwwirusowym działania bezpośredniego (PPDD) u chorych na cukrzycę może zaobserwować się poprawę poziomu glukozy we krwi, co potencjalnie może prowadzić do hipoglikemii objawowej. Poziom glukozy u pacjentów z cukrzycą rozpoczynających terapię PPDD należy dokładnie monitorować, szczególnie w pierwszych 3 miesiącach, a leki przeciw cukrzycy dostosować w razie potrzeby. Lekarz odpowiedzialny za opiekę nad pacjentem z cukrzycą powinien zostać poinformowany o rozpoczęciu terapii PPDD.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Maidékla nie zaleca się stosować dzieciom i młodzieży poniżej 18. roku życia, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność leku u tej grupy pacjentów nie zostały ustalone.

Ważne informacje dotyczące niektórych składników leku Maidékla

Lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na maksymalną dawkę 90 mg, co oznacza, że jest prawie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania daklataswiru u ciężarnych kobiet.

Badania daklataswiru na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Maidékla nie należy stosować w czasie ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Właściwości stosowania”). Stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych powinno trwać przez 5 tygodni po zakończeniu terapii lekiem Maidékla (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przy stosowaniu leku Maidékla w połączeniu z innymi lekami należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania tych ostatnich.

Szczegółowe zalecenia dotyczące ciąży i antykoncepcji znajdują się w instrukcjach do leków rybawiryna i peginterferon alfa.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy daklataswir przenika do mleka matki. Dane farmakokinetyczne i toksykologiczne badań na zwierzętach wykazały, że daklataswir i jego metabolity przenikają do mleka matki. Ryzyko dla noworodka/dziecka nie może być wykluczone. Matki należy poinstruować, aby nie karmiły piersią podczas stosowania leku Maidékla.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu daklataswiru na funkcję rozrodczą u człowieka.

U szczurów nie zaobserwowano wpływu na koitację ani płodność.

Zdolność wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Podczas leczenia daklataswirem w połączeniu z sofosbwirem obserwowano przypadki zawrotów głowy. Podczas leczenia daklataswirem w połączeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną zgłaszano przypadki zawrotów głowy, zaburzeń koncentracji uwagi, nieostrości widzenia i obniżenia ostrości wzroku.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Maidékla powinien przepisać i kontrolować lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C.

Dawki

Zalecana dawka leku Maidékla wynosi 60 mg 1 raz dziennie doustnie, niezależnie od przyjęcia pokarmu.

Lek Maidékla należy stosować w połączeniu z innymi lekami. Przed rozpoczęciem terapii lekiem Maidékla należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi stosowania innych leków wchodzących w skład schematu leczenia.

Tabela 2

Zalecane schematy leczenia zawierające lek Maidékla (bez interferonu)

* Obejmuje pacjentów z towarzyszącym zakażeniem wirusem immunodeficytu człowieka (HIV). Zalecenia dotyczące dawkowania leków przeciwwirusowych HIV znajdują się w sekcji „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”.

Maidékla + peginterferon alfa + rybawiryna

Ten schemat leczenia stanowi alternatywny zalecany schemat dla pacjentów z zakażeniem genotypu 4 (bez marskości wątroby lub z kompensowaną marskością wątroby). Lek Maidékla stosuje się przez 24 tygodnie w połączeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną przez 24–48 tygodni:

• jeśli poziomy RNA WZW nie są wykrywalne w 4. i 12. tygodniu leczenia, wszystkie trzy leki należy stosować przez 24 tygodnie;
• jeśli poziomy RNA WZW nie są wykrywalne, ale dopiero po 4. i 12. tygodniu leczenia, stosowanie leku Maidékla należy przerwać w 24. tygodniu leczenia, natomiast stosowanie peginterferonu alfa i rybawiryny należy kontynuować do 48. tygodnia leczenia.

