Мавенклад®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МАВЕНКЛАД® (MAVENCLAD®)

Состав:

действующее вещество: кладрибин;

1 таблетка содержит 10 мг кладрибина;

вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс, сорбит (Е 420), магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые круглые двояковыпуклые таблетки диаметром 8,5 мм с тиснением «С» с одной стороны и «10» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные иммунодепрессанты. Кладрибин.

Код АТХ L04A A40.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кладрибин является аналогом нуклеозида дезоксиаденозина. Замещение атомом хлора в пуриновом кольце защищает кладрибин от расщепления аденозиндезаминазой, увеличивая время внутриклеточного пребывания пролекарств кладрибина. Последующее фосфорилирование кладрибина с образованием его активной формы в виде трифосфата — 2-хлордезоксиаденозин-трифосфата (Cd-ATP) — особенно эффективно достигается в лимфоцитах благодаря тому, что в них присутствуют постоянно высокие уровни дезоксицитидинкиназы (DCK) и относительно низкие уровни 5'-нуклеотидазы (5'-NTазы). Высокое соотношение DCK к 5'-NTазе способствует кумуляции Cd-ATP, что делает лимфоциты особенно чувствительными к клеточной гибели. Из-за более низкого соотношения DCK/5'-NTаза другие клетки, происходящие из костного мозга, поражаются в меньшей степени, чем лимфоциты. DCK является ферментом, ограничивающим скорость превращения кладрибина в его активную трифосфатную форму, что приводит к селективному истощению Т- и В-клеток, как делящихся, так и неделящихся.

Основной механизм действия Cd-ATP, индуцирующего апоптоз, оказывает прямое и опосредованное влияние на синтез ДНК и функцию митохондрий. В делящихся клетках Cd-ATP влияет на синтез ДНК путем ингибирования рибонуклеотидредуктазы и конкурирует с дезоксиаденозинтрифосфатом за встраивание в ДНК с участием ДНК-полимераз. В клетках, находящихся в состоянии покоя, кладрибин вызывает одноцепочечный разрыв ДНК, быстрое истощение никотинамид-аденин-динуклеотида, расщепление АТФ и клеточную гибель. Имеются данные, что кладрибин также может вызывать прямой, зависимый и независимый от каспаз апоптоз путем высвобождения цитохрома С и фактора, индуцирующего апоптоз, в цитозоль неделящихся клеток.

Патогенез рассеянного склероза (РС) включает сложный каскад явлений, в которых важную роль играют различные типы иммунных клеток, включая аутореактивные Т- и В-клетки. Механизм терапевтического действия кладрибина при РС еще полностью не изучен, однако считается, что его основное влияние на В- и Т-лимфоциты прерывает каскад иммунных явлений, имеющих решающее значение для РС.

Различные уровни экспрессии DCK и 5'-NTазы в подтипах иммунных клеток могут объяснять различия в чувствительности иммунных клеток к кладрибину. Благодаря этим уровням экспрессии клетки врожденной иммунной системы поражаются в меньшей степени, чем клетки приобретенной иммунной системы.

Фармакодинамические эффекты

Показано, что кладрибин оказывает продолжительный эффект, преимущественно влияя на лимфоциты и аутоиммунные процессы, участвующие в патофизиологии РС.

В исследованиях наибольшая доля пациентов с лимфопенией 3 или 4 степени (от < 500 до 200 клеток/мм³ или < 200 клеток/мм³) выявлялась через 2 месяца после приема первой дозы кладрибина каждого года, что указывает на наличие временного интервала между пребыванием кладрибина в плазме и максимальным гематологическим эффектом.

Данные, полученные в клинических исследованиях предложенной кумулятивной дозы 3,5 мг/кг массы тела, указывают на постепенное восстановление медианного количества лимфоцитов до нормального диапазона к 84-й неделе после приема первой дозы кладрибина (примерно через 30 недель после приема последней дозы кладрибина). Количество лимфоцитов у более чем 75 % пациентов возвращалось к нормальному диапазону к 144-й неделе после приема первой дозы кладрибина (примерно через 90 недель после приема последней дозы кладрибина).

Лечение пероральным препаратом кладрибина приводит к быстрому уменьшению в крови CD4+ и CD8+ Т-клеток. Уменьшение CD8+ Т-клеток выражено в меньшей степени и восстановление происходит быстрее, чем у CD4+ Т-клеток, что приводит к временному снижению соотношения CD4 к CD8. Кладрибин уменьшает количество CD19+ В-клеток и клеток естественных киллеров CD16+/CD56+, количество которых также восстанавливается быстрее, чем количество CD4+ Т-клеток.

Клиническая эффективность и безопасность

РС с рецидивирующе-ремиттирующим течением

Эффективность и безопасность перорального применения кладрибина оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (CLARITY) с участием 1326 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим течением РС. Целью исследования была оценка эффективности кладрибина по сравнению с плацебо в отношении снижения пересчитанной на год частоты рецидивов (ARR) (первичная конечная точка), замедления прогрессирования инвалидизации и снижения активных очагов по данным МРТ.

