Лютеина

И Н С Т Р У К Ц И Я для медицинского применения лекарственного средства ЛЮТЕИНА (LUTEINA)

Состав:

действующее вещество: прогестерон микронизированный;

1 таблетка содержит прогестерона микронизированного 50 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, поливинилпирролидон, этилцеллюлоза, тальк, ванилин, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки сублингвальные.

Основные физико-химические свойства: таблетки без оболочки, белого цвета, вогнутые с одной стороны, выпуклые с другой, диаметром 9 мм ± 0,1 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Прогестагены, производные прегнена. Код АТХ G03D A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Прогестерон в препарате Лютеина является синтетически полученным натуральным гормоном желтого тела яичника. В физиологических условиях прогестерон образуется в лютеинизированных зернистых клетках желтого тела яичника, в синцитии ворсинок плаценты примерно на 14–18-й неделе беременности, в пучковом и сетчатом слоях коры надпочечников, а также в центральной нервной системе. Желтое тело яичника продуцирует прогестерон во второй фазе полового цикла в количестве, увеличивающемся от 5 до 55 мг в сутки на 20–22-й день цикла, и уменьшающемся к 27-му дню цикла. Выделение прогестерона желтым телом происходит пульсационно.

В организме женщины прогестерон действует через специфические рецепторы, расположенные в матке, молочных железах, центральной нервной системе и гипофизе. У человека рецептор к прогестерону имеет две изоформы: PR-A и PR-B (PR — прогестероновый рецептор). PR-A может выполнять функцию как ингибитора, так и активатора транскрипции, что обеспечивает различное тканевое действие. Наиболее важными эффектами воздействия прогестерона на репродуктивные органы являются: облегчение овуляции путем протеолиза стенки фолликула Граафа; секреторное изменение эндометрия, способствующее имплантации оплодотворенной яйцеклетки; подавление избыточной гипертрофии эндометрия под действием эстрогенов; циклические изменения в эпителии маточных труб, шейки матки и влагалища. Прогестерон действует синергично с эстрогенами на молочную железу, стимулируя рост альвеол железы и эпителия протоков, а также участвуя в экспрессии рецепторов, необходимых для лактации. Прогестерон является гормоном, необходимым для вынашивания беременности на протяжении всего срока: подавляет иммунный ответ матки на антигены плода, служит субстратом для продукции глюко- и минералокортикоидов плода, инициирует роды, подавляет спонтанную сократительную активность матки при беременности.

Другими метаболическими эффектами прогестерона являются: повышение температуры тела, стимуляция дыхания, снижение концентрации аминокислот в плазме крови, увеличение концентрации глюкагона и снижение гипогликемического действия инсулина, увеличение выведения кальция и фосфора, антиандрогенное действие, заключающееся в блокировке активности 5-альфа-редуктазы, превращающей тестостерон в дигидротестостерон, и андрогеновых рецепторов, диуретическое действие за счет блокировки действия альдостерона в дистальном канальце нефрона.

Предшественником прогестерона является холестерин, синтезируемый из ацетилкоэнзима А (ацетил-КоА), а также холестерин, поступающий из липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Во внутренней мембране митохондрий под действием ЛГ (лютеинизирующего гормона, лютропина) холестерин превращается в прегненолон, который является непосредственным предшественником прогестерона.

Фармакокинетика.

Всасывание. После сублингвального применения часть прогестерона всасывается через слизистую оболочку полости рта и не подвергается эффекту первого прохождения. В течение первого часа после приема прогестерона сублингвально его средняя концентрация в сыворотке крови выше, чем при пероральном приеме. Часть прогестерона, не всосавшегося через слизистую оболочку полости рта, проходит через желудочно-кишечный тракт и подвергается эффекту первого прохождения.

Метаболизм. Метаболизм прогестерона происходит преимущественно в печени (при пероральном приеме около 90 % гормона подвергается эффекту первого прохождения, тогда как доза, всасываемая сублингвально, этому эффекту не подвергается). Метаболиты в виде прегнандиолов и прегнанолов превращаются в печени в глюкурониды и сульфаты. Метаболиты прогестерона, выделяющиеся с желчью, могут дополнительно претерпевать реакции восстановления, дегидроксилирования, а также эпимеризации. Метаболиты выводятся преимущественно с желчью и мочой. Метаболиты, выделяющиеся с желчью, могут дополнительно превращаться в печени или выводиться с калом.

