Maidécla

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento MайDекла (MyDekla)

Composición:

Principio activo: daclatasvir;

1 tableta recubierta con película contiene daclatasvir dihidrocloruro 66 mg, equivalente a daclatasvir 60 mg;

Excipientes: lactosa anhidra, celulosa microcristalina silicatada, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro; recubrimiento de película Opadry verde 03B510052 (hipromelosa 6 mPas, laca de aluminio del índigo carmín (E 132), dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), polietilenglicol PM 400).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas bicóncavas de forma capsular con bordes biselados, recubiertas con una película de color verde, con la impresión D a la izquierda y T a la derecha de la línea en un lado, 6 a la izquierda y 0 a la derecha de la línea en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales de acción directa para el tratamiento de infecciones causadas por el virus de la hepatitis C. Código ATC J05AP07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El daclatasvir es un inhibidor de la proteína no estructural 5A (NS5A), una proteína multifuncional que constituye un componente esencial del complejo de replicación del virus de la hepatitis C (VHC). El daclatasvir inhibe la replicación del ARN viral y la formación del virión.

Actividad antiviral en cultivo celular

El daclatasvir es un inhibidor de la replicación del VHC de los genotipos 1a y 1b en ensayos de replicón en cultivos celulares, con valores de concentración efectiva (reducción del 50 %, CE50) que oscilan, según el método de ensayo, entre 0,003–0,050 y 0,001–0,009 nmol, respectivamente. Los valores de CE50 del daclatasvir en el sistema de replicón fueron de 0,003–1,25 nmol para los genotipos 3a, 4a, 5a y 6a, y de 0,034–19 nmol para el genotipo 2a, así como de 0,020 nmol para los virus del genotipo 2a (JFH-1).

El daclatasvir mostró una interacción sinérgica adicional con el interferón alfa, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC y análogos nucleósidos de NS5B del VHC en estudios de combinación utilizando un sistema celular de replicón del VHC. No se observó antagonismo de la actividad antiviral.

No se observó actividad antiviral clínicamente relevante frente a diversos virus ARN y ADN, incluido el VIH, lo que confirma que el daclatasvir, un inhibidor específico del VHC, presenta una alta selectividad frente al VHC.

Resistencia en cultivo celular

Sustituciones que conducen a resistencia al daclatasvir en los genotipos 1–4 se han observado en la región N-terminal de 100 aminoácidos de la NS5A en sistemas celulares de replicón. Para el genotipo 1b, las sustituciones resistentes más frecuentes fueron L31V y Y93H, mientras que para el genotipo 1a se observaron comúnmente las sustituciones resistentes M28T, L31V/M, Q30E/H/R e Y93C/H/N. Estas sustituciones provocaron un bajo nivel de resistencia (CE50 <1 nmol) en el genotipo 1b y niveles más altos de resistencia en el genotipo 1a (CE50 hasta 350 nmol). Las variantes más resistentes con una única sustitución de aminoácido en el genotipo 2a y 3a fueron F28S (CE50 >300 nmol) e Y93H (CE50 >1000 nmol), respectivamente. En el genotipo 4, fueron frecuentes sustituciones de aminoácidos en las posiciones 30 y 93 (CE50 <16 nmol).

Resistencia cruzada. Los replicones del VHC que expresan sustituciones asociadas con resistencia al daclatasvir permanecieron completamente sensibles al interferón alfa y a otros medicamentos contra el VHC con mecanismos de acción diferentes, como inhibidores de la proteasa NS3 y de la polimerasa NS5B (nucleósidos y no nucleósidos).

Eficacia clínica y seguridad

En estudios clínicos con daclatasvir en combinación con sofosbuvir o con peginterferón alfa y ribavirina, los niveles de ARN del VHC en plasma se midieron mediante el ensayo COBAS TaqMan HCV (versión 2.0), para su uso en el sistema «High Pure System», con un límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 25 UI/mL. La respuesta virológica sostenida (RVS) fue el criterio principal para evaluar la eficacia del tratamiento del VHC, definida como ARN del VHC por debajo del LLOQ a las 12 semanas después de finalizar el tratamiento (RVS12), así como ausencia de detección del ARN del VHC a las 24 semanas tras finalizar el tratamiento (RVS24).

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del daclatasvir se evaluaron en voluntarios sanos adultos y pacientes con infección crónica por VHC. Tras la administración oral repetida de daclatasvir a una dosis de 60 mg una vez al día en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en pacientes con VHC crónico genotipo 1 que no habían recibido tratamiento previo, la concentración máxima media geométrica (CV%) del daclatasvir fue de 1534 (58) ng/mL, el AUC0–24h fue de 14 122 (70) ng·h/mL y la Cmin fue de 232 (83) ng/mL.

Absorción

Cuando se administra en forma de comprimidos, el daclatasvir se absorbe rápidamente tras la administración oral repetida, alcanzándose la concentración máxima en plasma (Cmax) a las 1–2 horas.

La Cmax, el AUC y la Cmin del daclatasvir aumentan casi proporcionalmente con la dosis. Se alcanza el estado de equilibrio en 4 días con la administración diaria. A la dosis de 60 mg, el AUC del daclatasvir fue similar en voluntarios sanos y pacientes con VHC.

Estudios in vitro e in vivo demostraron que el daclatasvir es sustrato de la glucoproteína P (P-gp). La biodisponibilidad absoluta tras la administración oral en forma de comprimidos es del 67 %.

Efecto de los alimentos sobre la absorción tras la administración oral. En estudios con voluntarios sanos, la administración de daclatasvir 60 mg tras una comida rica en grasas provocó una reducción del 28 % y 23 % en la Cmax y el AUC del daclatasvir, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. La administración de daclatasvir 60 mg tras una comida ligera no redujo el AUC del daclatasvir.

Distribución

En estado de equilibrio, la unión del daclatasvir a las proteínas en pacientes infectados por el VHC fue aproximadamente del 99 % y no dependió de la dosis estudiada (en el rango de 1 a 100 mg). En pacientes que recibieron daclatasvir 60 mg por vía oral en forma de comprimidos seguido de una administración intravenosa de 100 mcg de [13C,15N]-daclatasvir, el volumen de distribución estimado en estado de equilibrio fue de 47 L. Los estudios in vitro indican que el daclatasvir penetra activa y pasivamente en los hepatocitos. El transporte activo está mediado por transportadores de catión orgánico (OST1) y otros transportadores de captación no identificados, pero no por el transportador de anión orgánico (OAT) 2, el cotransportador de sodio y taurocolato (NTCP) ni los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP).

El daclatasvir es un inhibidor de la P-gp, OATP 1B1 y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). In vitro, el daclatasvir es un inhibidor de los transportadores renales de captación, transportadores de aniones orgánicos (OAT1 y 3) y transportadores de cationes orgánicos (OCT2), pero no se espera un impacto clínico sobre la farmacocinética de los sustratos de estos transportadores.