Пациенты получали либо плацебо (n = 437), либо кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг (n = 433) или 5,25 мг/кг массы тела (n = 456) в течение 96-недельного (2-летнего) периода исследования, состоявшего из 2 курсов лечения. Пациенты рандомизировались для приема кумулятивной дозы 3,5 мг/кг в течение первого курса лечения на неделях 1 и 5 первого года и второго курса лечения на неделях 1 и 5 второго года. Пациенты рандомизировались для приема кумулятивной дозы 5,25 мг/кг в течение дополнительного периода лечения на неделях 9 и 13 первого года. Большинство пациентов в группе плацебо (87,0 %) и группах лечения кладрибином в дозах 3,5 мг/кг (91,9 %) и 5,25 мг/кг (89,0 %) завершили полный 96-недельный период исследования.

Пациенты должны были иметь не менее 1 рецидива в предыдущие 12 месяцев. В общей исследуемой популяции медианный возраст пациентов составлял 39 лет (диапазон от 18 до 65 лет), а соотношение женщин и мужчин — приблизительно 2 : 1. Средняя продолжительность заболевания РС до включения в исследование составляла 8,7 года, а медианный исходный показатель неврологической инвалидизации, установленный во всех группах лечения по расширенной шкале статуса инвалидизации Куртцке (EDSS), составлял 3,0 балла (диапазон от 0 до 6,0 балла). Более двух третей пациентов до исследования не принимали препараты, модифицирующие течение РС. Остальные пациенты ранее лечились интерфероном бета-1а, интерфероном бета-1b, глатирамером ацетатом или натализумабом.

У пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим течением РС, принимавших кладрибин в дозе 3,5 мг/кг, наблюдалось статистически значимое улучшение по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, по показателям пересчитанной на год частоты рецидивов, доли пациентов без рецидивов в течение 96 недель, доли пациентов без стойкой инвалидизации в течение 96 недель и времени до 3-месячного прогрессирования EDSS (см. таблицу 1).

Результаты лечения кладрибина в дозе 3,5 мг/кг статистически значимо превосходили плацебо по количеству и относительному уменьшению очагов T1 Gd+, активных очагов T2 и комбинированных уникальных очагов на томограмме мозга в течение полных 96 недель исследования. У пациентов, принимавших кладрибин, по сравнению с группой плацебо наблюдалось относительное уменьшение на 86 % среднего количества очагов T1 Gd+ (скорректированное среднее количество для группы кладрибина 3,5 мг/кг и группы плацебо составило 0,12 и 0,91 соответственно), относительное уменьшение на 73 % среднего количества активных очагов T2 (скорректированное среднее количество для группы кладрибина 3,5 мг/кг и группы плацебо составило 0,38 и 1,43 соответственно) и относительное уменьшение на 74 % среднего количества комбинированных уникальных очагов на томограмму пациента (скорректированное среднее количество для группы кладрибина 3,5 мг/кг и группы плацебо составило 0,43 и 1,72 соответственно) (p < 0,001 по всем трём МРТ-результатам).

Ретроспективный анализ времени до подтверждённого 6-месячного прогрессирования по шкале EDSS выявил снижение риска инвалидизации на 47 % в группе, принимавшей кладрибин в дозе 3,5 мг/кг, по сравнению с группой плацебо (коэффициент риска 0,53; 95 % ДИ [0,36; 0,79], p < 0,05). В группе плацебо 10-й перцентиль для прогрессирования инвалидизации был достигнут через 245 дней, тогда как в группе кладрибина 3,5 мг/кг он не был достигнут в течение всего срока исследования.

Как показано в таблице 1, более высокие кумулятивные дозы кладрибина не обеспечивали клинически значимых преимуществ, но были связаны с более высокой частотой лимфопении степени ≥ 3 (44,9 % в группе 5,25 мг/кг по сравнению с 25,6 % в группе 3,5 мг/кг).

Пациенты, завершившие участие в исследовании CLARITY, могли быть включены в исследование CLARITY Extension, первичной целью которого была оценка безопасности. В этом расширенном исследовании 806 пациентов получали либо плацебо, либо кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг (по режиму, аналогичному применяемому в CLARITY) в течение периода 96 недель.

Эффект по снижению частоты рецидивов и замедлению прогрессирования инвалидизации у пациентов, получавших дозу 3,5 мг/кг в течение 2 лет, сохранялся на 3-м и 4-м годах.

Эффективность лечения у пациентов с высокой активностью заболевания

Ретроспективно был проведён анализ эффективности в подгруппах пациентов с высокой активностью заболевания, получавших кладрибин перорально в рекомендованной кумулятивной дозе 3,5 мг/кг. Эти подгруппы включали:

• пациентов с 1 рецидивом в течение предыдущего года и как минимум 1 очагом T1 Gd+ или 9 и более очагами T2 на фоне терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания,
• пациентов с 2 и более рецидивами в течение предыдущего года независимо от применения препаратов, модифицирующих течение заболевания.

Анализ данных, полученных в исследовании CLARITY, показал схожее влияние лечения на частоту рецидивов, при этом пересчитанная на год частота рецидивов находилась в диапазоне от 0,16 до 0,18 в группах кладрибина и от 0,47 до 0,50 в группе плацебо (p < 0,0001). По сравнению с общей популяцией наблюдалось более выраженное влияние лечения на длительность периода до стойкой 6-месячной инвалидизации, при котором кладрибин снижал риск прогрессирования инвалидизации на 82 % (коэффициент риска 0,18; 95 % ДИ [0,07; 0,47]). В группе плацебо 10-й перцентиль для прогрессирования инвалидизации был достигнут между 16 и 23 неделями, тогда как в группах кладрибина он не был достигнут в течение всего срока исследования.

