Mavenklad®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE MAVENKLAD® (MAVENCLAD®)

Composizione:

Principio attivo: cladribina;

1 compressa contiene 10 mg di cladribina;

Eccipienti: idrossipropilbetadex, sorbitolo (E 420), magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde, biconvesse, di diametro 8,5 mm, con impresso «C» su un lato e «10» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunosoppressori selettivi. Cladribina.

Codice ATC L04A A40.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Cladribina è un analogo nucleosidico della desossiadenosina. La sostituzione con un atomo di cloro nell'anello purinico protegge la cladribina dalla degradazione da parte dell'adenosina deaminasi, aumentando il tempo di permanenza intracellulare dei suoi metaboliti attivi. La successiva fosforilazione della cladribina porta alla formazione della sua forma attiva, il trifosfato di 2-clorodesossiadenosina (Cd-ATP), un processo particolarmente efficiente nei linfociti grazie ai livelli costantemente elevati di deossicitidina chinasi (DCK) e ai livelli relativamente bassi di 5'-nucleotidasi (5'-NTasi). L'elevato rapporto DCK/5'-NTasi favorisce l'accumulo di Cd-ATP, rendendo i linfociti particolarmente sensibili alla morte cellulare. A causa del più basso rapporto DCK/5'-NTasi, altre cellule di origine midollare sono colpite in misura minore rispetto ai linfociti. La DCK è l'enzima limitante nella conversione della cladribina nella sua forma trifosfato attiva, portando all'esaurimento selettivo delle cellule T e B, sia in fase di divisione che non.

Il meccanismo principale d'azione di Cd-ATP, che induce l'apoptosi, ha un effetto diretto e indiretto sulla sintesi del DNA e sulla funzione mitocondriale. Nelle cellule in divisione, Cd-ATP interferisce con la sintesi del DNA inibendo la ribonucleotide reduttasi e competendo con la desossiadenosina trifosfato per l'incorporazione nel DNA tramite le DNA polimerasi. Nelle cellule in stato di quiescenza, la cladribina causa rottura del DNA a singolo filamento, rapido esaurimento del nicotinamide adenina dinucleotide, scissione dell'ATP e morte cellulare. Esistono prove che la cladribina possa indurre anche un apoptosi diretta, dipendente e indipendente dalle caspasi, attraverso il rilascio del citocromo C e del fattore induttore dell'apoptosi nel citosol delle cellule non in divisione.

La patogenesi della sclerosi multipla (SM) coinvolge un complesso cascata di eventi in cui diversi tipi di cellule immunitarie, inclusi linfociti T e B autorreattivi, svolgono un ruolo fondamentale. Il meccanismo terapeutico della cladribina nella SM non è ancora completamente chiarito, ma si ritiene che il suo effetto principale sui linfociti T e B interrompa la cascata di eventi immunitari cruciali per la SM.

Diversi livelli di espressione di DCK e 5'-NTasi nei sottotipi di cellule immunitarie possono spiegare la differenza di sensibilità delle cellule immunitarie alla cladribina. A causa di questi livelli di espressione, le cellule del sistema immunitario innato sono meno colpite rispetto a quelle del sistema immunitario adattativo.

Effetti farmacodinamici

È stato dimostrato che la cladribina esercita un effetto prolungato, influendo principalmente sui linfociti e sui processi autoimmuni coinvolti nella patofisiologia della SM.

Negli studi, la massima percentuale di pazienti con linfopenia di grado 3 o 4 (da < 500 a 200 cellule/mm³ o < 200 cellule/mm³) si è verificata a 2 mesi dall'assunzione della prima dose di cladribina ogni anno, indicando un intervallo temporale tra la presenza di cladribina nel plasma e l'effetto ematologico massimo.

I dati ottenuti negli studi clinici con la dose cumulativa proposta di 3,5 mg/kg di peso corporeo indicano un recupero graduale della mediana del conteggio dei linfociti entro la norma entro la 84ª settimana dopo la prima dose di cladribina (circa 30 settimane dopo l'ultima dose). Il conteggio dei linfociti è tornato entro il range normale in oltre il 75% dei pazienti entro la 144ª settimana dopo la prima dose (circa 90 settimane dopo l'ultima dose).

Il trattamento con il preparato orale di cladribina determina una rapida riduzione nel sangue dei linfociti T CD4+ e CD8+. Per i linfociti T CD8+ la riduzione è meno marcata e il recupero più rapido rispetto ai linfociti T CD4+, portando a una riduzione temporanea del rapporto CD4/CD8. La cladribina riduce anche il numero di linfociti B CD19+ e delle cellule natural killer CD16+/CD56+, il cui conteggio si ripristina più rapidamente rispetto ai linfociti T CD4+.

Efficacia e sicurezza clinica

SM recidivante-remittente

L'efficacia e la sicurezza dell'assunzione orale di cladribina sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (CLARITY), che ha coinvolto 1326 pazienti con SM recidivante-remittente. L'obiettivo dello studio era valutare l'efficacia della cladribina rispetto al placebo nel ridurre la frequenza annua di recidive (ARR) (endpoint primario), nel rallentare il progresso dell'invalidità e nel ridurre le lesioni attive alla risonanza magnetica (RM).

I pazienti hanno ricevuto o placebo (n = 437), o una dose cumulativa di cladribina di 3,5 mg/kg (n = 433) o 5,25 mg/kg di peso corporeo (n = 456) per un periodo di studio di 96 settimane (2 anni), composto da 2 cicli di trattamento. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose cumulativa di 3,5 mg/kg durante il primo ciclo di trattamento alle settimane 1 e 5 del primo anno e durante il secondo ciclo di trattamento alle settimane 1 e 5 del secondo anno. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una dose cumulativa di 5,25 mg/kg durante un periodo aggiuntivo di trattamento alle settimane 9 e 13 del primo anno. La maggior parte dei pazienti nel gruppo placebo (87,0%) e nei gruppi trattati con cladribina alle dosi di 3,5 mg/kg (91,9%) e 5,25 mg/kg (89,0%) ha completato l'intero periodo di studio di 96 settimane.