Biotransformación

Estudios in vitro e in vivo demuestran que el daclatasvir es sustrato del CYP3A, siendo CYP3A4 la isoforma principal del CYP responsable de su metabolismo. Ningún metabolito circuló por encima del 5 % de la concentración de la sustancia original. El daclatasvir in vitro no inhibió (CI50 > 40 µmol) las enzimas CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ni 2D6.

Eliminación

Tras la administración oral de una dosis única de 14C-daclatasvir a voluntarios sanos, el 88 % de la radioactividad total del fármaco marcado se eliminó por heces (53 % en forma inalterada), y el 6,6 % se eliminó por orina (principalmente en forma inalterada). Estos datos indican que el hígado es el órgano principal de aclaramiento del daclatasvir en humanos. Estudios in vitro indican que el daclatasvir penetra activa y pasivamente en los hepatocitos. El transporte activo está mediado por OST1 y otros transportadores de captación no identificados. Tras la administración repetida de daclatasvir en pacientes infectados por el VHC, el período final de semivida del daclatasvir osciló entre 12 y 15 horas. En pacientes que recibieron daclatasvir por vía oral en forma de comprimidos de 60 mg seguido de administración intravenosa de 100 mcg de [13C,15N]-daclatasvir, el aclaramiento total fue de 4,24 L/h.

Grupos de pacientes específicos

Alteración de la función renal. La farmacocinética del daclatasvir tras una dosis única oral de 60 mg se estudió en pacientes con alteración de la función renal no infectados por el VHC. El AUC estimado del daclatasvir no unido fue un 18 %, 39 % y 51 % más alto en pacientes con aclaramiento de creatinina de 60, 30 y 15 mL/min, respectivamente, en comparación con sujetos con función renal normal. En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal que requirieron hemodiálisis, se observó un aumento del AUC del daclatasvir del 27 % y del AUC del daclatasvir no unido del 20 % en comparación con sujetos con función renal normal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteración de la función hepática. La farmacocinética del daclatasvir tras una dosis única oral de 30 mg se estudió en pacientes no infectados por el VHC con alteración de la función hepática leve (clase A según Child-Pugh), moderada (clase B según Child-Pugh) y grave (clase C según Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal. Los valores de Cmax y AUC del daclatasvir total (fármaco libre y unido a proteínas) fueron más bajos en pacientes con alteración de la función hepática, aunque esta alteración no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre la concentración del daclatasvir libre (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes de edad avanzada. Un análisis farmacocinético poblacional de datos de estudios clínicos mostró que la edad no tiene un efecto apreciable sobre la farmacocinética del daclatasvir.

Pediátricos. La farmacocinética del daclatasvir en niños no ha sido evaluada.

Sexo. El análisis farmacocinético poblacional mostró que el sexo es una covariable estadísticamente significativa para el aclaramiento aparente (CL/F) del daclatasvir por vía oral, siendo el CL/F ligeramente más bajo en mujeres, aunque el impacto sobre la exposición al daclatasvir no es clínicamente relevante.

Raza. El análisis farmacocinético poblacional de datos de estudios clínicos mostró que la raza (categorías «otros» [sujetos que no pertenecen a raza caucásica, negra o asiática] y «negra») es una covariable estadísticamente significativa para el aclaramiento aparente por vía oral (CL/F) y el volumen de distribución aparente (Vc/F) del daclatasvir, lo que determina una exposición ligeramente mayor en comparación con pacientes de raza caucásica, aunque el impacto sobre la exposición al daclatasvir no es clínicamente relevante.

Características clínicas.

Indicaciones.

Maydecla, en combinación con otros medicamentos, se utiliza para el tratamiento del hepatitis C crónico en adultos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquier excipiente del medicamento.

Uso concomitante con medicamentos que sean potentes inductores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y del transportador de glicoproteína P (P-gp), ya que pueden provocar una disminución de la exposición y pérdida de eficacia del medicamento Maydecla. Entre estos medicamentos se incluyen: fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, dexametasona de acción sistémica y el producto a base de hierbas hipérico (Hypericum perforatum).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Contraindicaciones respecto al uso concomitante (ver sección «Contraindicaciones»)

Maydecla está contraindicado en combinación con otros medicamentos que sean potentes inductores de CYP3A4 y P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, rifampicina, rifabutina, rifapentina, dexametasona de acción sistémica y el producto a base de hierbas hipérico [Hypericum perforatum]), ya que esto puede provocar una disminución de la exposición y pérdida de eficacia del medicamento Maydecla.

Posibles interacciones con otros medicamentos

El daclatasvir es sustrato de CYP3A4, P-gp y del transportador de cationes orgánicos (OCT1). Los inductores potentes y moderados de CYP3A4 y P-gp pueden reducir los niveles plasmáticos de daclatasvir y su efecto terapéutico. El uso concomitante con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp está contraindicado; se recomienda ajustar la dosis del medicamento Maydecla cuando se administre concomitantemente con inductores moderados de CYP3A4 y P-gp (ver tabla 1). Los inhibidores potentes de CYP3A4 pueden aumentar los niveles plasmáticos de daclatasvir. Se recomienda ajustar la dosis del medicamento Maydecla cuando se administre concomitantemente con inhibidores potentes de CYP3A4 (ver tabla 1). Es probable que el uso concomitante de medicamentos que inhiban P-gp u OCT1 tenga un impacto limitado sobre la exposición al daclatasvir.

El daclatasvir es un inhibidor de P-gp, del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1, OCT1 y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). El uso del medicamento Maydecla puede aumentar la exposición sistémica de medicamentos que sean sustratos de P-gp, OATP 1B1, OCT1 o BCRP, lo que podría intensificar o prolongar sus efectos terapéuticos y reacciones adversas. Debe tenerse precaución si el medicamento tiene un estrecho margen terapéutico (ver tabla 1).

El daclatasvir es un inductor muy débil de CYP3A4 y provoca una disminución del 13 % en la exposición al midazolam. Sin embargo, dado que este efecto es limitado, no es necesario ajustar la dosis de los sustratos de CYP3A4 que se administren simultáneamente.

Se debe consultar las instrucciones de uso de otros medicamentos incluidos en el régimen de tratamiento respecto a posibles interacciones.

Pacientes que reciben tratamiento con antagonistas de la vitamina K

Dado que la función hepática puede cambiar durante el tratamiento con Maydecla, se recomienda un control riguroso de los valores de la razón normalizada internacional (INR).

Resumen de interacciones

La tabla 1 contiene información obtenida de estudios de interacción con daclatasvir, incluyendo recomendaciones clínicas sobre interacciones establecidas o potencialmente relevantes con otros medicamentos. El aumento clínicamente significativo de la concentración se indica como «↑», la disminución clínicamente significativa como «↓» y la ausencia de cambios clínicamente relevantes como «↔». Cuando está disponible, se indican los coeficientes de medias geométricas con intervalo de confianza del 90 % (IC) entre paréntesis. Los estudios presentados en la tabla 1 se realizaron con adultos sanos, salvo que se indique lo contrario. La tabla no incluye todos los datos disponibles.