Вторично-прогрессирующий РС с рецидивами

Дополнительное исследование приёма кладрибина в дополнение к интерферону бета по сравнению с приёмом плацебо и интерферона бета также включало ограниченное количество пациентов со вторично-прогрессирующим течением РС (26 пациентов). У этих пациентов лечение кладрибином в дозе 3,5 мг/кг привело к снижению пересчитанной на год частоты рецидивов по сравнению с плацебо (0,03 по сравнению с 0,30; отношение рисков: 0,11; p < 0,05). Различий в пересчитанной на год частоте рецидивов между пациентами с ремиттирующе-рецидивирующим РС и пациентами со вторично-прогрессирующим течением РС с рецидивами не наблюдалось. Ни в одной из этих подгрупп не было показано влияния препарата на прогрессирование инвалидизации.

Пациенты со вторично-прогрессирующим течением РС были исключены из исследования CLARITY. Однако ретроспективный анализ смешанных групп пациентов из исследований CLARITY и ONWARD, определённых по исходному баллу по шкале EDSS ≥ 3,5 как показатель РС со вторично-прогрессирующим течением, показал схожее снижение пересчитанной на год частоты рецидивов по сравнению с пациентами с баллом EDSS менее 3.

Фармакокинетика.

Кладрибин относится к пролекарствам и должен фосфорилироваться внутри клетки, чтобы приобрести биологическую активность. Фармакокинетика кладрибина изучалась после перорального и внутривенного введения пациентам с РС и пациентам со злокачественными новообразованиями, а также в системах in vitro.

Абсорбция

После перорального приёма кладрибин быстро абсорбируется. Приём 10 мг кладрибина приводит к средней Cmax кладрибина в диапазоне от 22 до 29 нг/мл и соответствующему среднему значению AUC в диапазоне от 80 до 101 нг·ч/мл.

При пероральном приёме кладрибина натощак медианное значение Tmax составляло 0,5 часа (диапазон от 0,5 до 1,5 часа). При приёме с жирной пищей абсорбция кладрибина происходила с задержкой (медианное значение Tmax 1,5 часа, диапазон от 1 до 3 часов) и Cmax снижалась на 29 %, тогда как значение AUC оставалось неизменным. Биодоступность пероральной дозы 10 мг кладрибина составляла приблизительно 40 %.

Распределение

Кладрибин имеет большой объём распределения, что указывает на его обширное распределение в ткани и внутриклеточное поглощение. В исследованиях было установлено, что средний объём распределения кладрибина находится в диапазоне от 480 до 490 л. Связывание с белками плазмы составляет 20 % и не зависит от концентрации кладрибина в плазме.

Распределение кладрибина через биологические мембраны осуществляется различными транспортными белками, включая ENT1, CNT3 и BCRP.

В исследованиях in vitro было показано, что эффлюкс кладрибина лишь минимально связан с P-гликопротеином (P-gp), поэтому клинически значимые взаимодействия с ингибиторами P-gp не ожидаются.

Исследования in vitro показали незначительное поступление кладрибина в гепатоциты человека, опосредствованное транспортерами.

Кладрибин имеет потенциал проникать через гематоэнцефалический барьер. Небольшое исследование с участием пациентов, больных раком, показало, что соотношение его концентраций в спинномозговой жидкости/плазме составляет приблизительно 0,25.

Кладрибин и/или его фосфорилированные метаболиты в значительной степени накапливаются и удерживаются лимфоцитами человека. В условиях in vitro было обнаружено, что соотношение внутри- и внеклеточной кумуляции составляет приблизительно от 30 до 40 уже через 1 час после начала экспозиции.

Биотрансформация

Метаболизм кладрибина изучался у пациентов с РС после приёма одной таблетки по 10 мг и однократного внутривенного введения дозы 3 мг. После как перорального, так и внутривенного введения основным компонентом, обнаруженным в плазме крови и моче, была исходная соединение кладрибина. Содержание его метаболита 2-хлораденина как в плазме крови, так и в моче было незначительным. В плазме крови и моче можно было обнаружить лишь следы других метаболитов кладрибина.

В печеночных системах in vitro наблюдался незначительный метаболизм кладрибина (по крайней мере 90 % составлял неизменённый кладрибин).

Кладрибин не является значимым субстратом для ферментов цитохрома Р450 и не проявляет значительного потенциала как ингибитор CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Не ожидается, что ингибирование этих ферментов или генетический полиморфизм (например, CYP2D6, CYP2C9 или CYP2C19) будет приводить к клинически значимому влиянию на фармакокинетику или экспозицию кладрибина. Кладрибин не оказывает клинически значимого индуцирующего влияния на ферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

После попадания в клетки-мишени кладрибин фосфорилируется с участием DCK (а также с участием дезоксигуанозин-киназы в митохондриях) до кладрибина монофосфата (Cd-AMP), а затем — до кладрибина дифосфата (Cd-ADP) и кладрибина трифосфата (Cd-ATP). Дефосфорилирование и деактивация Cd-AMP катализируется цитоплазматической 5'-нуклеотидазой. В исследовании внутриклеточной фармакокинетики Cd-AMP и Cd-ATP с участием пациентов с хроническим миелогенным лейкозом уровни Cd-ATP составляли приблизительно половину уровней Cd-AMP.

Внутриклеточный период полувыведения составлял 15 часов для Cd-AMP и 10 часов для Cd-ATP.