I pazienti dovevano aver avuto almeno una recidiva nei 12 mesi precedenti. Nella popolazione complessiva studiata, l'età mediana era di 39 anni (range da 18 a 65 anni), con un rapporto femmine/maschi di circa 2:1. La durata media della malattia SM prima dell'inclusione nello studio era di 8,7 anni, e il punteggio mediano di disabilità neurologica iniziale, misurato in tutte le braccia di trattamento mediante la scala ampliata dello stato di disabilità di Kurtzke (EDSS), era di 3,0 punti (range da 0 a 6,0 punti). Oltre due terzi dei pazienti non avevano assunto farmaci modificanti il decorso della SM prima dello studio. I restanti pazienti erano stati precedentemente trattati con interferone beta-1a, interferone beta-1b, acetato di glatiramer o natalizumab.

Nei pazienti con SM recidivante-remittente che assumevano cladribina alla dose di 3,5 mg/kg, si è osservato un miglioramento statisticamente significativo rispetto ai pazienti che assumevano placebo per quanto riguarda la frequenza annua di recidive, la proporzione di pazienti senza recidive entro 96 settimane, la proporzione di pazienti senza disabilità sostenuta entro 96 settimane e il tempo fino al progresso dell'EDSS confermato per 3 mesi (vedi tabella 1).

I risultati del trattamento con cladribina alla dose di 3,5 mg/kg erano statisticamente superiori al placebo riguardo al numero e alla riduzione relativa delle lesioni T1 Gd+ attive, delle lesioni T2 attive e delle lesioni uniche combinate alla risonanza magnetica cerebrale durante l'intero periodo di 96 settimane dello studio. I pazienti trattati con cladribina, rispetto al gruppo placebo, mostravano una riduzione relativa dell'86% del numero medio di lesioni T1 Gd+ (numero medio aggiustato per il gruppo cladribina 3,5 mg/kg e per il gruppo placebo era rispettivamente 0,12 e 0,91), una riduzione relativa del 73% del numero medio di lesioni T2 attive (numero medio aggiustato per il gruppo cladribina 3,5 mg/kg e per il gruppo placebo era rispettivamente 0,38 e 1,43) e una riduzione relativa del 74% del numero medio di lesioni uniche combinate per scansione paziente (numero medio aggiustato per il gruppo cladribina 3,5 mg/kg e per il gruppo placebo era rispettivamente 0,43 e 1,72) (p < 0,001 per tutti e tre gli esiti alla RMN).

Un'analisi retrospettiva del tempo fino alla conferma della progressione della disabilità a 6 mesi secondo EDSS ha mostrato una riduzione del 47% del rischio di progressione della disabilità nel gruppo trattato con cladribina alla dose di 3,5 mg/kg, rispetto al gruppo placebo (hazard ratio 0,53; IC 95% [0,36; 0,79], p < 0,05). Nel gruppo placebo, il 10° percentile per la progressione della disabilità è stato raggiunto entro 245 giorni, mentre nel gruppo cladribina 3,5 mg/kg non è stato raggiunto durante l'intero periodo di studio.

Come mostrato nella Tabella 1, dosi cumulative più elevate di cladribina non hanno fornito vantaggi clinicamente rilevanti, ma sono state associate a una maggiore frequenza di linfopenia di grado ≥ 3 (44,9% nel gruppo 5,25 mg/kg rispetto al 25,6% nel gruppo 3,5 mg/kg).

I pazienti che hanno completato lo studio CLARITY hanno potuto partecipare allo studio CLARITY Extension, il cui obiettivo primario era la valutazione della sicurezza. In questo studio esteso, 806 pazienti hanno ricevuto o placebo o una dose cumulativa di cladribina di 3,5 mg/kg (con uno schema simile a quello utilizzato nello studio CLARITY) per un periodo di 96 settimane.

L'effetto nel ridurre la frequenza delle ricadute e nel rallentare la progressione della disabilità nei pazienti che hanno ricevuto la dose di 3,5 mg/kg per 2 anni è stato mantenuto anche nei 3° e 4° anno.

Efficacia del trattamento nei pazienti con alta attività della malattia

È stata condotta retrospettivamente un'analisi dell'efficacia in sottogruppi di pazienti con elevata attività della malattia trattati con cladribina per via orale alla dose cumulativa raccomandata di 3,5 mg/kg. Questi sottogruppi includevano:

• pazienti con 1 ricaduta nell'anno precedente e almeno 1 lesione T1 Gd+ o almeno 9 lesioni T2 durante il trattamento con altri farmaci modificanti il decorso della malattia,
• pazienti con 2 o più ricadute nell'anno precedente, indipendentemente dal fatto che fossero in trattamento con farmaci modificanti il decorso della malattia o meno.

L'analisi dei dati ottenuti nello studio CLARITY ha mostrato un impatto simile del trattamento sulla frequenza delle ricadute, con un tasso annuo di ricadute aggiustato compreso tra 0,16 e 0,18 nei gruppi cladribina e tra 0,47 e 0,50 nel gruppo placebo (p < 0,0001). Rispetto alla popolazione generale, si è osservato un effetto maggiore del trattamento sulla durata del tempo fino alla disabilità stabile a 6 mesi, con una riduzione del rischio di progressione della disabilità del 82% con cladribina (hazard ratio 0,18; IC 95% [0,07; 0,47]). Nel gruppo placebo, il 10° percentile per la progressione della disabilità è stato raggiunto tra la 16ª e la 23ª settimana, mentre nei gruppi cladribina non è stato raggiunto durante l'intero periodo di studio.