Tabla 1

Interacciones y recomendaciones sobre dosificación al administrar con otros medicamentos

Medicamentos y su acción terapéutica	Interacción	Recomendaciones para la administración concomitante
ANTIVIRALES CONTRA EL VHC
Análogo nucleotídico inhibidor de la polimerasa
Sofosbuvir, 400 mg una vez al día (daclatasvir 60 mg una vez al día) El estudio se realizó en pacientes con infección crónica por VHC	↔ Daclatasvir* AUC: 0,95 (0,82; 1,10) Cmax: 0,88 (0,78; 0,99) Cmin: 0,91 (0,71; 1,16) ↔ GS-331007** AUC: 1,0 (0,95; 1,08) Cmax: 0,8 (0,77; 0,90) Cmin: 1,4 (1,35; 1,53) *La comparación con daclatasvir se realizó con datos históricos (datos de 3 estudios con daclatasvir 60 mg una vez al día junto con interferón alfa pegilado y ribavirina). **GS-331007 es el metabolito circulante principal del profármaco sofosbuvir.	No es necesaria la ajuste de la dosis del medicamento MayDekla o sofosbuvir.
Inhibidores de la proteasa (IP)
Boceprevir	La interacción no se ha estudiado. Se prevé por inhibición de CYP3A4 por boceprevir: ↑ Daclatasvir	La dosis del medicamento MayDekla debe reducirse a 30 mg una vez al día cuando se administre concomitantemente con boceprevir u otros inhibidores potentes de CYP3A4.
Simeprevir 150 mg una vez al día (daclatasvir 60 mg una vez al día)	↑ Daclatasvir AUC: 1,96 (1,84; 2,10) Cmax: 1,50 (1,39; 1,62) Cmin: 2,68 (2,42; 2,98) ↑ Simeprevir AUC: 1,44 (1,32; 1,56) Cmax: 1,39 (1,27; 1,52) Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)	No es necesaria la ajuste de la dosis del medicamento MayDekla o simeprevir.
Telaprevir 500 mg cada 12 horas (daclatasvir 20 mg una vez al día) Telaprevir 750 mg cada 8 horas (daclatasvir 20 mg una vez al día)	↑ Daclatasvir AUC: 2,32 (2,06; 2,62) Cmax: 1,46 (1,28; 1,66) ↔ Telaprevir AUC: 0,94 (0,84; 1,04) Cmax: 1,01 (0,89; 1,14) ↑ Daclatasvir AUC: 2,15 (1,87; 2,48) Cmax: 1,22 (1,04; 1,44) ↔ Telaprevir AUC: 0,99 (0,95; 1,03) Cmax: 1,02 (0,95; 1,09) Inhibición de CYP3A4 por telaprevir	La dosis del medicamento MayDekla debe reducirse a 30 mg una vez al día cuando se administre concomitantemente con telaprevir u otros inhibidores potentes de CYP3A4.
Otros antivirales contra el VHC
Interferón alfa pegilado 180 µg una vez por semana y ribavirina 1000 mg u 1200 mg al día en dosis divididas (daclatasvir 60 mg una vez al día) El estudio se realizó en pacientes con infección crónica por VHC	↔ Daclatasvir AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↔ Interferón alfa pegilado Cmin: ↔* ↔ Ribavirina AUC: 0,94 (0,80; 1,11) Cmax: 0,94 (0,79; 1,11) Cmin: 0,98 (0,82; 1,17) *Los parámetros farmacocinéticos (PK) de daclatasvir con interferón alfa pegilado y ribavirina en este estudio fueron similares a los observados en un estudio con pacientes con VHC que recibieron monoterapia con daclatasvir durante 14 días. Los niveles mínimos de PK de interferón alfa pegilado en pacientes que recibieron interferón alfa pegilado, ribavirina y daclatasvir fueron similares a los de pacientes que recibieron interferón alfa pegilado, ribavirina y placebo.	No se requiere ajuste de dosis del medicamento MayDekla, interferón alfa pegilado o ribavirina.
ANTIVIRALES CONTRA EL VIH O EL VHB
Inhibidores de la proteasa (IP)
Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una vez al día (daclatasvir 20 mg una vez al día)	↑ Daclatasvir AUC*: 2,10 (1,95; 2,26) Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47) Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11) Inhibición de CYP3A4 por ritonavir *Resultados normalizados a una dosis de 60 mg.	La dosis del medicamento MayDekla debe reducirse a 30 mg una vez al día cuando se administre concomitantemente con atazanavir/ritonavir, atazanavir/cobicistat u otros inhibidores potentes de CYP3A4.
Atazanavir/cobicistat	La interacción no se ha estudiado. Se prevé por inhibición de CYP3A4 por atazanavir/cobicistat: ↑ Daclatasvir
Darunavir 800 mg / ritonavir 100 mg una vez al día (daclatasvir 30 mg una vez al día)	↔ Daclatasvir AUC: 1,41 (1,32; 1,50) Cmax: 0,77 (0,70; 0,85) ↔ Darunavir AUC: 0,90 (0,73; 1,11) Cmax: 0,97 (0,80; 1,17) Cmin: 0,98 (0,67; 1,44)	No se requiere ajuste de dosis del medicamento MayDekla 60 mg una vez al día, darunavir/ritonavir (800/100 mg una vez al día o 600/100 mg dos veces al día) o darunavir/cobicistat.
Darunavir/cobicistat	La interacción no se ha estudiado. Se prevé: ↔ Daclatasvir
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg dos veces al día (daclatasvir 30 mg una vez al día)	↔ Daclatasvir AUC: 1,15 (1,07; 1,24) Cmax: 0,67 (0,61; 0,74) ↔ Lopinavir* AUC: 1,15 (0,77; 1,72) Cmax: 1,22 (1,06; 1,41) Cmin: 1,54 (0,46; 5,07) *El efecto de 60 mg de daclatasvir sobre lopinavir podría ser más pronunciado.	No se requiere ajuste de dosis del medicamento MayDekla 60 mg una vez al día ni de lopinavir/ritonavir.
Inhibidores nucleósidos/nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INRTI)
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día (daclatasvir 60 mg una vez al día)	↔ Daclatasvir AUC: 1,10 (1,01; 1,21) Cmax: 1,06 (0,98; 1,15) Cmin: 1,15 (1,02; 1,30) ↔ Tenofovir AUC: 1,10 (1,05; 1,15) Cmax: 0,95 (0,89; 1,02) Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)	No se requiere ajuste de dosis del medicamento MayDekla ni de tenofovir.
Lamivudina Zidovudina Emtricitabina Abacavir Didanosina Estavudina	La interacción no se ha estudiado. Se prevé: ↔ Daclatasvir ↔ INRTI	No se requiere ajuste de dosis del medicamento MayDekla ni de INRTI.
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNRTI)
Efavirenz 600 mg una vez al día (daclatasvir 60 mg una vez al día / 120 mg una vez al día)	↓ Daclatasvir AUC*: 0,68 (0,60; 0,78) Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92) Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50) Inducción de CYP3A4 por efavirenz *Resultados normalizados a una dosis de 60 mg.	La dosis del medicamento MayDekla debe aumentarse a 90 mg una vez al día cuando se administre concomitantemente con efavirenz.