Выведение

На основании объединённых популяционных фармакокинетических данных, собранных в различных исследованиях, медианные значения выведения составляли 22,2 л/ч для почечного клиренса и 23,4 л/ч для неклубочкового клиренса. Почечный клиренс превышал скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активную канальцевую секрецию кладрибина.

Неклубочковая часть выведения кладрибина (приблизительно 50 %) включает незначительный печеночный метаболизм и обширное внутриклеточное распределение и захват активного производного кладрибина (Cd-ATP) целевым внутриклеточным компартментом (т.е. лимфоцитами) с последующим выведением внутриклеточного Cd-ATP в соответствии с жизненным циклом и путями выведения из этих клеток.

По оценке конечный период полувыведения у типичного пациента из популяции, для которой проводилась оценка фармакокинетических параметров, составляет приблизительно 1 сутки. Однако это не приводит к какой-либо кумуляции лекарственного средства после ежедневного приёма дозы, поскольку этот период полувыведения относится только к небольшой части AUC.

Зависимость от дозы и времени

После перорального приёма кладрибина в дозах от 3 до 20 мг Cmax и AUC увеличивались пропорционально дозе, что позволяет предположить, что для пероральных доз до 20 мг процессы, ограничивающие скорость или ёмкость абсорбции, не влияют.

После приёма повторных доз значительной кумуляции кладрибина в плазме крови не наблюдалось. Нет указаний на то, что фармакокинетика кладрибина после повторного приёма может изменяться во времени.

Отдельные группы пациентов

Оценка фармакокинетики кладрибина у пациентов с РС пожилого или детского возраста не проводилась, как и у пациентов с нарушением функции почек или печени.

Популяционный анализ кинетики не выявил влияния возраста (диапазон от 18 до 65 лет) или пола пациента на фармакокинетику кладрибина.

Нарушение функции почек

Было показано, что почечный клиренс кладрибина зависит от клиренса креатинина. На основании анализа популяционной фармакокинетики, включавшего данные пациентов с нормальной функцией почек и лёгким поражением почек, ожидается, что общий клиренс кладрибина у пациентов с лёгким поражением почек (CLCR = 60 мл/мин) будет умеренно снижаться, что приведёт к увеличению экспозиции на 25 %.

Нарушение функции печени

Роль функции печени в выведении кладрибина считается незначительной.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования лекарственных взаимодействий у пациентов с РС показали, что биодоступность 10 мг кладрибина при пероральном приёме не изменяется при одновременном применении с пантопразолом.

Клинические характеристики.

Показания.

Мавенклад® показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (РС) с высокой активностью заболевания, установленной на основании клинических или визуализирующих обследований.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным компонентам препарата;
• инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);
• активные хронические инфекции (туберкулёз или гепатит);
• начало лечения кладрибином у пациентов со сниженным иммунитетом, включая пациентов, получающих иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию;
• активные злокачественные новообразования;
• умеренное или тяжёлое поражение почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
• период беременности и грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Мавенклад® содержит гидроксипропилбетадекс, который может образовывать комплексы с другими лекарственными средствами, потенциально приводя к увеличению биодоступности таких препаратов (особенно лекарственных средств с низкой растворимостью). Поэтому в течение ограниченного количества дней приёма кладрибина рекомендуется принимать любые пероральные лекарственные средства не менее чем с 3-часовым интервалом до или после приёма препарата Мавенклад®.

Иммуносупрессивные лекарственные средства

Начинать лечение кладрибином противопоказано пациентам со сниженным иммунитетом, включая пациентов, получающих иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию, например метотрексатом, циклофосфамидом, циклоспорином или азатиоприном, а также тем, кто постоянно применяет кортикостероиды, из-за риска дополнительного влияния на иммунную систему.

Во время лечения кладрибином возможно назначение интенсивной краткосрочной терапии системными кортикостероидами.

Другие лекарственные средства, модифицирующие течение заболевания

Применение кладрибина вместе с интерфероном бета приводит к увеличению риска лимфопении. Безопасность и эффективность применения кладрибина в комбинации с другими лекарственными средствами, модифицирующими течение РС, не установлены, поэтому такое одновременное лечение не рекомендуется.

Гематотоксические лекарственные средства

Поскольку кладрибин вызывает снижение количества лимфоцитов, может ожидаться развитие дополнительных гематологических побочных реакций при приёме кладрибина до или одновременно с другими веществами, влияющими на гематологический профиль (такими как карбамазепин). В таких случаях рекомендуется тщательный контроль гематологических параметров.

Живые или живые аттенуированные вакцины

Лечение препаратом Мавенклад® не следует начинать в течение 4–6 недель после вакцинации живыми или живыми аттенуированными вакцинами из-за риска острого инфицирования вакциной. Во время и после лечения кладрибином следует избегать вакцинации живыми или живыми аттенуированными вакцинами до тех пор, пока количество лимфоцитов у пациента не вернётся в пределы нормы.

Сильные ингибиторы транспортеров ENT1, CNT3 и BCRP

На уровне абсорбции кладрибина единственным вероятным источником взаимодействий, имеющих клиническое значение, является белок резистентности рака молочной железы (BCRP или ABCG2). Ингибирование BCRP в желудочно-кишечном тракте может увеличивать пероральную биодоступность и системное действие кладрибина. К известным ингибиторам BCRP, которые in vivo могут изменять фармакокинетику субстратов BCRP на 20 %, относится эльтромбопаг.