Sclerosi multipla secondariamente progressiva con ricadute

Uno studio aggiuntivo sulla somministrazione di cladribina in aggiunta all'interferone beta, confrontato con placebo più interferone beta, ha incluso un numero limitato di pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (26 pazienti). In questi pazienti, il trattamento con cladribina alla dose di 3,5 mg/kg ha determinato una riduzione del tasso annuo di ricadute rispetto al placebo (0,03 vs 0,30; rapporto di rischio: 0,11; p < 0,05). Non è stata osservata alcuna differenza nel tasso annuo di ricadute aggiustato tra pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente e pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva con ricadute. In nessuno di questi sottogruppi è stato dimostrato un effetto del farmaco sulla progressione della disabilità.

I pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva sono stati esclusi dallo studio CLARITY. Tuttavia, un'analisi retrospettiva di gruppi combinati di pazienti dagli studi CLARITY e ONWARD, identificati in base a un punteggio iniziale alla scala EDSS ≥ 3,5 come indicatore di sclerosi multipla secondariamente progressiva, ha mostrato una riduzione simile del tasso annuo di ricadute rispetto ai pazienti con punteggio EDSS inferiore a 3.

Farmacocinetica.

La cladribina appartiene alla classe dei profarmaci e deve essere fosforilata all'interno della cellula per esercitare la propria attività biologica. La farmacocinetica della cladribina è stata studiata dopo somministrazione orale e endovenosa in pazienti con SM e in pazienti con neoplasie, nonché in sistemi in vitro.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, la cladribina viene rapidamente assorbita. L'assunzione di 10 mg di cladribina determina una Cmax media compresa tra 22 e 29 ng/ml e un valore medio di AUC corrispondente compreso tra 80 e 101 ng·h/ml.

Dopo somministrazione orale a digiuno, il valore mediano di Tmax è di 0,5 ore (intervallo da 0,5 a 1,5 ore). Quando assunta con cibo grasso, l'assorbimento della cladribina avviene con ritardo (valore mediano di Tmax di 1,5 ore, intervallo da 1 a 3 ore) e la Cmax si riduce del 29%, mentre l'AUC rimane invariata. La biodisponibilità della dose orale di 10 mg di cladribina è di circa il 40%.

Distribuzione

La cladribina ha un ampio volume di distribuzione, indicativo di una distribuzione estesa nei tessuti e di un ampio assorbimento intracellulare. Negli studi, il volume di distribuzione medio della cladribina è risultato compreso tra 480 e 490 l. Il legame alle proteine plasmatiche è del 20% e non dipende dalle concentrazioni plasmatiche di cladribina.

La distribuzione della cladribina attraverso le membrane biologiche avviene tramite diversi trasportatori, tra cui ENT1, CNT3 e BCRP.

Negli studi in vitro è stato dimostrato che l'efflusso della cladribina è solo minimamente associato alla P-gp; pertanto, interazioni clinicamente rilevanti con inibitori della P-gp non sono attese.

Studi in vitro hanno mostrato un trasporto trascurabile della cladribina nei epatociti umani mediato da trasportatori.

La cladribina ha il potenziale di attraversare la barriera emato-encefalica. Uno studio limitato in pazienti con cancro ha mostrato che il rapporto tra le concentrazioni nel liquido cerebrospinale e nel plasma è di circa 0,25.

La cladribina e/o i suoi metaboliti fosforilati si accumulano e si accumulano in misura significativa nei linfociti umani. In condizioni in vitro, è stato osservato che il rapporto tra accumulo intracellulare ed extracellulare è di circa 30-40 già dopo 1 ora dall'esposizione.

Biotrasformazione

Il metabolismo della cladribina è stato studiato in pazienti con SM dopo somministrazione orale di una singola compressa da 10 mg e dopo somministrazione endovenosa singola di 3 mg. Dopo somministrazione sia orale che endovenosa, il componente principale rilevato nel plasma e nelle urine è risultato essere la molecola originaria della cladribina. La concentrazione del suo metabolita 2-cloroadenina nel plasma e nelle urine è risultata trascurabile. Nel plasma e nelle urine sono stati riscontrati solo tracce di altri metaboliti della cladribina.

In sistemi epatici in vitro è stato osservato un metabolismo trascurabile della cladribina (almeno il 90% era cladribina invariata).

La cladribina non è un substrato significativo degli enzimi del citocromo P450 ed è priva di potenziale inibitorio significativo nei confronti di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4. Non si prevede che l'inibizione di questi enzimi o polimorfismi genetici (ad esempio CYP2D6, CYP2C9 o CYP2C19) determini un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica o sull'esposizione alla cladribina. La cladribina non ha effetti induttivi clinicamente significativi sugli enzimi CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4.

Dopo l'ingresso nelle cellule bersaglio, la cladribina viene fosforilata da DCK (e anche dalla deossiguanosina chinasi nei mitocondri) a cladribina monofosfato (Cd-AMP), quindi a cladribina difosfato (Cd-ADP) e a cladribina trifosfato (Cd-ATP). La defosforilazione e la disattivazione di Cd-AMP sono catalizzate dalla 5'-NTasi citoplasmatica. In uno studio sulla farmacocinetica intracellulare di Cd-AMP e Cd-ATP in pazienti con leucemia mieloide cronica, i livelli di Cd-ATP erano circa la metà di quelli di Cd-AMP.

Il tempo di dimezzamento intracellulare era di 15 ore per Cd-AMP e di 10 ore per Cd-ATP.

Eliminazione

Sulla base dei dati farmacocinetici popolazionali combinati raccolti in diversi studi, i valori mediani di clearance erano 22,2 l/ora per la clearance renale e 23,4 l/ora per la clearance non renale. La clearance renale superava la velocità di filtrazione glomerulare, indicando una secrezione tubulare renale attiva della cladribina.