Etravirina Nevirapina	La interacción no se ha estudiado. Se prevé por inducción de CYP3A4 por etravirina o nevirapina: ↓ Daclatasvir	Debido a la falta de datos, no se recomienda la administración concomitante del medicamento MayDekla con etravirina o nevirapina.
Rilpivirina	La interacción no se ha estudiado. Se prevé: ↔ Daclatasvir ↔ Rilpivirina	No se requiere ajuste de dosis del medicamento MayDekla ni de rilpivirina.
Inhibidores de la integrasa
Dolutegravir 50 mg una vez al día (daclatasvir 60 mg una vez al día)	↔ Daclatasvir AUC: 0,98 (0,83; 1,15) Cmax: 1,03 (0,84; 1,25) Cmin: 1,06 (0,88; 1,29) ↑ Dolutegravir AUC: 1,33 (1,11; 1,59) Cmax: 1,29 (1,07; 1,57) Cmin: 1,45 (1,25; 1,68) Inhibición de P-gp y BCRP por daclatasvir	No se requiere ajuste de dosis del medicamento MayDekla ni de dolutegravir.
Raltegravir	La interacción no se ha estudiado. Se prevé: ↔ Daclatasvir ↔ Raltegravir	No se requiere ajuste de dosis del medicamento MayDekla ni de raltegravir.
Elvitegravir, cobicistat, emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato	La interacción no se ha estudiado para las tabletas de dosis fija combinada. Se prevé por inhibición de CYP3A4 por cobicistat: ↑ Daclatasvir	La dosis del medicamento MayDekla debe reducirse a 30 mg una vez al día cuando se administre concomitantemente con cobicistat u otros inhibidores potentes de CYP3A4.
Inhibidor de fusión
Enfuvirtida	La interacción no se ha estudiado. Se prevé: ↔ Daclatasvir ↔ Enfuvirtida	No se requiere ajuste de dosis del medicamento MayDekla ni de enfuvirtida.
Antagonista del receptor CCR5
Maraviroc	La interacción no se ha estudiado. Se prevé: ↔ Daclatasvir ↔ Maraviroc	No se requiere ajuste de dosis del medicamento MayDekla ni de maraviroc.
AGENTES REDUCTORES DE ÁCIDO
Antagonistas de los receptores H2
Famotidina 40 mg en dosis única (daclatasvir 60 mg en dosis única)	↔ Daclatasvir AUC: 0,82 (0,70; 0,96) Cmax: 0,56 (0,46; 0,67) Cmin: 0,89 (0,75; 1,06) Aumento del pH gástrico	No se requiere ajuste de dosis del medicamento MayDekla.
Inhibidores de la bomba de protones (IBP)
Omeprazol 40 mg una vez al día (daclatasvir 60 mg en dosis única)	↔ Daclatasvir AUC: 0,84 (0,73; 0,96) Cmax: 0,64 (0,54; 0,77) Cmin: 0,92 (0,80; 1,05) Aumento del pH gástrico	No se requiere ajuste de dosis del medicamento MayDekla.
ANTIBIÓTICOS
Claritromicina Telitromicina	La interacción no se ha estudiado. Se prevé por inhibición de CYP3A4 por el antibiótico: ↑ Daclatasvir	La dosis del medicamento MayDekla debe reducirse a 30 mg una vez al día cuando se administre concomitantemente con claritromicina, telitromicina u otros inhibidores potentes de CYP3A4.
Eritromicina	La interacción no se ha estudiado. Se prevé por inhibición de CYP3A4 por el antibiótico: ↑ Daclatasvir	La administración concomitante del medicamento MayDekla con eritromicina puede aumentar la concentración de daclatasvir. Se recomienda precaución.
Azitromicina Ciprofloxacino	La interacción no se ha estudiado. Se prevé: ↔ Daclatasvir ↔ Azitromicina o ciprofloxacino	No se requiere ajuste de dosis del medicamento MayDekla ni de azitromicina o ciprofloxacino.
ANTICOAGULANTES
Dabigatrán etexilato	La interacción no se ha estudiado. Se prevé por inhibición de P-gp por daclatasvir: ↑ Dabigatrán etexilato	Se recomienda realizar monitoreo de seguridad al iniciar el tratamiento con MayDekla en pacientes que reciben dabigatrán etexilato u otros sustratos intestinales de P-gp con un estrecho margen terapéutico.
Warfarina u otros antagonistas de la vitamina K	La interacción no se ha estudiado. Se prevé: ↔ Daclatasvir ↔ Warfarina	No se requiere ajuste de dosis del medicamento MayDekla ni de warfarina. Se recomienda control riguroso de la INR cuando se administren antagonistas de la vitamina K, ya que la función hepática puede cambiar durante el tratamiento con MayDekla.
ANTICONVULSIVANTES
Carbamazepina Oxcarbazepina Fenobarbital Fenitoína	La interacción no se ha estudiado. Se prevé por inducción de CYP3A4 por el anticonvulsivante: ↓ Daclatasvir	La administración concomitante del medicamento MayDekla con carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína u otros inductores potentes de CYP3A4 está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).
ANTIDEPRESIVOS
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Escitalopram 10 mg una vez al día (daclatasvir 60 mg una vez al día)	↔ Daclatasvir AUC: 1,12 (1,01; 1,26) Cmax: 1,14 (0,98; 1,32) Cmin: 1,23 (1,09; 1,38) ↔ Escitalopram AUC: 1,05 (1,02; 1,08) Cmax: 1,00 (0,92; 1,08) Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)	No se requiere ajuste de dosis del medicamento MayDekla ni de escitalopram.
ANTIFÚNGICOS
Cetoconazol 400 mg una vez al día (daclatasvir 10 mg en dosis única)	↑ Daclatasvir AUC: 3,00 (2,62; 3,44) Cmax: 1,57 (1,31; 1,88) Inhibición de CYP3A4 por cetoconazol	La dosis del medicamento MayDekla debe reducirse a 30 mg una vez al día cuando se administre concomitantemente con cetoconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4.
Itraconazol Posaconazol Voriconazol	La interacción no se ha estudiado. Se prevé por inhibición de CYP3A4 por el antifúngico: ↑ Daclatasvir
Fluconazol	La interacción no se ha estudiado. Se prevé por inhibición de CYP3A4 por el antifúngico: ↑ Daclatasvir ↔ Fluconazol	Se prevé un aumento moderado en la concentración de daclatasvir, pero no se requiere ajuste de dosis del medicamento MayDekla ni de fluconazol.
ANTIMICOBACTERIANOS
Rifampicina 600 mg una vez al día (daclatasvir 60 mg en dosis única)	↓ Daclatasvir AUC: 0,21 (0,19; 0,23) Cmax: 0,44 (0,40; 0,48) Inducción de CYP3A4 por rifampicina	La administración concomitante del medicamento MayDekla con rifampicina, rifabutina, rifapentina u otros inductores potentes de CYP3A4 está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).