Исследования in vitro указывают на то, что кладрибин является субстратом равновесного нуклеозидного (ENT1) и концентрирующего нуклеозидного (CNT3) транспортных белков. Соответственно, на биодоступность, внутриклеточное распределение и почечное выведение кладрибина теоретически могут влиять сильные ингибиторы транспортеров ENT1, CNT3 и BCRP, такие как дилазеп, нифедипин, нимодипин, цилостазол, сулиндак и резерпин. Однако итоговое влияние, выражающееся в изменении потенциального действия кладрибина, трудно предсказать.

Хотя клиническое значение таких взаимодействий неизвестно, в течение 4– или 5-дневного лечения кладрибином рекомендуется избегать одновременного приёма сильных ингибиторов ENT1, CNT3 и BCRP. Если это невозможно, следует рассмотреть подбор альтернативных лекарственных средств для одновременного применения, которые не имеют или имеют минимальные ингибирующие свойства в отношении транспортеров ENT1, CNT3 и BCRP. Если и это невозможно, рекомендуется снизить дозу лекарственных средств, содержащих такие соединения, до минимальной необходимой дозы, разделить приём препаратов во времени и тщательно контролировать состояние пациента.

Сильные индукторы транспортеров BCRP и P-gp

Влияние сильных индукторов эффлюксных транспортеров BCRP и P-гликопротеина (P-gp) на биодоступность и распределение кладрибина в специальных исследованиях не изучалось. При одновременном приёме сильных индукторов транспортеров BCRP (например, кортикостероидов) или P-gp (например, рифампицина, зверобоя продырявленного) следует учитывать возможное ослабление действия кладрибина.

Гормональные контрацептивы

При одновременном приёме кладрибина с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с кладрибином выявлено не было. Поэтому не ожидается, что одновременное применение с кладрибином приведёт к снижению эффективности гормональных контрацептивов (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Особенности применения.

Гематологический мониторинг

Механизм действия кладрибина тесно связан со снижением количества лимфоцитов. Влияние на количество лимфоцитов является дозозависимым. В клинических исследованиях также отмечалось снижение количества нейтрофилов, количества эритроцитов, гематокрита, гемоглобина и количества тромбоцитов по сравнению с исходными значениями, хотя эти параметры обычно оставались в пределах нормы.

При одновременном применении кладрибина с другими веществами, влияющими на гематологический профиль, возможно развитие дополнительных побочных реакций.

Количество лимфоцитов необходимо определять:

• перед началом лечения в 1-м году,
• перед началом лечения во 2-м году,
• через 2 и 6 месяцев после начала лечения в каждый год терапии; если количество лимфоцитов ниже 500 клеток/мм³, этот параметр следует активно контролировать до тех пор, пока значение не увеличится снова.

Информацию о принятии решения о лечении на основании количества лимфоцитов см. в разделе «Способ применения и дозы» и подразделе «Инфекции» ниже.

Инфекции

Кладрибин может ослаблять иммунную защиту организма, тем самым увеличивая вероятность инфекций. Во время лечения препаратом Мавенклад® наблюдались серьезные, тяжелые и оппортунистические инфекции, включая случаи со смертельным исходом. Инфекция ВИЧ, активный туберкулез и активный гепатит должны быть исключены до начала лечения кладрибином (см. раздел «Противопоказания»).

Во время лечения могут активироваться латентные инфекции, включая туберкулез или гепатит. Поэтому перед началом терапии в 1-м и 2-м году необходимо провести обследование на наличие латентных инфекций, в частности туберкулеза и гепатитов В и С. Начало лечения препаратом Мавенклад® следует отложить до адекватного лечения инфекций.

У пациентов с острыми инфекциями также следует рассмотреть возможность отсрочки начала лечения кладрибином до тех пор, пока инфекции не будут полностью контролироваться.

Особое внимание рекомендуется уделять пациентам, у которых в анамнезе отсутствует контакт с вирусом ветряной оспы. Перед началом терапии кладрибином рекомендуется провести вакцинацию пациентов, у которых отсутствуют антитела к ветряной оспе. В таком случае начало лечения препаратом Мавенклад® следует отложить на 4–6 недель для достижения полного эффекта от вакцинации.

У пациентов, принимавших кладрибин, увеличивалась частота случаев опоясывающего герпеса. Если количество лимфоцитов падает ниже 200 клеток/мм³, при лимфопении 4 степени следует рассмотреть проведение противогерпетической профилактики в соответствии с местными стандартными протоколами.

У пациентов с количеством лимфоцитов ниже 500 клеток/мм³ следует проводить активный мониторинг признаков и симптомов, позволяющих предположить наличие инфекции, в частности опоясывающего герпеса. При появлении таких признаков и симптомов следует начать лечение инфекции по клиническим показаниям. Можно рассмотреть целесообразность прерывания или отсрочки лечения препаратом Мавенклад® до надлежащего излечения инфекции.

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при применении парентеральных препаратов кладрибина у пациентов, получавших лечение волосатоклеточного лейкоза по другой схеме.

Хотя при применении таблеток кладрибина случаев ПМЛ не сообщалось, перед началом приема таблеток Мавенклад® (обычно в течение 3 месяцев) следует провести базовое МРТ-исследование.