Выведение. Около 96–99 % прогестерона связывается с белками плазмы крови: около 50–54 % — с альбуминами и 43–48 % — с транскортиным (глобулином, связывающим кортикостероиды, CBG). Прогестерон хорошо всасывается при приеме под язык. После сублингвального приема 100 мг прогестерона концентрация гормона в плазме крови достигает максимального уровня примерно через 1–4 часа, а после приема 200 мг — примерно через 2–6 часов. Период полувыведения прогестерона, принятого сублингвально (так же, как и перорально), составляет около 6–7 часов.

После сублингвального приема 100 мг прогестерона концентрация гормона в плазме крови в среднем увеличивается до 13,5 нг/мл.

Считается, что измеренная в середине лютеиновой фазы цикла концентрация прогестерона, необходимая для секреторного изменения эндометрия, должна составлять около 12–15 нг/мл. Однако часто концентрация прогестерона в плазме крови не коррелирует с гистологическим состоянием эндометрия. Для подтверждения недостаточности лютеиновой фазы, помимо определения концентрации прогестерона в сыворотке крови, необходимо гистопатологическое исследование, подтверждающее отставание созревания эндометрия не менее чем на 3 дня по сравнению с расчетным днем цикла. Также существенным является сокращение продолжительности лютеиновой фазы до менее чем 10 дней.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эндогенного дефицита прогестерона в форме нарушений менструального цикла, вторичной аменореи, анаовуляторных циклов, предменструального синдрома, функциональных маточных кровотечений. При искусственном оплодотворении, бесплодии, связанном с лютеиновой недостаточностью, привычном невынашивании и угрозе самопроизвольного аборта при дефиците прогестерона, недостаточности желтого тела, вторичной аменорее, для профилактики гипертрофии эндометрия у женщин, принимающих эстрогены (например, при гормональной заместительной терапии).

Противопоказания.
Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Период грудного вскармливания. Подозреваемая или подтверждённая неоплазия молочной железы или половых органов. Неопределённые кровотечения из половых путей.

Тяжёлые нарушения функций печени. Холестатическая желтуха. Синдром Ротора и синдром Дабина–Джонсона. Тромбоэмболическая болезнь вен (тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии). Наличие или перенесённые тромбоэмболические нарушения в артериях (стенокардия, инфаркт миокарда). Выкиды, а также наличие остатков после выкидыша в полости матки. Порфирия, кровоизлияние в мозг.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм прогестерона может ускоряться при одновременном применении веществ, усиливающих активность фермента цитохрома Р450, таких как противосудорожные и антибактериальные лекарственные средства, препараты на основе лекарственных растений. В исследованиях in vitro установлено, что лекарства, снижающие активность цитохрома Р450 (например, кетоконазол), могут замедлять метаболизм прогестерона. Клиническое значение этого явления неизвестно. Применение прогестерона может увеличивать концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Некоторые антибиотики (например, ампициллины, тетрациклины) могут вызывать изменения кишечной микрофлоры, что приводит к изменению энтерогепатического стероидного цикла.

Мощные индукторы печеночных ферментов, а именно: барбитураты, противосудорожные препараты (фенитоин), рифампицин, фенилбутазон, спиронолактон, гризеофульвин, невирапин, эфавиренц, карбамазепин, вызывают усиленный метаболизм на уровне печени. Ритонавир и нелфинавир известны как сильные ингибиторы ферментов цитохрома, однако при одновременном применении со стероидными гормонами демонстрируют ферментоиндукционные свойства.

Все прогестины могут снижать толерантность к глюкозе, что может потребовать увеличения суточной дозы инсулина и других антидиабетических средств у пациентов с сахарным диабетом.

Биодоступность прогестерона может быть снижена при курении и увеличена при употреблении алкоголя.

Взаимодействие прогестерона с другими лекарственными средствами, имеющее клиническое значение, не подтверждено.

Особенности применения.

Перед началом лечения следует провести тщательное гинекологическое обследование, изучить семейный анамнез, провести пальпацию молочных желез и цитологическое исследование.

При маточных кровотечениях перед началом лечения необходимо провести диагностику с целью исключения органических причин кровотечения.

Пациентки, у которых в прошлом наблюдалась депрессия, нуждаются в особом наблюдении, поскольку прогестерон может вызвать усиление депрессии. При появлении тяжелой депрессии препарат следует отменить.

Применение препарата у пациенток пременопаузального возраста может маскировать начало менопаузы.

Не следует применять препарат пациенткам с тяжелыми нарушениями функции печени. Пациентки с заболеваниями печени должны находиться под наблюдением врача во время лечения препаратом. У лиц с сахарным диабетом или нарушением толерантности к глюкозе прогестерон может снижать толерантность к глюкозе.