Rifabutina Rifapentina	La interacción no se ha estudiado. Se prevé por inducción de CYP3A4 por el antimicobacteriano: ↓ Daclatasvir
AGENTES CARDIOVASCULARES
Antiarrítmicos
Digoxina 0,125 mg una vez al día (daclatasvir 60 mg una vez al día)	↑ Digoxina AUC: 1,27 (1,20; 1,34) Cmax: 1,65 (1,52; 1,80) Cmin: 1,18 (1,09; 1,28) Inhibición de P-gp por daclatasvir.	La digoxina debe administrarse con precaución concomitantemente con el medicamento MayDekla. Se debe iniciar con la dosis más baja de digoxina. Se debe monitorear la concentración sérica de digoxina y utilizar estos valores para ajustar la dosis y lograr el efecto clínico deseado.
Amiodarona	La interacción no se ha estudiado.	Se debe utilizar solo si no hay alternativas. Se recomienda monitoreo cuidadoso si se administra amiodarona con el medicamento MayDekla en combinación con sofosbuvir (ver secciones «Precauciones» y «Reacciones adversas»).
Bloqueadores de canales de calcio
Diltiazem Nifedipino Amlodipino	La interacción no se ha estudiado. Se prevé por inhibición de CYP3A4 por el bloqueador de canales de calcio: ↑ Daclatasvir	La administración del medicamento MayDekla con cualquiera de estos bloqueadores de canales de calcio puede aumentar la concentración de daclatasvir. Se recomienda precaución.
Verapamilo	La interacción no se ha estudiado. Se prevé por inhibición de CYP3A4 y P-gp por verapamilo: ↑ Daclatasvir	La administración del medicamento MayDekla con verapamilo puede aumentar la concentración de daclatasvir. Se recomienda precaución.
CORTICOSTEROIDES
Dexametasona de acción sistémica	La interacción no se ha estudiado. Se prevé por inducción de CYP3A4 por dexametasona: ↓ Daclatasvir	La administración concomitante del medicamento MayDekla con dexametasona de acción sistémica u otros inductores potentes de CYP3A4 está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).
PRODUCTOS A BASE DE HIERBAS
Hypericum perforatum (Erba de San Juan)	La interacción no se ha estudiado. Se prevé por inducción de CYP3A4 por Hypericum perforatum: ↓ Daclatasvir	La administración concomitante del medicamento MayDekla con Hypericum perforatum u otros inductores potentes de CYP3A4 está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).
CONTRACEPTIVOS HORMONALES
Etilinestradiol 35 µg una vez al día durante 21 días + norgestimato 0,180/0,215/0,250 mg una vez al día durante 7/7/7 días (daclatasvir 60 mg una vez al día)	↔ Etilinestradiol AUC: 1,01 (0,95;1,07) Cmax: 1,11 (1,02; 1,20) ↔ Norelgestromina AUC: 1,12 (1,06; 1,17) Cmax: 1,06 (0,99; 1,14) ↔ Norgestrel AUC: 1,12 (1,02; 1,23) Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)	Se recomienda el uso de un anticonceptivo oral que contenga etilinestradiol 35 µg y norgestimato 0,180/0,215/0,250 mg durante la administración del medicamento MayDekla. No se han estudiado otros anticonceptivos orales.
INMUNOSUPRESORES
Ciclosporina 400 mg en dosis única (daclatasvir 60 mg una vez al día)	↔ Daclatasvir AUC: 1,40 (1,29; 1,53) Cmax: 1,04 (0,94; 1,15) Cmin: 1,56 (1,41; 1,71) ↔ Ciclosporina AUC: 1,03 (0,97; 1,09) Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)	No se requiere ajuste de dosis de ninguno de estos medicamentos cuando se administre concomitantemente MayDekla con ciclosporina, tacrolimus, sirolimus o micofenolato mofetilo.
Tacrolimus 5 mg en dosis única (daclatasvir 60 mg una vez al día)	↔ Daclatasvir AUC: 1,05 (1,03; 1,07) Cmax: 1,07 (1,02; 1,12) Cmin: 1,10 (1,03; 1,19) ↔ Tacrolimus AUC: 1,00 (0,88; 1,13) Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)
Sirolimus Micofenolato mofetilo	La interacción no se ha estudiado. Se prevé: ↔ Daclatasvir ↔ Inmunosupresor
AGENTES HIPOLIPIDEMIANTES
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa
Rosuvastatina 10 mg en dosis única (daclatasvir 60 mg una vez al día)	↑ Rosuvastatina AUC: 1,58 (1,44; 1,74) Cmax: 2,04 (1,83; 2,26) Inhibición de OATP1B1 y BCRP por daclatasvir	MayDekla debe administrarse con precaución junto con rosuvastatina u otros sustratos de OATP1B1 o BCRP.
Atorvastatina Fluvastatina Simvastatina Pitavastatina Pravastatina	La interacción no se ha estudiado. Se prevé por inhibición de OATP1B1 y/o BCRP por daclatasvir: ↑ Concentración de la estatina
ANALGÉSICOS NARCÓTICOS
Buprenorfina/naloxona, de 8/2 mg a 24/6 mg una vez al día, dosis individualizada* (daclatasvir 60 mg una vez al día) *Evaluado en adultos con dependencia de opioides que reciben terapia de mantenimiento con buprenorfina/naloxona.	↔ Daclatasvir AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↑ Buprenorfina AUC: 1,37 (1,24; 1,52) Cmax: 1,30 (1,03; 1,64) Cmin: 1,17 (1,03; 1,32) ↑ Norbuprenorfina AUC: 1,62 (1,30; 2,02) Cmax: 1,65 (1,38; 1,99) Cmin: 1,46 (1,12; 1,89) *Comparado con datos históricos.	No se requiere ajuste de dosis del medicamento MayDekla ni de buprenorfina, pero se recomienda observar a los pacientes por signos de toxicidad por opioides.
Metadona, 40−120 mg una vez al día, dosis individualizada* (daclatasvir 60 mg una vez al día) *Evaluado en adultos con dependencia de opioides que reciben terapia de mantenimiento con metadona.	↔ Daclatasvir AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↔ R-metadona AUC: 1,08 (0,94; 1,24) Cmax: 1,07 (0,97; 1,18) Cmin: 1,08 (0,93; 1,26) *Comparado con datos históricos.	No se requiere ajuste de dosis del medicamento MayDekla ni de metadona.
SEDANTES
Benzodiazepinas
Midazolam 5 mg en dosis única (daclatasvir 60 mg una vez al día)	↔ Midazolam AUC: 0,87 (0,83; 0,92) Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)	No se requiere ajuste de dosis de midazolam, otras benzodiazepinas u otros sustratos de CYP3A4 cuando se administren concomitantemente con el medicamento MayDekla.
Triazolam Alprazolam	La interacción no se ha estudiado. Se prevé: ↔ Triazolam ↔ Alprazolam