Злокачественные новообразования

В клинических исследованиях случаи злокачественных новообразований наблюдались чаще у пациентов, принимавших кладрибин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Мавенклад® противопоказан пациентам с РС, имеющим активные злокачественные новообразования (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с предшествующими злокачественными новообразованиями перед началом лечения следует провести индивидуальную оценку соотношения пользы и риска применения препарата Мавенклад®. Пациентам, принимающим кладрибин, следует рекомендовать проходить стандартные обследования на рак.

Функция печени

Редко сообщалось о случаях поражения печени, включая тяжелые случаи, у пациентов, получавших лечение препаратом Мавенклад®.

Перед назначением препарата Мавенклад® следует учитывать полный анамнез пациента, учитывая предыдущие эпизоды поражения печени другими препаратами и наличие печеночных расстройств. Перед началом лечения в 1-м и 2-м году следует определить уровни аминотрансферазы, щелочной фосфатазы и общего билирубина в сыворотке крови пациента. Во время лечения следует проводить мониторинг печеночных ферментов и билирубина на основании клинических признаков и симптомов.

Если у пациента развиваются клинические признаки, отмечается рост уровня печеночных ферментов неустановленного происхождения или симптомы, позволяющие предположить дисфункцию печени (например, тошнота, рвота, абдоминальная боль, слабость, анорексия неустановленного происхождения или желтуха и/или потемнение мочи), следует немедленно определить уровни сывороточных трансаминаз и общего билирубина. При необходимости лечение препаратом Мавенклад® следует прервать или прекратить.

Контрацепция

Перед началом лечения в 1-м и 2-м году женщин репродуктивного возраста и мужчин, которые потенциально могут стать отцами, следует информировать о потенциальном серьезном риске для плода и необходимости применения эффективных мер контрацепции.

Женщины репродуктивного возраста должны предотвращать наступление беременности, применяя эффективные средства контрацепции во время лечения кладрибином и не менее 6 месяцев после приема последней дозы.

Пациенты-мужчины должны принимать меры для предотвращения беременности своей партнерши во время лечения кладрибином и не менее 6 месяцев после приема последней дозы.

Переливание крови

Для пациентов, которым требуется переливание крови, рекомендуется проводить лучевую обработку клеточных компонентов крови перед введением с целью предотвращения связанных с переливанием заболеваний «трансплантат против хозяина». Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гематологом.

Переход на лечение кладрибином и отмена лечения

Перед началом лечения пациентов, ранее принимавших иммуномодулирующие или иммуносупрессивные лекарственные средства, следует учитывать механизм действия и продолжительность эффекта этих препаратов. Потенциальное дополнительное влияние на иммунную систему также следует учитывать, если такие лекарственные средства применяются после лечения препаратом Мавенклад®.

При переходе с другого лекарственного средства для лечения РС рекомендуется провести базовое МРТ-сканирование (см. подраздел «Инфекции» выше).

Нарушение функции печени

Применение кладрибина не рекомендуется пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (индекс Child-Pugh > 6).

Сорбит

Мавенклад® содержит сорбит. При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом перед началом приема этого лекарственного средства.

Следует учитывать дополнительное влияние препаратов, применяемых одновременно и содержащих сорбит (или фруктозу), и пищевое потребление сорбита (или фруктозы).

Наличие сорбита в лекарственных средствах для перорального применения может влиять на биодоступность других препаратов для перорального приема, применяемых одновременно.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Контрацепция у мужчин и женщин

Перед началом лечения в 1-м и 2-м году женщин репродуктивного возраста и мужчин, которые потенциально могут стать отцами, следует информировать о потенциальном серьезном риске для плода и необходимости применения эффективных мер контрацепции.

У женщин репродуктивного возраста перед началом лечения препаратом Мавенклад® в 1-м и 2-м году необходимо исключить беременность, а наступлению беременности следует предотвращать, применяя эффективные средства контрацепции во время лечения кладрибином и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы. Женщины, забеременевшие во время лечения препаратом Мавенклад®, должны прекратить терапию.

Поскольку кладрибин влияет на синтез ДНК, следует ожидать негативного влияния на гаметогенез человека. Поэтому пациенты-мужчины должны принимать меры для предотвращения беременности у своей партнерши во время лечения кладрибином и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы.

Беременность

С учетом опыта применения других веществ, ингибирующих синтез ДНК у человека, кладрибин может вызывать врожденные пороки развития плода при приеме во время беременности. В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичность кладрибина.

Мавенклад® противопоказан беременным женщинам (см. раздел «Противопоказания»).

Грудное вскармливание

Ограниченные данные, полученные из спонтанных сообщений, показали, что кладрибин выделяется в грудное молоко человека, хотя точное количество еще не установлено. Из-за потенциальных серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание противопоказано во время лечения препаратом Мавенклад® и в течение 1 недели после приема последней дозы (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

У мышей не наблюдалось влияния кладрибина на фертильность или репродуктивную функцию потомства, однако у мышей и обезьян наблюдалось влияние на функцию яичек.