Wskazówki dotyczące dawkowania rybawiryny

Podczas stosowania w połączeniu z lekiem Maidékla dawka rybawiryny zależy od masy ciała (1 000 mg lub 1 200 mg u pacjentów z masą ciała <75 kg lub ≥75 kg odpowiednio). Należy zapoznać się z instrukcją dotyczącą stosowania rybawiryny.

Dla pacjentów z marskością wątroby (klasa A, B lub C wg skali Childa-Pugh) lub z nawrotem zakażenia WZW po przeszczepieniu wątroby zalecana dawka początkowa rybawiryny wynosi 600 mg na dobę podczas posiłku. Jeśli dawka początkowa jest dobrze tolerowana, dawkę należy stopniowo zwiększać do maksymalnej 1000–1200 mg na dobę (maksymalna masa ciała 75 kg). Jeśli dawka początkowa jest źle tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie z wskazaniami klinicznymi, kierując się poziomem hemoglobiny i klirensu kreatyniny (patrz tabela 3).

Tabela 3

Wskazówki dotyczące dawkowania rybawiryny przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem Maidékla u pacjentów z marskością wątroby lub po przeszczepieniu wątroby

Modyfikacja dawki, tymczasowe wstrzymanie lub zaprzestanie stosowania leku

Nie zaleca się zmiany dawki leku Maidékla w celu leczenia działań niepożądanych. Jeśli z powodu wystąpienia działań niepożądanych konieczne jest tymczasowe wstrzymanie leków wchodzących w skład schematu terapeutycznego, leku Maidékla nie należy stosować jako monoterapii.

Nie istnieją ustalone zasady zaprzestania terapii przeciwwirusowej w odniesieniu do kombinacji leku Maidékla z sofosbuwirem.

Zaprzestanie leczenia u pacjentów z nieodpowiednią odpowiedzią wirusologiczną podczas terapii lekiem Maidékla, peginterferonem alfa i rybawiryną

Uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej u pacjentów z nieodpowiednią odpowiedzią wirusologiczną podczas leczenia jest mało prawdopodobne, dlatego zaleca się zaprzestanie terapii u tych pacjentów. Próg stężenia RNA WZW C, powyżej którego zaleca się zaprzestanie leczenia (tzw. zasady zaprzestania leczenia), przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4

Zasady zaprzestania leczenia u pacjentów z nieodpowiednią odpowiedzią wirusologiczną otrzymujących lek Maidékla w połączeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną

Zalecenia dotyczące dawkowania leków współdziałających

Silne inhibitory enzymu CYP3A4 cytochromu P450 (CYP3A4)

Dawkę leku Maidékla należy zmniejszyć do 30 mg raz dziennie w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4.

Średnie induktory CYP3A4

Dawkę leku Maidékla należy zwiększyć do 90 mg raz dziennie w przypadku jednoczesnego stosowania ze średnimi induktorami CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

W celu osiągnięcia dawek 30 mg i 90 mg możliwy jest podział tabletki na pół.

Pominięcie dawki

Pacjentów należy poinstruować, że w przypadku pominięcia przyjęcia dawki leku Maidékla, należy przyjąć ją jak najszybciej w ciągu 20 godzin od ustalonego czasu przyjęcia. Jeśli jednak minęło więcej niż 20 godzin, pominiętej dawki nie należy uzupełniać, a następną dawkę należy przyjąć w ustalonym terminie.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku Maidékla u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku Maidékla u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o dowolnym stopniu nasilenia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku Maidékla u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim (5–6 punktów według skali Childa-Pugha), średnim (7–9 punktów według skali Childa-Pugha) lub ciężkim (≥10 punktów według skali Childa-Pugha) stopniu nasilenia (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Sposób stosowania

Lek Maidékla przyjmuje się doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Pacjentowi należy wyjaśnić, że tabletkę należy połykać całą. Nie należy żuć ani rozdrabniać tabletki powlekanej powłoką filmową z powodu nieprzyjemnego smaku substancji czynnej.

Dzieci.