No se espera un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de los medicamentos cuando se administra daclatasvir junto con cualquiera de los siguientes fármacos: inhibidores de la PDE-5, medicamentos de la clase de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (por ejemplo, enalapril), medicamentos de la clase de antagonistas de los receptores de angiotensina II (por ejemplo, losartán, irbesartán, olmesartán, candesartán, valsartán), disopiramida, propafenona, flecainida, mexiletina, quinidina o antiácidos.

Niños

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso.

No se debe utilizar el medicamento MayDekla como monoterapia; debe administrarse en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la infección crónica por VHC (véanse las secciones «Indicaciones» y «Forma de administración y dosis»).

Bradicardia grave y bloqueo cardíaco

Se han notificado casos de bradicardia grave y bloqueo cardíaco al administrar daklatasvir en combinación con sofosbuvir y amiodarona, con otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca o sin ellos. El mecanismo no ha sido establecido.

La administración concomitante de amiodarona fue limitada durante el desarrollo clínico de sofosbuvir con antivirales de acción directa. Las reacciones pueden ser potencialmente mortales; por tanto, la amiodarona solo debe administrarse a pacientes que reciben daklatasvir y sofosbuvir cuando otros antiarrítmicos no son tolerados o están contraindicados.

Si se considera necesario el uso concomitante de amiodarona, se recomienda un control estrecho del paciente al iniciar el tratamiento con el medicamento MayDekla en combinación con sofosbuvir. Los pacientes con alto riesgo de bradiarritmia deben monitorizarse continuamente durante 48 horas en condiciones clínicas adecuadas.

Debido al largo periodo de semidesintegración de la amiodarona, también se debe realizar un monitoreo adecuado en pacientes que hayan interrumpido la amiodarona en los últimos meses y que comiencen el tratamiento con MayDekla en combinación con sofosbuvir.

Todos los pacientes que reciban MayDekla y sofosbuvir en combinación con amiodarona, con otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca o sin ellos, deben ser informados sobre los síntomas de bradicardia y bloqueo cardíaco y se les debe recomendar que busquen atención médica inmediata si presentan tales síntomas.

Actividad del fármaco según el genotipo

Para las pautas de tratamiento recomendadas según los distintos genotipos del VHC, véase la sección «Forma de administración y dosis».

Existen datos limitados sobre el tratamiento de la infección por genotipo 2 con el medicamento MayDekla y sofosbuvir.

Los datos del estudio ALLY-3 (A1444218) recomiendan un tratamiento de 12 semanas con daklatasvir + sofosbuvir para pacientes con infección por genotipo 3 sin cirrosis, ya tratados previamente o no. En pacientes con cirrosis se observaron tasas más bajas de RCV (véase la sección «Farmacodinamia»). Los datos del programa de uso investigacional compasivo, que incluyó pacientes con infección por genotipo 3 y cirrosis, recomiendan administrar el medicamento MayDekla + sofosbuvir a estos pacientes durante 24 semanas. No se conoce el valor añadido de la ribavirina a esta pauta de tratamiento.

Existen datos clínicos limitados que respalden el uso de MayDekla y sofosbuvir en pacientes con VHC genotipos 4 y 6. No hay datos clínicos disponibles para pacientes con genotipo 5.

Pacientes con enfermedad hepática (Clase C según Child-Pugh)

La seguridad y eficacia del daklatasvir para el tratamiento del VHC en pacientes con enfermedad hepática (Clase C según Child-Pugh) se han establecido en el estudio clínico ALLY-1 (A1444215, daklatasvir + sofosbuvir +/– ribavirina durante 12 semanas), aunque la tasa de RCV fue más baja que en pacientes con enfermedad hepática Clase A o B según Child-Pugh. Por tanto, se recomienda un tratamiento conservador con la pauta daklatasvir + sofosbuvir +/– ribavirina durante 24 semanas en pacientes con enfermedad hepática Clase C según Child-Pugh (véase la sección «Forma de administración y dosis»). La ribavirina puede añadirse al tratamiento según la evaluación clínica individual de cada paciente.

Infección concomitante por VHC/VHB

Se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), algunos con desenlace fatal, que ocurrieron durante o después del tratamiento con antivirales de acción directa. Se debe realizar un cribado para VHB en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes coinfectados por VHC/VHB tienen riesgo de reactivación del VHB y deben estar bajo vigilancia y recibir tratamiento según las guías clínicas vigentes.

Reintroducción del tratamiento con daklatasvir

No se ha establecido la eficacia del daklatasvir en el tratamiento de reintroducción en pacientes previamente tratados con un inhibidor NS5A.

Embarazo y requisitos de anticoncepción

No se debe administrar el medicamento MayDekla durante el embarazo ni a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Se debe continuar con métodos anticonceptivos altamente eficaces durante 5 semanas tras finalizar el tratamiento con MayDekla (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Si se administra MayDekla en combinación con ribavirina, deben tenerse en cuenta las contraindicaciones y advertencias especiales para el uso de ribavirina. En estudios con animales de todas las especies se observó un marcado efecto teratogénico y/o embriocida de la ribavirina; por tanto, se debe extremar la precaución para evitar el embarazo en pacientes femeninas y en las parejas femeninas de pacientes masculinos (véase el prospecto de ribavirina).

Interacciones con otros medicamentos

La administración concomitante de MayDekla puede influir en la concentración de otros medicamentos o bien otros medicamentos pueden alterar la concentración de daklatasvir. Véase la sección «Contraindicaciones» para conocer la lista de medicamentos que están contraindicados con MayDekla debido al riesgo potencial de pérdida del efecto terapéutico. Véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» para conocer las interacciones establecidas y potencialmente relevantes con otros medicamentos.

Uso en pacientes con diabetes mellitus

Tras iniciar el tratamiento del VHC con antivirales de acción directa (AAD), en pacientes con diabetes mellitus puede observarse una mejora del control glucémico, lo que potencialmente puede provocar hipoglucemia sintomática. El nivel de glucosa en sangre en pacientes con diabetes que comienzan tratamiento con AAD debe monitorizarse cuidadosamente, especialmente durante los primeros 3 meses, y sus medicamentos antidiabéticos deben ajustarse según sea necesario. El médico responsable del tratamiento de la diabetes debe informarse sobre el inicio del tratamiento con AAD.

Pacientes pediátricos

No se recomienda administrar MayDekla a niños y adolescentes menores de 18 años, ya que la seguridad y eficacia del medicamento en esta población no han sido establecidas.