La componente non renale dell'eliminazione della cladribina (circa il 50%) include un metabolismo epatico trascurabile e una distribuzione intracellulare estesa e l'assorbimento del derivato attivo della cladribina (Cd-ATP) nel compartimento intracellulare bersaglio (cioè nei linfociti), con successiva eliminazione di Cd-ATP intracellulare in accordo con il ciclo vitale e i percorsi di eliminazione di queste cellule.

Secondo la stima, il tempo di dimezzamento finale in un paziente tipico della popolazione per cui sono stati valutati i parametri farmacocinetici è di circa 1 giorno. Tuttavia, ciò non determina alcuna cumulazione del farmaco dopo somministrazione giornaliera, poiché questo tempo di dimezzamento riguarda solo una piccola frazione dell'AUC.

Dipendenza dalla dose e dal tempo

Dopo somministrazione orale di cladribina in dosi da 3 a 20 mg, Cmax e AUC aumentavano in modo proporzionale alla dose, suggerendo che per dosi orali fino a 20 mg non siano presenti processi di assorbimento limitanti la velocità o la capacità.

Dopo somministrazione ripetuta, non è stata osservata una significativa cumulazione di cladribina nel plasma. Non ci sono indicazioni che la farmacocinetica della cladribina dopo somministrazione ripetuta possa variare nel tempo.

Gruppi specifici di pazienti

La valutazione della farmacocinetica della cladribina non è stata effettuata in pazienti con SM di età pediatrica o avanzata, né in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale.

L'analisi farmacocinetica popolazionale non ha mostrato alcun effetto dell'età (intervallo da 18 a 65 anni) o del sesso del paziente sulla farmacocinetica della cladribina.

Compromissione della funzionalità renale

È stato dimostrato che la clearance renale della cladribina dipende dalla clearance della creatinina. Sulla base di un'analisi farmacocinetica popolazionale che includeva dati di pazienti con funzionalità renale normale e lieve compromissione renale, si prevede che la clearance totale della cladribina in pazienti con lieve compromissione renale (CLCR = 60 ml/min) sia moderatamente ridotta, con un aumento dell'esposizione del 25%.

Compromissione della funzionalità epatica

Si ritiene che il ruolo della funzionalità epatica nell'eliminazione della cladribina sia trascurabile.

Interazioni farmacocinetiche

Gli studi sulle interazioni farmacologiche in pazienti con SM hanno mostrato che la biodisponibilità di 10 mg di cladribina per via orale non cambia quando somministrata contemporaneamente a pantoprazolo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Mavenklad® è indicato per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante (SM) con elevata attività della malattia, documentata mediante esami clinici o di imaging.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
• infezioni croniche attive (tubercolosi o epatite);
• inizio del trattamento con cladribina in pazienti con immunosoppressione, inclusi pazienti in terapia immunosoppressiva o mielosoppressiva;
• neoplasie maligne attive;
• compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min);
• periodo di gravidanza e allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Mavenklad® contiene idrossipropilbetadestrina, che può formare complessi con altri farmaci, potenzialmente determinando un aumento della biodisponibilità di tali medicinali (in particolare quelli con bassa solubilità). Pertanto, durante i giorni limitati di assunzione di cladribina, si raccomanda di assumere qualsiasi medicinale per via orale con un intervallo di almeno 3 ore prima o dopo l’assunzione di Mavenklad®.

Medicinali immunosoppressori

L’inizio del trattamento con cladribina è controindicato in pazienti con immunosoppressione, inclusi pazienti in terapia immunosoppressiva o mielosoppressiva (ad esempio metotrexate, ciclofosfamide, ciclosporina o azatioprina) o in trattamento cronico con corticosteroidi, a causa del rischio di effetti additivi sul sistema immunitario.

Durante il trattamento con cladribina è possibile somministrare una terapia intensiva a breve termine con corticosteroidi sistemici.

Altri medicinali modificanti l’andamento della malattia

L’associazione di cladribina con interferone beta determina un aumento del rischio di linfopenia. La sicurezza ed efficacia dell’uso concomitante di cladribina con altri medicinali modificanti l’andamento della SM non sono state stabilite; pertanto, tale trattamento concomitante non è raccomandato.

Medicinali ematotossici

Poiché la cladribina induce una riduzione del numero di linfociti, è possibile un aumento delle reazioni avverse ematologiche quando la cladribina viene assunta prima o contemporaneamente ad altre sostanze che influenzano il profilo ematologico (ad esempio carbamazepina). In tali casi si raccomanda un attento monitoraggio degli esami ematici.

Vaccini vivi o vivi attenuati

Il trattamento con Mavenklad® non deve essere iniziato entro 4-6 settimane dalla vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati, a causa del rischio di infezione acuta da vaccino. Durante e dopo il trattamento con cladribina, la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati deve essere evitata finché il conteggio dei linfociti del paziente non sia tornato entro i limiti normali.

Inibitori potenti dei trasportatori ENT1, CNT3 e BCRP

A livello di assorbimento della cladribina, l’unico probabile fattore di interazione clinicamente rilevante è la proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP o ABCG2). L’inibizione di BCRP nel tratto gastrointestinale può aumentare la biodisponibilità orale e l’esposizione sistemica alla cladribina. Tra gli inibitori noti di BCRP che in vivo possono alterare la farmacocinetica dei substrati BCRP del 20% vi è l’eltrombopag.

Studi in vitro indicano che la cladribina è substrato dei trasportatori nucleosidici equilibrativi (ENT1) e concentrativi (CNT3). Pertanto, teoricamente, la biodisponibilità, la distribuzione intracellulare e l’escrezione renale della cladribina potrebbero essere influenzate da inibitori potenti dei trasportatori ENT1, CNT3 e BCRP, come dilazep, nifedipino, nimodipino, cilostazolo, sulindac e reserpina. Tuttavia, l’effetto complessivo, espresso come variazione dell’effetto potenziale della cladribina, è difficile da prevedere.