Поскольку кладрибин влияет на синтез ДНК, следует ожидать негативного влияния на гаметогенез человека. Поэтому пациенты-мужчины должны принимать меры для предотвращения беременности у своей партнерши во время лечения кладрибином и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Мавенклад® не влияет или почти не влияет на способность пациентов управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозы

Рекомендуемая кумулятивная доза препарата составляет 3,5 мг/кг массы тела в течение 2 лет и назначается в виде 1 курса лечения дозой 1,75 мг/кг ежегодно. Каждый курс лечения состоит из 2 недель лечения: одна — в начале первого месяца, а другая — в начале второго месяца соответствующего года лечения. При наличии медицинских показаний (например, для восстановления количества лимфоцитов) курс лечения во 2-й год может быть отложен на срок до 6 месяцев. Каждая лечебная неделя состоит из 4 или 5 дней, в которые пациент принимает 10 мг или 20 мг (одну или две таблетки) в виде однократной суточной дозы в зависимости от массы тела. Дополнительная подробная информация приведена в таблицах 2 и 3.

После завершения 2 курсов лечения дальнейшее лечение кладрибина в 3-й и 4-й годы не требуется. Повторное начало лечения через 4 года не изучалось.

Критерии для начала и продолжения терапии

Количество лимфоцитов должно быть:

• нормальным перед началом лечения в 1-й год,
• не менее 800 клеток/мм³ перед началом лечения во 2-й год.

При необходимости восстановления количества лимфоцитов курс лечения во 2-й год может быть отложен до 6 месяцев. Если для восстановления требуется более 6 месяцев, пациент больше не может принимать кладрибина.

Распределение дозы

Распределение общей дозы в течение 2 лет лечения приведено в таблице 2. Для некоторых пациентов, в зависимости от массы тела, количество таблеток может различаться в первую и вторую лечебные недели. Применение пероральных форм кладрибина у пациентов с массой тела менее 40 кг не изучалось.

Таблица 2 Доза кладрибина в зависимости от массы тела пациента в лечебную неделю каждого года лечения

В таблице 3 показано, как общее количество таблеток на неделю лечения распределить по отдельным дням. Рекомендуется каждую суточную дозу кладрибина в каждом лечебном цикле принимать с интервалами 24 часа, примерно в одно и то же время суток. Если суточная доза составляет две таблетки, обе таблетки принимают вместе как одну дозу.

Пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее после обнаружения пропуска в тот же день согласно режиму лечения.

Пропущенную дозу нельзя принимать одновременно со следующей дозой по схеме лечения следующего дня. В случае пропуска дозы пациент должен принять её на следующий день и увеличить количество дней лечения в течение этого лечебного недельного цикла. Если пропущены две последовательные дозы, применяется аналогичный подход, и количество дней в лечебной неделе увеличивается на два дня.

Одновременное применение других пероральных лекарственных средств

В течение ограниченного количества дней приёма кладрибина рекомендуется разделять приём любых других пероральных лекарственных средств и препарата Мавенклад® по меньшей мере на 3 часа.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Специальные исследования по лечению пациентов с нарушением функции почек не проводились.

Пациентам с лёгким нарушением функции почек (клиренс креатинина от 60 до 89 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения кладрибина у пациентов со среднетяжёлым или тяжёлым нарушением функции почек не изучались. Поэтому кладрибин противопоказан этим пациентам (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени

Исследования по лечению пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Коррекция дозы пациентам с лёгким нарушением функции печени не требуется, поскольку значимость печеночной функции в выведении кладрибина считается незначительной. Из-за отсутствия данных применение кладрибина не рекомендуется пациентам со среднетяжёлым или тяжёлым нарушением функции печени (индекс Чайлда–Пью > 6).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста кладрибин рекомендуется применять с осторожностью, учитывая потенциально более высокую частоту случаев снижения функции печени или почек, сопутствующие заболевания и другие виды проводимой терапии.

Способ применения

Мавенклад® предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать с водой и проглатывать целиком, не разжёвывая. Таблетки можно принимать независимо от приёма пищи.

Поскольку таблетки не покрыты оболочкой, их необходимо проглатывать немедленно после извлечения из блистера, не оставлять на поверхности и не держать в руках дольше, чем это необходимо для приёма дозы. Если таблетка оставалась на поверхности или была извлечена из блистера повреждённой или раскрошенной, поверхность контакта с таблеткой следует тщательно промыть водой.

Пациент должен брать таблетки сухими руками, после чего руки следует тщательно вымыть.

Инструкция для самостоятельного приёма пациентом таблеток Мавенклад®

1. Подготовьте стакан с водой и убедитесь, что Ваши руки сухие и чистые.
2. Возьмите коробку с препаратом, повернув её к себе стороной, на которой напечатаны инструкции.

1. (1) Откройте клапан с левой стороны коробки.

(2) Одновременно нажмите на защёлки на коробке с обеих сторон указательным и большим пальцами и удерживайте их в таком положении.

(3) Вытяните контурную ячеечную упаковку, пока она движется. ВНИМАНИЕ: не извлекайте контурную ячеечную упаковку из коробки.

---

---

1. Извлеките из коробки инструкцию по медицинскому применению. Убедитесь, что Вы внимательно ознакомились с её содержанием, включая инструкцию по самостоятельному приёму таблеток.

---

---

1. Приподнимите блистер, нажав пальцами на отверстие в контурной ячеечной упаковке. Поместите руку под блистер и выдавите в руку 1 или 2 таблетки, как назначил врач.