Información importante sobre algunos componentes de MayDekla

El medicamento contiene lactosa. Los pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis máxima de 90 mg, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de daklatasvir en mujeres embarazadas.

Los estudios con daklatasvir en animales mostraron efectos embriotóxicos y teratogénicos. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

No se debe utilizar MayDekla durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos (véase la sección «Características de uso»). El uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces debe continuar durante 5 semanas tras finalizar el tratamiento con MayDekla (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Al administrar MayDekla en combinación con otros medicamentos, deben tenerse en cuenta las contraindicaciones y advertencias para dichos medicamentos.

Para recomendaciones detalladas sobre embarazo y anticoncepción, véanse las instrucciones de uso de ribavirina e interferón alfa pegilado.

Lactancia

No se sabe si daklatasvir pasa a la leche materna humana. Los datos farmacocinéticos y toxicológicos disponibles de estudios en animales indican que daklatasvir y sus metabolitos pasan a la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. Se debe aconsejar a las madres que no amamanten si están tomando MayDekla.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de daklatasvir sobre la función reproductiva humana.

En ratas, no se observó efecto sobre el apareamiento ni la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

Durante el tratamiento con daklatasvir en combinación con sofosbuvir se han notificado casos de mareo. Con el tratamiento con daklatasvir en combinación con interferón alfa pegilado y ribavirina se han notificado casos de mareo, alteraciones de la atención, visión borrosa y disminución de la agudeza visual.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con el medicamento MayDecla debe ser prescrito y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis crónica C.

Dosis

La dosis recomendada del medicamento MayDecla es de 60 mg una vez al día, por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos.

El medicamento MayDecla debe administrarse en combinación con otros fármacos. Antes de iniciar la terapia con MayDecla, se debe consultar las instrucciones de uso de los demás medicamentos incluidos en el régimen de tratamiento.

Tabla 2

Régimenes de tratamiento recomendados que incluyen el medicamento MayDecla (sin interferón)

Pacientes*	Esquema de tratamiento y duración
VHC, genotipo 1 o 4
Pacientes sin cirrosis	MayDekla + sofosbuvir durante 12 semanas
Pacientes con cirrosis Clase A o B según Child-Pugh Clase C según Child-Pugh	MayDekla + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas o MayDekla + sofosbuvir (sin ribavirina) durante 24 semanas MayDekla + sofosbuvir +/– ribavirina durante 24 semanas (ver sección «Instrucciones de uso»)
VHC, genotipo 3
Pacientes sin cirrosis	MayDekla + sofosbuvir durante 12 semanas
Pacientes con cirrosis	MayDekla + sofosbuvir +/– ribavirina durante 24 semanas
Recidiva de la infección por VHC tras trasplante hepático (genotipo 1, 3 o 4)
Pacientes sin cirrosis	MayDekla + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas
Pacientes con cirrosis Clase A o B según Child-Pugh Genotipo 1 o 4 Genotipo 3	MayDekla + sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas MayDekla + sofosbuvir +/– ribavirina durante 24 semanas
Pacientes con cirrosis Clase C según Child-Pugh	MayDekla + sofosbuvir +/– ribavirina durante 24 semanas (ver sección «Instrucciones de uso»)

* Incluye pacientes con infección concomitante por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Para recomendaciones sobre la dosificación de medicamentos anti-VIH, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

MayDecla + interferón alfa pegilado + ribavirina

Este régimen de tratamiento constituye un régimen recomendado alternativo para pacientes con genotipo 4 de la infección (sin cirrosis o con cirrosis en fase compensada). El medicamento MayDecla se administra durante 24 semanas en combinación con interferón alfa pegilado y ribavirina durante 24-48 semanas:

• si los niveles de ARN del VHC no son detectables en las semanas 4 y 12 del tratamiento, los tres medicamentos deben administrarse durante 24 semanas;
• si los niveles de ARN del VHC no son detectables, pero más tarde que en las semanas 4 y 12 del tratamiento, la administración del medicamento MayDecla debe interrumpirse en la semana 24 del tratamiento, mientras que la administración de interferón alfa pegilado y ribavirina debe continuar hasta la semana 48 del tratamiento.

Instrucciones sobre la dosificación de la ribavirina

Cuando se utiliza en combinación con el medicamento MayDecla, la dosis de ribavirina depende del peso corporal (1 000 mg o 1 200 mg en pacientes con peso corporal <75 kg o ≥75 kg, respectivamente). Se debe consultar la instrucción de uso de la ribavirina.

Para pacientes con cirrosis hepática (clase A, B o C según Child-Pugh) o con recidiva de infección por VHC tras trasplante hepático, la dosis inicial recomendada de ribavirina es de 600 mg al día con las comidas. Si la dosis inicial es bien tolerada, la dosis debe aumentarse progresivamente hasta la dosis máxima de 1 000–1 200 mg al día (peso corporal máximo de 75 kg). Si la dosis inicial no es bien tolerada, debe reducirse según lo indicado clínicamente, basándose en los niveles de hemoglobina y el aclaramiento de creatinina (véase la tabla 3).

Tabla 3

Instrucciones sobre la dosificación de la ribavirina al administrarse concomitantemente con el medicamento MayDecla en pacientes con cirrosis o tras trasplante hepático

Indicadores de laboratorio / criterios clínicos	Instrucciones para la dosificación de ribavirina
Hemoglobina
> 12 g/dl	600 mg al día
de > 10 a ≤ 12 g/dl	400 mg al día
de > 8,5 a ≤ 10 g/dl	200 mg al día
≤ 8,5 g/dl	interrumpir ribavirina
Depuración de creatinina
> 50 ml/min	ver instrucciones anteriores según hemoglobina
de > 30 a ≤ 50 ml/min	200 mg cada dos días
≤ 30 ml/min o hemodiálisis	interrumpir ribavirina

Modificación de la dosis, suspensión temporal o interrupción del medicamento

No se recomienda modificar la dosis del medicamento MayDekla con el fin de tratar reacciones adversas. Si por aparición de reacciones adversas es necesario suspender temporalmente los medicamentos que forman parte del régimen de tratamiento, el medicamento MayDekla no debe administrarse como monoterapia.

No existen reglas para la interrupción del tratamiento antiviral respecto a la combinación del medicamento MayDekla con sofosbuvir.

Interrupción del tratamiento en pacientes con respuesta virológica insuficiente durante la terapia con el medicamento MayDekla, peginterferón alfa y ribavirina

El logro de una respuesta virológica sostenida en pacientes con respuesta virológica insuficiente durante el tratamiento es poco probable; por lo tanto, se recomienda interrumpir la terapia en tales pacientes. Los valores umbral de ARN del VHC que determinan la interrupción del tratamiento (es decir, las reglas de interrupción del tratamiento) se presentan en la tabla 4.