Lek Maidékla nie jest zalecany do stosowania u dzieci i u młodzieży (do 18. roku życia), ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u tej grupy pacjentów nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Doświadczenie dotyczące przypadkowego przedawkowania daklataswiru w badaniach klinicznych jest ograniczone. W badaniach klinicznych fazy I, zdrowi wolontariusze przyjmujący lek w dawce do 100 mg raz dziennie przez 14 dni lub dawki pojedyncze do 200 mg nie wykazywali nieoczekiwanych reakcji niepożądanych.

Nie istnieje znany antydot na przedawkowanie daklataswiru. Leczenie przedawkowania daklataswiru powinno obejmować ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie wskaźników życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ daklataswir silnie wiąże się z białkami osocza (w 99%) i ma masę cząsteczkową >500, dializa mało prawdopodobne, że istotnie obniży stężenie daklataswiru we krwi.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

MAIDÉKLA w kombinacji z sofosbuwirem

Najczęstsze reakcje niepożądane to zmęczenie, ból głowy i nudności. Reakcje niepożądane stopnia 3 występowały u mniej niż 1% pacjentów; nie odnotowano żadnych reakcji stopnia 4. Lek MAIDÉKLA został odstawiony u czterech pacjentów z powodu działań niepożądanych, z których u jednego działania te uznano za powiązane z leczeniem.

MAIDÉKLA w kombinacji z peginterferonem alfa i rybawiryną

Najczęstsze reakcje niepożądane to zmęczenie, ból głowy, świąd, anemia, choroba typu grypowego, nudności, bezsenność, neutropenia, osłabienie, wysypka, spadek apetytu, suchość skóry, alopecia, hipertermia, mięsienie, drażliwość, kaszel, biegunka, duszność i bóle stawów. Najczęstsze reakcje niepożądane co najmniej stopnia 3 (częstość ≥1% lub więcej) to neutropenia, anemia, limfopenia i trombocytopenia. Profil bezpieczeństwa stosowania daklataswiru w kombinacji z peginterferonem alfa i rybawiryną był podobny do profilu obserwowanego przy samym stosowaniu peginterferonu alfa i rybawiryny, w tym u pacjentów z marskością wątroby.

Reakcje niepożądane wymienione w tabeli 5 według schematów leczenia, klas narządów i częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000) i nieznane (<1/10 000). W poszczególnych grupach częstości reakcje wymienione są według malejącego stopnia ciężkości.

Tabela 5

Efekty uboczne

Zmiany laboratoryjne o charakterze patologicznym

W badaniach klinicznych stosowania daklataswiru w połączeniu z sofosbuwirem, z rywabiryne lub bez, u 2 % pacjentów zaobserwowano obniżenie poziomu hemoglobiny stopnia 3, wszyscy pacjenci otrzymywali daklataswir + sofosbuwir + rywabirynę. Zwiększenie poziomu bilirubiny ogólnej stopnia 3/4 zaobserwowano u 5 % pacjentów (we wszystkich pacjentach z towarzyszącym zakażeniem HIV, którzy równocześnie otrzymywali atazanawir, z wątrobą cyrozę (klasa A, B lub C wg skali Childa-Pugh) lub po przeszczepieniu wątroby).

Poszczególne działania niepożądane

Zaburzenia rytmu serca

Przypadki ciężkiej bradykardii i blokady serca zaobserwowano podczas stosowania daklataswiru w połączeniu z sofosbuwirem oraz amiodaronem i/lub innymi lekami zmniejszającymi częstość skurczów serca (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 36 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Przechowywać we wkładzie oryginalnym w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 28 tabletek w nieprzezroczystym polietylenowym słoiku niebieskiego koloru z niebieską nieprzezroczystą polipropylenową pokrywką, w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Mylan Laboratories Limited, Indie.

Środek leczniczy sprzedawany na podstawie licencji BMS (Bristol-Myers Squibb) i MPP (Medicines Patent Pool).

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności.

F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, Indie.