Sebbene il significato clinico di tali interazioni non sia noto, durante i 4 o 5 giorni di trattamento con cladribina si raccomanda di evitare l’assunzione concomitante di inibitori potenti di ENT1, CNT3 e BCRP. Se ciò non è possibile, si dovrebbe considerare la scelta di medicinali alternativi da assumere in concomitanza che non inibiscano o che abbiano proprietà inibitorie minime nei confronti dei trasportatori ENT1, CNT3 e BCRP. Se anche questo non fosse possibile, si raccomanda di ridurre la dose dei medicinali contenenti tali composti alla dose minima necessaria, di separare nel tempo l’assunzione dei farmaci e di monitorare attentamente il paziente.

Induttori potenti dei trasportatori BCRP e P-gp

L’effetto degli induttori potenti dei trasportatori di efflusso BCRP e glicoproteina P (P-gp) sulla biodisponibilità e distribuzione della cladribina non è stato studiato in studi specifici. Quando si assumono concomitamente induttori potenti dei trasportatori BCRP (ad esempio corticosteroidi) o P-gp (ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni), si deve considerare la possibile riduzione dell’efficacia della cladribina.

Contraccettivi ormonali

Nell’assunzione concomitante di cladribina con contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel) non è stata osservata un’interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con la cladribina. Pertanto, non si prevede che l’uso concomitante con cladribina comporti una riduzione dell’efficacia dei contraccettivi ormonali (vedere il paragrafo «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Monitoraggio ematologico

Il meccanismo d'azione del cladribina è strettamente correlato alla riduzione del numero di linfociti. L'effetto sul numero di linfociti è dose-dipendente. Negli studi clinici è stato osservato anche una riduzione del numero di neutrofili, del numero di eritrociti, dell'emocrito, dell'emoglobina e del numero di piastrine rispetto ai valori basali, anche se questi parametri sono generalmente rimasti entro i limiti normali.

Quando il cladribina viene assunto prima o contemporaneamente ad altre sostanze che influenzano il profilo ematologico, si può prevedere lo sviluppo di reazioni avverse addizionali.

Il numero di linfociti deve essere determinato:

• prima dell'inizio del trattamento nell'anno 1,
• prima dell'inizio del trattamento nell'anno 2,
• a 2 e 6 mesi dall'inizio del trattamento in ciascun anno di trattamento; se il numero di linfociti è inferiore a 500 cellule/mm³, questo parametro deve essere monitorato attivamente fino a quando i valori non aumentano nuovamente.

Per informazioni sulla decisione terapeutica basata sul numero di linfociti, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi» e il paragrafo «Infezioni» riportato di seguito.

Infezioni

La cladribina può indebolire le difese immunitarie dell'organismo, aumentando così la probabilità di infezioni. Durante il trattamento con Mavenklad® sono state osservate infezioni gravi, serie e opportunistiche, compresi casi con esito fatale. L'infezione da HIV, la tubercolosi attiva e l'epatite attiva devono essere escluse prima dell'inizio del trattamento con cladribina (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Durante il trattamento possono riattivarsi infezioni latenti, compresa la tubercolosi o l'epatite. Pertanto, prima dell'inizio della terapia nell'anno 1 e nell'anno 2, è necessario effettuare un controllo per la presenza di infezioni latenti, in particolare tubercolosi e epatiti B e C. L'inizio del trattamento con Mavenklad® deve essere rinviato fino al completamento di un trattamento adeguato delle infezioni.

Nei pazienti con infezioni acute si deve considerare la possibilità di posticipare l'inizio del trattamento con cladribina fino a quando le infezioni non siano completamente controllate.

Si raccomanda particolare attenzione nei pazienti che non hanno avuto contatto anamnestico con il virus della varicella. Prima dell'inizio della terapia con cladribina si raccomanda la vaccinazione dei pazienti sprovvisti di anticorpi contro la varicella. In tal caso, l'inizio del trattamento con Mavenklad® deve essere rinviato di 4-6 settimane per consentire il pieno effetto della vaccinazione.

Nei pazienti trattati con cladribina si è osservato un aumento della frequenza di herpes zoster. Se il numero di linfociti scende al di sotto di 200 cellule/mm³, durante la linfopenia di grado 4 si deve considerare la profilassi anti-herpes secondo i protocolli standard locali.

Nei pazienti con numero di linfociti inferiore a 500 cellule/mm³ deve essere effettuato un monitoraggio attivo di segni e sintomi che possano suggerire la presenza di infezioni, in particolare di herpes zoster. Se tali segni e sintomi si manifestano, si deve iniziare il trattamento dell'infezione in base alle indicazioni cliniche. Si può considerare l'opportunità di interrompere o rinviare il trattamento con Mavenklad® fino al completo controllo dell'infezione.

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) con l'uso di preparazioni parenterali di cladribina in pazienti trattati per la leucemia a cellule pelose con un diverso regime terapeutico.

Sebbene non siano stati riportati casi di PML con l'uso di compresse di cladribina, prima dell'inizio dell'assunzione delle compresse Mavenklad® (generalmente entro 3 mesi) si deve effettuare una risonanza magnetica (RM) di base.

Neoplasie maligne

Negli studi clinici, i casi di neoplasie maligne sono stati osservati più frequentemente nei pazienti trattati con cladribina rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Mavenklad® è controindicato nei pazienti con SM che presentano neoplasie maligne attive (vedere la sezione «Controindicazioni»). Nei pazienti con anamnesi di neoplasie maligne, prima dell'inizio del trattamento deve essere effettuata una valutazione individuale dei benefici e dei rischi dell'uso di Mavenklad®. Ai pazienti in trattamento con cladribina si raccomanda di seguire le raccomandazioni standard per gli screening oncologici.