Tabla 4

Reglas de interrupción del tratamiento en pacientes con respuesta virológica insuficiente que reciben el medicamento MayDekla en combinación con peginterferón alfa y ribavirina

ARNV VHC	Acción
4.º semana de tratamiento: > 1000 UI/mL	Interrumpir el uso del medicamento MayDekla, peginterferón alfa y ribavirina
12.ª semana de tratamiento: ≥ 25 UI/mL	Interrumpir el uso del medicamento MayDekla, peginterferón alfa y ribavirina
24.ª semana de tratamiento: ≥ 25 UI/mL	Interrumpir el uso de peginterferón alfa y ribavirina (el tratamiento con el medicamento MayDekla finaliza en la semana 24)

Recomendaciones sobre la dosificación de medicamentos concomitantes

Inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 del citocromo P450 (CYP3A4)

La dosis del medicamento MayDekla debe reducirse a 30 mg una vez al día cuando se administre concomitantemente con inhibidores potentes de CYP3A4.

Inductores moderados de CYP3A4

La dosis del medicamento MayDekla debe aumentarse a 90 mg una vez al día cuando se administre concomitantemente con inductores moderados de CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Para alcanzar las dosis de 30 mg y 90 mg, es posible partir la tableta por la mitad.

Dosis olvidada

Se debe instruir a los pacientes de que si olvidan tomar una dosis del medicamento MayDekla, deben tomarla tan pronto como sea posible dentro de las 20 horas siguientes al horario habitual de administración. Sin embargo, si han pasado más de 20 horas, no se debe tomar la dosis olvidada y la siguiente dosis se debe tomar a la hora habitual.

Grupos de pacientes particulares

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento MayDekla en pacientes de 65 años o más (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento MayDekla en pacientes con alteraciones de la función renal de cualquier grado de gravedad (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento MayDekla en pacientes con alteraciones de la función hepática leve (5-6 puntos según la escala de Child-Pugh), moderada (7-9 puntos según la escala de Child-Pugh) o grave (≥10 puntos según la escala de Child-Pugh) (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Propiedades farmacológicas»).

Vía de administración

El medicamento MayDekla se administra por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos. Se debe explicar al paciente que la tableta debe tragarse entera. La tableta recubierta con película no debe masticarse ni triturarse debido al sabor desagradable del principio activo.

Niños

El medicamento MayDekla no se recomienda para su uso en niños y adolescentes (menores de 18 años), ya que la eficacia y seguridad en este grupo de pacientes no han sido establecidas.

Sobredosis.

La experiencia con sobredosis accidental de daklatasvir en estudios clínicos es limitada. En estudios clínicos de fase I, voluntarios sanos que recibieron el medicamento en dosis de hasta 100 mg una vez al día durante 14 días o dosis únicas de hasta 200 mg no presentaron reacciones adversas inesperadas.

No existe antídoto conocido para la sobredosis de daklatasvir. El tratamiento de la sobredosis de daklatasvir debe consistir en medidas generales de soporte, incluyendo el monitoreo de signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Dado que el daklatasvir se une intensamente a las proteínas (99 %) y tiene una masa molecular >500, es poco probable que la diálisis reduzca significativamente la concentración plasmática de daklatasvir.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Maydecla en combinación con sofosbuvir

Las reacciones adversas más frecuentes fueron fatiga, cefalea y náuseas. Las reacciones adversas de grado 3 de gravedad ocurrieron en menos del 1 % de los pacientes; no se observaron reacciones de grado 4 en ningún paciente. El medicamento Maydecla se interrumpió en cuatro pacientes debido a reacciones adversas, y en uno de ellos se consideró que las reacciones estaban relacionadas con el tratamiento.

Maydecla en combinación con peginterferón alfa y ribavirina

Las reacciones adversas más frecuentes fueron fatiga, cefalea, prurito, anemia, enfermedad tipo influenza, náuseas, insomnio, neutropenia, astenia, erupción cutánea, disminución del apetito, sequedad de la piel, alopecia, hipertermia, mialgia, irritabilidad, tos, diarrea, disnea y artralgia. Las reacciones adversas más frecuentes de al menos grado 3 de gravedad (frecuencia ≥1 %) fueron neutropenia, anemia, linfopenia y trombocitopenia. El perfil de seguridad del uso de daklatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina fue similar al del uso de peginterferón alfa y ribavirina solos, incluyendo pacientes con cirrosis.

Las reacciones adversas se indican en la Tabla 5 según los regímenes de tratamiento, clasificación por órganos y sistemas y frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1.000 a <1/100), raras (de ≥1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 5

Reacciones adversas

Sistemas de órganos	Reacciones adversas
Frecuencia	Daclatasvir + sofosbuvir + ribavirina	Daclatasvir + sofosbuvir
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático
Muy frecuente	Anemia
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición
Frecuente	Pérdida de apetito
Del sistema psíquico
Frecuente	Insomnio, irritabilidad	Insomnio
Del sistema nervioso
Muy frecuente	Dolor de cabeza	Dolor de cabeza
Frecuente	Vertigo, migraña	Vertigo, migraña
Del sistema vascular
Frecuente	Arorescencias
Del sistema respiratorio, de los órganos torácicos y del mediastino
Frecuente	Disnea, disnea durante el esfuerzo físico, tos, congestión nasal
Del sistema gastrointestinal
Muy frecuente	Náuseas
Frecuente	Diarrea, vómitos, dolor abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, estreñimiento, sequedad bucal, flatulencia	Náuseas, diarrea, dolor abdominal
De la piel y de los tejidos subcutáneos
Frecuente	Erupción cutánea, alopecia, prurito, sequedad de la piel
Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo
Frecuente	Artralgia, mialgia	Artralgia, mialgia
Trastornos generales
Muy frecuente	Cansancio	Cansancio

Alteraciones patológicas en los parámetros de laboratorio

En estudios clínicos con el uso de dаклатасвира en combinación con sofosbuvir, con o sin ribavirina, se observó una disminución del nivel de hemoglobina de grado 3 en el 2 % de los pacientes, todos los cuales recibían dаклатасвир + sofosbuvir + ribavirina. Un aumento del nivel de bilirrubina total de grado 3/4 se observó en el 5 % de los pacientes (todos los pacientes con infección concomitante por VIH que recibían atazanavir simultáneamente, con cirrosis (clase A, B o C según Child-Pugh) o tras trasplante hepático).

Reacciones adversas específicas

Arritmias cardíacas

Se han observado casos de bradicardia grave y bloqueo cardíaco con el uso de dаклатасвира en combinación con sofosbuvir y amiodarona y/o otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia, ya que permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 36 meses.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 28 comprimidos en un frasco de polietileno opaco de color azul con tapa de polipropileno opaca azul, dentro de una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Mylan Laboratories Limited, India.

El medicamento se comercializa bajo licencia de BMS (Bristol-Myers Squibb) y MPP (Medicines Patent Pool).

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India.