Лютеина не оказывает противозачаточного действия. При применении прогестерона по другим показаниям, не связанным с бесплодием, следует одновременно использовать контрацептивные средства.

Особо осторожно назначать пациенткам после перенесенных тромбоэмболических нарушений: наличных или перенесенных артериальных или венозных тромбоэмболических нарушений, включая тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, стенокардию, инфаркт миокарда. Пациентки должны находиться под постоянным наблюдением врача, необходимо проводить у них периодические обследования. Следует предупредить пациенток о необходимости немедленного информирования врача при выявлении изменений в молочной железе.

Если курс лечения начинается очень рано в начале менструального цикла, возможны укорочение цикла или кровотечение.

При маточных кровотечениях препарат не следует назначать без уточнения их причины, в частности при обследовании эндометрия.

С осторожностью следует применять пациенткам с задержкой жидкости (например, гипертония, заболевания сердечно-сосудистой системы, почек), больным эпилепсией, мигренью, бронхиальной астмой, с сахарным диабетом, фоточувствительностью.

Перед назначением препарата следует тщательно обследовать пациентов с наличием новообразований в семейном анамнезе и пациентов с рецидивирующим холестазом или постоянным ощущением зуда во время беременности, нарушением функции печени, сердечной или почечной недостаточностью, фиброзно-кистозной мастопатией, эпилепсией, астмой, отосклерозом, сахарным диабетом, рассеянным склерозом, системной красной волчанкой.

Из-за тромбоэмболического и метаболического риска, который нельзя полностью исключить, следует прекратить прием препарата при появлении:

• нарушений зрения, таких как потеря зрения, двоение в глазах, сосудистые поражения сетчатки, птоз, отек диска зрительного нерва;

• венозных тромбоэмболических или тромботических осложнений независимо от локализации поражения;

• сильной головной боли, мигрени.

При появлении аменореи в процессе лечения следует подтвердить или исключить беременность, которая может быть причиной аменореи.

Более половины ранних спонтанных абортов обусловлены генетическими нарушениями. Кроме того, инфекционные проявления и механические нарушения могут быть причиной ранних абортов; единственным обоснованием назначения прогестерона в таких случаях была бы задержка изгнания мертвого плода. Следовательно, назначение прогестерона по рекомендации врача должно предусматриваться только в случаях, когда секреция прогестерона недостаточна.

Перед началом лечения пациент должен пройти тщательное медицинское и точное гинекологическое обследование, включая внутривагинальное и маммологическое обследование, мазок Папаниколау, с учетом данных анамнеза, противопоказаний и предостережений при применении. Во время лечения рекомендуется проходить регулярные осмотры у врача.

Женщинам, получающим заместительную гормональную терапию, следует тщательно оценить все риски и пользу, связанные с терапией.

У пациенток с постменопаузальными симптомами, которые получают или получали заместительную гормональную терапию (ЗГТ), существует слабое или умеренное увеличение вероятности диагностики рака молочной железы. Это может быть связано с ранней диагностикой пациентов, реальной пользой ЗГТ или их комбинацией. Риск диагностики рака молочной железы возрастает с увеличением продолжительности лечения и возвращается к исходным значениям через 5 лет после прекращения приема ЗГТ. Рак молочной железы, диагностируемый у пациенток, получающих или недавно получавших ЗГТ, менее инвазивен, чем у женщин, не прошедших лечение ЗГТ. Врач должен обсудить с пациентками повышенную вероятность развития рака молочной железы при планировании длительной гормональной терапии, оценивая преимущества ЗГТ.

Препарат нельзя принимать с едой, его следует принимать перед сном. Одновременный прием с едой увеличивает биодоступность препарата.

Лютеина содержит лактозу, поэтому не следует применять препарат пациентам со наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы (типа Лаппа) или синдромом нарушения всасывания глюкозы–галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Лютеину можно применять в I триместре беременности. Препарат не обладает маскулинизирующим, вирилизующим, кортикостероидным и анаболическим действием. Отсутствует достаточное количество данных о применении прогестерона во II и III триместрах беременности.

Имеются данные о возможном риске развития гипоспадии при применении прогестагенов во время беременности для профилактики привычного выкидыша или угрозы выкидыша на фоне лютеиновой недостаточности, о чем должна быть проинформирована пациентка.