Funzione epatica

Sono stati riportati raramente casi di epatotossicità, inclusi casi gravi, in pazienti trattati con Mavenklad®.

Prima della prescrizione di Mavenklad® si deve considerare l'anamnesi completa del paziente, tenendo conto di precedenti episodi di epatotossicità indotta da altri farmaci e di eventuali disturbi epatici esistenti. Prima dell'inizio del trattamento nell'anno 1 e nell'anno 2 si devono determinare i livelli sierici di aminotransferasi, fosfatasi alcalina e bilirubina totale. Durante il trattamento, il monitoraggio degli enzimi epatici e della bilirubina deve essere effettuato sulla base di segni e sintomi clinici.

Se il paziente sviluppa segni clinici, un aumento dei livelli degli enzimi epatici di origine sconosciuta o sintomi che suggeriscono una disfunzione epatica (ad esempio nausea, vomito, dolore addominale, debolezza, anoressia di origine sconosciuta o ittero e/o scurimento dell'urina), si deve determinare immediatamente il livello delle transaminasi sieriche e della bilirubina totale. Se necessario, il trattamento con Mavenklad® deve essere interrotto o sospeso.

Contraccezione

Prima dell'inizio del trattamento nell'anno 1 e nell'anno 2, le donne in età fertile e gli uomini potenzialmente in grado di procreare devono essere informati del potenziale rischio serio per il feto e della necessità di adottare misure contraccettive efficaci.

Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza utilizzando metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con cladribina e per almeno 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose.

I pazienti di sesso maschile devono adottare misure per prevenire la gravidanza della propria partner durante il trattamento con cladribina e per almeno 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Trasfusione di sangue

Per i pazienti che richiedono trasfusioni di sangue, si raccomanda l'irradiazione dei componenti cellulari del sangue prima dell'infusione per prevenire malattie da trapianto contro l'ospite associate alla trasfusione. Si raccomanda di consultare un ematologo.

Passaggio al trattamento con cladribina e da questo

Prima di iniziare il trattamento di pazienti che precedentemente hanno assunto farmaci immunomodulanti o immunosoppressori, si devono considerare il meccanismo d'azione e la durata dell'effetto di tali farmaci. Si deve considerare anche l'eventuale effetto additivo sul sistema immunitario se tali farmaci vengono utilizzati dopo il trattamento con Mavenklad®.

Quando si passa da un altro farmaco per il trattamento della SM, si raccomanda di effettuare una risonanza magnetica (RM) di base (vedere il paragrafo «Infezioni» riportato sopra).

Alterazioni della funzione epatica

L'uso di cladribina non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (punteggio Child-Pugh > 6).

Sorbitolo

Mavenklad® contiene sorbitolo. In caso di accertata intolleranza ad alcuni zuccheri, si deve consultare il medico prima di iniziare l'assunzione di questo medicinale.

Si deve considerare l'effetto additivo di farmaci concomitanti che contengono sorbitolo (o fruttosio) e dell'assunzione alimentare di sorbitolo (o fruttosio).

La presenza di sorbitolo nei medicinali per uso orale può influenzare la biodisponibilità di altri farmaci assunti contemporaneamente.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Contraccezione in uomini e donne

Prima dell'inizio del trattamento nell'anno 1 e nell'anno 2, le donne in età fertile e gli uomini potenzialmente in grado di procreare devono essere informati del potenziale rischio serio per il feto e della necessità di adottare misure contraccettive efficaci.

Nelle donne in età fertile, prima dell'inizio del trattamento con Mavenklad® negli anni 1 e 2 deve essere esclusa la gravidanza e si deve evitare la gravidanza utilizzando metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con cladribina e per almeno 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose. Le donne che rimangono incinte durante il trattamento con Mavenklad® devono interrompere la terapia.

Poiché la cladribina influenza la sintesi del DNA, si deve prevedere un effetto negativo sulla gametogenesi umana. Pertanto, i pazienti di sesso maschile devono adottare misure per prevenire la gravidanza della propria partner durante il trattamento con cladribina e per almeno 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza

Alla luce dell'esperienza con altre sostanze che inibiscono la sintesi del DNA nell'uomo, la cladribina può causare malformazioni congenite fetali se assunta durante la gravidanza. Negli studi sugli animali è stata dimostrata la tossicità riproduttiva della cladribina.

Mavenklad® è controindicato nelle donne in gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

Dati limitati ottenuti da segnalazioni spontanee hanno mostrato che la cladribina viene escreta nel latte materno umano, sebbene la quantità non sia ancora stata stabilita. A causa dei potenziali effetti avversi seri nei neonati allattati al seno, l'allattamento è controindicato durante il trattamento con Mavenklad® e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Negli studi sui topi non è stato osservato alcun effetto della cladribina sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva della prole, tuttavia negli studi su topi e scimmie è stato osservato un effetto sulla funzione testicolare.

Poiché la cladribina influenza la sintesi del DNA, si deve prevedere un effetto negativo sulla gametogenesi umana. Pertanto, i pazienti di sesso maschile devono adottare misure per prevenire la gravidanza della propria partner durante il trattamento con cladribina e per almeno 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Mavenklad® non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità dei pazienti di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e posologia.

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della SM.

Dosaggio

La dose cumulativa raccomandata del medicinale è di 3,5 mg/kg di peso corporeo nell’arco di 2 anni e viene somministrata in 1 ciclo di trattamento annuale alla dose di 1,75 mg/kg. Ogni ciclo di trattamento comprende 2 settimane di terapia: una all’inizio del primo mese e l’altra all’inizio del secondo mese dell’anno di trattamento corrispondente. In presenza di motivi clinici (ad esempio, per il recupero del conteggio dei linfociti), il ciclo di trattamento nel secondo anno può essere posticipato fino a un massimo di 6 mesi. Ogni settimana di trattamento comprende 4 o 5 giorni in cui il paziente assume 10 mg o 20 mg (una o due compresse) come dose giornaliera singola, a seconda del peso corporeo. Ulteriori informazioni dettagliate sono riportate nelle tabelle 2 e 3.