1. Примите таблетки, запивая их водой. Таблетки необходимо проглатывать целиком, не разжёвывая и не позволяя им растворяться во рту. Контакт таблеток с кожей должен быть ограничен. При приёме таблеток не прикасайтесь руками к носу, глазам и другим частям тела.
2. После приёма таблеток тщательно вымойте руки водой с мылом.
3. Поместите контурную ячеечную упаковку обратно в коробку. Храните её в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

---

---

До приёма следующей дозы храните таблетки в блистере. Не выдавливайте таблетки из блистера и не храните их в другом контейнере.

Дети.

Для детей (в возрасте до 18 лет) безопасность и эффективность применения препарата Мавенклад® не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Передозировка.

Имеется ограниченный опыт передозировки кладрибина при пероральном приёме. Известно, что лимфопения, развивающаяся вследствие этого, является дозозависимой.

Пациентам с передозировкой кладрибина рекомендуется особенно тщательный мониторинг гематологических показателей.

Специфический антидот к кладрибину неизвестен. Лечение заключается в тщательном наблюдении за состоянием пациента и проведении соответствующих поддерживающих мероприятий. Следует учитывать возможную необходимость отмены препарата Мавенклад®. Из-за быстрого и обширного внутриклеточного и тканевого распределения маловероятно, что кладрибин будет значительно выводиться при проведении гемодиализа.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее клинически значимыми побочными реакциями являются лимфопения (25,6 %) и опоясывающий герпес (3,0 %). Частота случаев опоясывающего герпеса была выше в период, когда наблюдалась лимфопения 3 или 4 степени (от < 500 до 200 клеток/мм³ или < 200 клеток/мм³), по сравнению с периодом, когда у пациентов не было лимфопении 3 или 4 степени.

Перечень побочных реакций

Информация о побочных реакциях, приведённая ниже, получена на основании объединённых данных клинических исследований лечения РС пероральным препаратом кладрибина, применяемым в качестве монотерапии в кумулятивной дозе 3,5 мг/кг. База данных безопасности этих исследований включает данные 923 пациентов. Побочные реакции, выявленные в пострегистрационный период наблюдений, отмечены знаком сноски (*).

Для определения частоты побочных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Часто: герпес полости рта, опоясывающий герпес.

Очень редко: туберкулёз.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: лимфопения.

Часто: снижение количества нейтрофилов.

Расстройства со стороны иммунной системы

Часто: реакции гиперчувствительности*, включая зуд, крапивницу, сыпь и отдельные случаи ангионевротического отёка.

Гепатобилиарные расстройства

Нечасто: поражение печени*.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, алопеция.

Описание отдельных побочных реакций

Лимфопения

В клинических исследованиях временная лимфопения 3 или 4 степени развилась у 20–25 % пациентов, получавших кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг в течение 2 лет в качестве монотерапии. Лимфопения 4 степени наблюдалась менее чем у 1 % пациентов. Наибольшая доля пациентов с лимфопенией 3 или 4 степени выявлялась через 2 месяца после приёма первой дозы кладрибина каждого года (4,0 % и 11,3 % пациентов с лимфопенией 3 степени в 1-м и 2-м году соответственно, 0 % и 0,4 % пациентов с лимфопенией 4 степени в 1-м и 2-м году соответственно). Ожидается, что у большинства пациентов количество лимфоцитов восстановится до нормального уровня или до лимфопении 1 степени в течение 9 месяцев.

Для снижения риска развития тяжёлой лимфопении необходимо определять количество лимфоцитов до, во время и после лечения кладрибином, а также соблюдать строгие критерии для начала и продолжения терапии кладрибином.

Злокачественные новообразования

В клинических исследованиях и в течение длительного периода последующего наблюдения у пациентов, получавших кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг перорально, у пациентов, лечившихся кладрибином, злокачественные новообразования наблюдались чаще (10 случаев на 3414 пациенто-лет [0,29 случая на 100 пациенто-лет]) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (3 случая на 2022 пациенто-лет [0,15 случая на 100 пациенто-лет]).

Гиперчувствительность

В клинических исследованиях у пациентов, получавших кумулятивную дозу 3,5 мг/кг кладрибина перорально, явления гиперчувствительности наблюдались чаще (11,8 %) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (8,4 %). Серьёзные явления гиперчувствительности наблюдались у 0,3 % пациентов, получавших кладрибин, и не наблюдались у пациентов, получавших плацебо. Явления гиперчувствительности приводили к прекращению лечения у 0,4 % пациентов, получавших кладрибин, и у 0,3 % пациентов, получавших плацебо.

Поражение печени

В пострегистрационный период сообщалось о нечастых случаях поражения печени, включая тяжёлые случаи и случаи, приводившие к прекращению лечения, которые по времени были связаны с применением препарата Мавенклад®. Временное повышение уровня сывороточных трансаминаз обычно превышало верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 5 раз. Отмечались отдельные случаи временного повышения сывороточных уровней трансаминаз до 40 раз выше ВГН и/или симптоматического гепатита с временным повышением уровня билирубина и желтухой. Это происходило через разные промежутки времени после начала лечения, однако большинство случаев наблюдалось в пределах 8 недель после первого курса терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 1, 4 или 6 таблеток в алюминиевом блистере, запечатанном в картонную обложку, которую помещают в контурную ячейковую упаковку и вкладывают в картонную коробку с защитой от доступа детей.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. НерФарМа С.Р.Л. / NerPharMa S.R.L.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виале Пастер 10 (р-н Нервиано), 20014 Милан (МИ), Италия /
Viale Pasteur 10 (loc. Nerviano), 20014 Milan (MI), Italy.