Прогестерон проникает в грудное молоко, поэтому применение препарата в период кормления грудью противопоказано.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Специальных исследований влияния прогестерона на способность управлять автотранспортом или работать со сложными механизмами не проводилось, однако с учетом того, что при применении прогестерона в отдельных случаях возможны головокружение, сонливость, нарушения концентрации и внимания, водитель или оператор, работающий с другими механизмами, должен быть предупрежден о таких нежелательных эффектах. Применение таблеток перед сном позволяет избежать этих неприятных последствий.

Способ применения и дозы.

Дозы Лютеина в каждом отдельном случае должны устанавливаться индивидуально для каждого пациента в зависимости от показаний и терапевтического эффекта.

При нарушениях менструального цикла и предменструальном синдроме применять по 50 мг прогестерона 3~4 раза в сутки сублингвально. Лечение продолжается 3~6 циклов подряд.

Для профилактики гипертрофии эндометрия (при заместительной гормональной терапии) в сочетании с эстрогенами чаще всего следует применять по 50 мг прогестерона 3~4 раза в сутки сублингвально. При пролонгированных прерывистых схемах препарат применяют под язык в течение последних 12~14 дней 28-дневного цикла.

При пролонгированных непрерывных схемах прогестерон применяют ежедневно без перерывов.

Доза прогестерона должна зависеть от дозы эстрогенов таким образом, чтобы защитить эндометрий от пролиферативного действия эстрогенов.

При проведении прогестероновой пробы при вторичной аменорее прогестерон применяют по 50 мг 3~4 раза в сутки сублингвально. Менструация должна начаться в течение 7~10 дней после окончания лечения.

При лечении функциональных маточных кровотечений применять по 50 мг прогестерона 3~4 раза в сутки сублингвально с 15-го по 25-й день цикла. Лечение следует продолжать 2~3 месяца подряд.

При привычном невынашивании и угрозе самопроизвольного аборта, ановуляторных и индуцированных циклах применять по 100 мг прогестерона 3~4 раза в сутки сублингвально.

При привычном невынашивании применение прогестерона следует начинать в цикле, в котором планируется беременность, даже ранее (прегравидарная подготовка за 3~4 месяца). Лечение следует продолжать непрерывно примерно до 18~20-й недели беременности.

В программах оплодотворения in vitro (экстракорпорального) применять по 100~150 мг прогестерона 3~4 раза в сутки сублингвально.

Дети. Применение детям не рекомендуется.

Передозировка. Чаще всего симптомы передозировки могут проявляться: сонливостью, головокружением, тошнотой, депрессией.

Симптомы, как правило, самостоятельно исчезают после уменьшения дозы препарата.

В случае передозировки следует прекратить прием препарата и применить симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

При применении Лютеине, содержащей прогестерон, идентичный эндогенному гормону, побочные эффекты наблюдались редко, за исключением симптомов, возникающих при передозировке.

Ниже приведены побочные реакции, систематизированные по органам и системам и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Со стороны нервной системы: нечасто: сонливость, головная боль и головокружение.

Со стороны психики: нечасто: нарушения концентрации и внимания, чувство страха, депрессия.

Со стороны репродуктивной системы: редко: аномальные маточные кровотечения, дисменорея, маточные кровянистые выделения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко: анафилактические реакции, покраснение кожи, угревая сыпь, аллергические реакции.

Со стороны сосудистой системы: редко: кровотечение из десен, тромбозы, венозная тромбоэмболия, эмболия легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: нечасто: тошнота; редко: сухость во рту, желудочно-кишечные расстройства, рвота, диарея, запор.

Нарушения печени и желчевыводящих путей: редко: холестатическая желтуха.

Нарушения обмена веществ и питания: редко: колебания массы тела.

Прочие нарушения: задержка жидкости, гипертермия.

Сонливость и/или кратковременное чувство головокружения особенно часто наблюдаются при сопутствующей гипоэстрогении. Уменьшение дозы препарата или увеличение дозы эстрогена сразу устраняет эти явления, не снижая терапевтического эффекта.

Если курс лечения начинается слишком рано в начале менструального цикла, особенно до 15-го дня, возможны укорочение цикла или случайные кровотечения.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре ниже 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток в пластиковом контейнере с крышкой с защитной лентой и прикреплённой инструкцией по медицинскому применению.

По 30 таблеток в пластиковом контейнере с крышкой с защитной лентой, помещённом в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению.

По 15 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке с маркировкой на украинском языке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Адамед Фарма», Польша.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ул. Марш. Дж. Пилсудского 5, 95-200, Пабьянице, Польша.