Dopo il completamento di 2 cicli di trattamento, non è necessario un ulteriore trattamento con cladribina negli anni 3 e 4. La ripresa del trattamento dopo 4 anni non è stata studiata.

Criteri per l’inizio e il proseguimento della terapia

Il numero di linfociti deve essere:

• normale prima dell’inizio del trattamento nel primo anno,
• almeno pari a 800 cellule/mm³ prima dell’inizio del trattamento nel secondo anno.

Se necessario, per consentire il recupero del numero di linfociti, il ciclo di trattamento nel secondo anno può essere rinviato fino a 6 mesi. Se il recupero richiede più di 6 mesi, il paziente non potrà più assumere cladribina.

Suddivisione della dose

La ripartizione della dose totale nell’arco dei 2 anni di trattamento è riportata nella tabella 2. Per alcuni pazienti, in base al peso corporeo, il numero di compresse può variare tra la prima e la seconda settimana di trattamento. L’uso di forme orali di cladribina in pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg non è stato studiato.

Tabella 2: Dose di cladribina in base al peso corporeo del paziente durante la settimana di trattamento di ciascun anno di trattamento

Nella Tabella 3 è indicata la distribuzione giornaliera del numero totale di compresse per settimana di trattamento. Si raccomanda di assumere ogni dose giornaliera di cladribina in ciascuna settimana di trattamento a intervalli di 24 ore, approssimativamente alla stessa ora del giorno. Se la dose giornaliera è di due compresse, entrambe le compresse devono essere assunte insieme come un’unica dose.

La dose mancata deve essere assunta il prima possibile dopo averne rilevato l'omissione, nello stesso giorno, secondo lo schema di trattamento previsto.

Non si deve assumere la dose mancata insieme alla dose successiva prevista dallo schema di trattamento del giorno successivo. In caso di dose mancata, il paziente deve assumerla il giorno successivo e aumentare il numero di giorni di trattamento in quella settimana terapeutica. Se vengono saltate due dosi consecutive, si applica lo stesso approccio e il numero di giorni nella settimana terapeutica aumenta di due giorni.

Uso concomitante di altri medicinali orali

Durante il periodo limitato di assunzione di cladribina, si raccomanda di separare l'assunzione di qualsiasi altro medicinale orale da quella del medicinale Mavenklad® di almeno 3 ore.

Gruppi specifici di pazienti

Pazienti con compromissione renale

Non sono stati condotti studi specifici sul trattamento di pazienti con compromissione renale.

Nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina da 60 a 89 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose.

La sicurezza ed efficacia dell’uso di cladribina nei pazienti con compromissione renale moderata o grave non sono state studiate. Pertanto, la cladribina è controindicata in questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica

Non sono stati condotti studi sul trattamento di pazienti con compromissione epatica.

Nei pazienti con lieve compromissione epatica non è necessaria alcuna correzione della dose, poiché si ritiene che il ruolo della funzione epatica nell’eliminazione della cladribina sia trascurabile. A causa della mancanza di dati, l’uso di cladribina non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (punteggio Child-Pugh > 6).

Anziani

La cladribina deve essere usata con cautela nei pazienti anziani, considerando la maggiore frequenza potenziale di ridotta funzionalità epatica o renale, malattie concomitanti e terapie aggiuntive in corso.

Modalità di somministrazione

Mavenklad® è destinato all’assunzione orale. Le compresse devono essere assunte con acqua e inghiottite intere, senza masticare. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Poiché le compresse non sono rivestite, devono essere inghiottite immediatamente dopo essere state estratte dalla blister, senza lasciarle esposte su una superficie né tenerle in mano più del necessario per l’assunzione della dose. Se una compressa è rimasta esposta su una superficie o se una compressa rotta o frantumata è stata estratta dal blister, la superficie di contatto deve essere accuratamente lavata con acqua.

Il paziente deve prendere le compresse con le mani asciutte, dopodiché le mani devono essere accuratamente lavate.

Istruzioni per l’assunzione autonoma delle compresse Mavenklad® da parte del paziente

1. Prepari un bicchiere d’acqua e si assicuri di avere le mani asciutte e pulite.
2. Prenda la confezione del medicinale, orientandola verso di sé con il lato sul quale sono stampate le istruzioni.

1. (1) Apra il coperchio sul lato sinistro della confezione.

(2) Premere contemporaneamente sui ganci laterali della confezione con indice e pollice e mantenga questa posizione.

(3) Estragga la confezione blister finché si muove. ATTENZIONE: non rimuova la confezione blister dalla scatola.

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1. Estragga il foglietto illustrativo dalla confezione. Si assicuri di aver attentamente letto il contenuto, comprese le istruzioni per l’assunzione autonoma delle compresse.

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1. Sollevi il blister premendo con le dita attraverso l’apertura della confezione blister. Posizioni la mano sotto il blister ed estragga 1 o 2 compresse, come prescritto dal medico.

1. Assuma le compresse con acqua. Le compresse devono essere inghiottite intere, senza masticare né permettere che si sciolgano in bocca. Il contatto delle compresse con la pelle deve essere limitato. Durante l’assunzione, eviti di toccarsi naso, occhi e altre parti del corpo con le mani.
2. Dopo aver assunto le compresse, si lavi accuratamente le mani con acqua e sapone.
3. Rimetta la confezione blister nella scatola. Conservi il medicinale nella confezione originale per proteggerlo dall’umidità.

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Conservi le compresse nel blister fino al momento dell’assunzione della dose successiva. Non spinga fuori le compresse dal blister né le conservi in un altro contenitore.

Pediatria

Per i bambini (di età inferiore ai 18 anni) la sicurezza ed efficacia dell’uso del medicinale Mavenklad® non sono state stabilite. Non sono disponibili dati adeguati.

Sovradosaggio

L’esperienza relativa al sovradosaggio di cladribina per via orale è limitata. È noto che la linfopenia che si sviluppa in seguito è dose-dipendente.

Nei pazienti con sovradosaggio di cladribina si raccomanda un monitoraggio ematologico particolarmente accurato.

Non esiste un antidoto specifico per la cladribina. Il trattamento consiste nel monitoraggio attento del paziente e nella messa in atto di misure di supporto appropriate. Si deve considerare la possibile necessità di interrompere Mavenklad®. A causa della rapida ed estesa distribuzione intracellulare e tessutale, è poco probabile che la cladribina venga eliminata in misura significativa mediante emodialisi.

Reazioni avverse

Profilo di sicurezza riassuntivo

Le reazioni avverse più clinicamente significative sono la linfopenia (25,6%) e l'herpes zoster (3,0%). L'incidenza di herpes zoster è stata maggiore durante il periodo in cui si è verificata linfopenia di grado 3 o 4 (da < 500 a 200 cellule/mm³ o < 200 cellule/mm³) rispetto al periodo in cui i pazienti non avevano linfopenia di grado 3 o 4.

Elenco delle reazioni avverse

Le informazioni sulle reazioni avverse descritte di seguito si basano sui dati aggregati degli studi clinici sul trattamento della sclerosi multipla con il farmaco orale cladribina, somministrato come monoterapia a una dose cumulativa di 3,5 mg/kg. Il database sulla sicurezza di questi studi comprende dati relativi a 923 pazienti. Le reazioni avverse identificate durante il periodo post-commercializzazione sono indicate con un simbolo di nota a piè di pagina (*).

Per la classificazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente suddivisione: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rari (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Frequenti: herpes orale, herpes zoster cutaneo.

Rari: tubercolosi.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto frequenti: linfopenia.

Frequenti: riduzione del numero di neutrofili.

Patologie del sistema immunitario

Frequenti: reazioni di ipersensibilità*, compresi prurito, orticaria, eruzioni cutanee e singoli casi di angioedema.

Patologie epatobiliari

Non comuni: epatotossicità*.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenti: eruzioni cutanee, alopecia.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Linfopenia

Negli studi clinici, una linfopenia temporanea di grado 3 o 4 si è sviluppata nel 20–25% dei pazienti che assumevano una dose cumulativa di cladribina di 3,5 mg/kg per 2 anni come monoterapia. La linfopenia di grado 4 è stata osservata in meno dell'1% dei pazienti. La percentuale massima di pazienti con linfopenia di grado 3 o 4 è stata rilevata a 2 mesi dall'assunzione della prima dose di cladribina ogni anno (4,0% e 11,3% di pazienti con linfopenia di grado 3 nell'anno 1 e nell'anno 2; 0% e 0,4% di pazienti con linfopenia di grado 4 nell'anno 1 e nell'anno 2). Si prevede che nei pazienti la conta dei linfociti si normalizzi o raggiunga livelli di linfopenia di grado 1 entro 9 mesi nella maggior parte dei casi.

Per ridurre il rischio di linfopenia grave, il conteggio dei linfociti deve essere monitorato prima, durante e dopo il trattamento con cladribina, e devono essere rispettati rigorosi criteri per l'inizio e la prosecuzione della terapia con cladribina.

Neoplasie maligne

Negli studi clinici e durante il periodo prolungato di follow-up, nei pazienti trattati con una dose cumulativa orale di cladribina di 3,5 mg/kg si è osservata una maggiore incidenza di neoplasie maligne (10 casi su 3414 paziente-anni [0,29 casi per 100 paziente-anni]) rispetto ai pazienti trattati con placebo (3 casi su 2022 paziente-anni [0,15 casi per 100 paziente-anni]).

Ipersensibilità

Negli studi clinici, nei pazienti trattati con una dose cumulativa orale di 3,5 mg/kg di cladribina, le reazioni di ipersensibilità si sono verificate con maggiore frequenza (11,8%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (8,4%). Reazioni gravi di ipersensibilità sono state osservate nello 0,3% dei pazienti trattati con cladribina e non sono state osservate nei pazienti trattati con placebo. Le reazioni di ipersensibilità hanno portato all'interruzione del trattamento nello 0,4% dei pazienti trattati con cladribina e nello 0,3% di quelli trattati con placebo.

Epatotossicità

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi non comuni di epatotossicità, inclusi casi gravi e casi che hanno portato all'interruzione del trattamento, temporalmente associati all'uso del medicinale Mavenklad®. Si è osservato un aumento temporaneo dei livelli sierici delle transaminasi che generalmente superava il limite superiore della norma (LSN) di oltre 5 volte. Sono stati osservati singoli casi di aumento temporaneo dei livelli sierici delle transaminasi fino a 40 volte il LSN e/o epatite sintomatica con aumento temporaneo della bilirubina e ittero. Tali eventi si sono verificati a intervalli variabili dall'inizio del trattamento, ma la maggior parte dei casi si è verificata entro 8 settimane dal primo ciclo di trattamento (vedere paragrafo «Precauzioni per l'uso»).

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, poiché permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull'imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dal contatto con l'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 1, 4 o 6 compresse in un blister di alluminio, sigillato in un foglio di cartone, inserito in un imballaggio a cellule contornate e posto in una scatola di cartone con protezione per l'accesso dei bambini.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. NerPharMa S.R.L. / NerPharMa S.R.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Viale Pasteur 10 (località Nerviano), 20014 Milano (MI), Italia / Viale Pasteur 10 (loc. Nerviano), 20014 Milan (MI), Italy.