Ливел

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ЛИВЕЛ® (LIVEL®)

Состав:

действующее вещество: рибавирин (ribavirin);

1 капсула содержит рибавирина 200 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, капсула (желатин, диоксид титана (Е 171), патентованный синий V (Е 131), алмазный черный BN (Е 151)).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы номер 1. Корпус белого цвета, крышка — синего цвета. Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства прямого действия. Код АТХ J05A B04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активным in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-вирусов. Механизм действия рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в отношении вируса гепатита С неизвестен. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК-вируса гепатита С) или улучшению гистологической картины печени после 6–12 месяцев терапии и в течение 6 месяцев последующего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в клинических исследованиях усиливала ответ на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Фармакокинетика

Рибавирин хорошо всасывается после приема внутрь однократной дозы (Tmax = 1,5 ч) и быстро распределяется по организму. Фаза выведения из организма достаточно продолжительна. Периоды полувыведения при всасывании, распределении и выведении однократной дозы составляют соответственно 0,05; 3,73 и 79 часов. Рибавирин интенсивно всасывается; лишь около 10 % меченой дозы выводится с калом. Однако абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45–65 %, что, возможно, связано с метаболизмом при первом прохождении. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности (AUCtf) при приеме однократных доз рибавирина в количестве от 200 мг до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.

Транспорт рибавирина неплазменным путем был особенно подробно изучен в отношении эритроцитов; было показано, что в целом транспорт происходит с участием уравновешивающего нуклеозидного транспортера типа es. Этот тип транспортера присутствует практически во всех типах клеток и может быть фактором, обуславливающим большой объем распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина в цельной крови и плазме составляет приблизительно 60 : 1; избыток рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, изолированных в эритроцитах.

Рибавирин метаболизируется двумя путями: обратимым фосфорилированием и деградационным превращением, включающим дерибозилирование и гидролиз амидной группы с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты — триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота — выводятся из организма с мочой.

Была продемонстрирована высокая вариабельность фармакокинетики рибавирина после его однократного перорального применения как у одного пациента, так и у разных пациентов (вариабельность величин AUC и Сmax у одного пациента составляет приблизительно 30 %), что может объясняться интенсивным метаболизмом при первом прохождении и значительным транспортом в сосудистом русле и за его пределами.

При многократном применении рибавирин экстенсивно накапливается в плазме крови; соотношение показателей биодоступности (AUC12ч) при многократном и однократном приеме составляет 6. При пероральном приеме (600 мг 2 раза в день) стационарная концентрация рибавирина в плазме крови достигалась к концу 4-й недели; при этом она составляла приблизительно 2200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения составлял приблизительно 298 часов, что, возможно, указывает на медленное выведение рибавирина из внесосудистых структур.

Способность проникать в семенную жидкость. Изучена способность рибавирина проникать в семенную жидкость. Концентрации рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Однако системная экспозиция рибавирина у женщины после полового контакта с мужчиной, получающим лечение, остаётся чрезвычайно ограниченной по сравнению с терапевтическими концентрациями рибавирина в плазме крови.

Влияние пищи. Биодоступность однократной пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя AUCtf и Сmax увеличиваются на 70 %). Возможно, повышение биодоступности в этом исследовании происходило за счёт медленного транзита или изменения рН. Клиническая значимость результатов этого исследования неизвестна. В основном клиническом исследовании по эффективности для достижения максимальной плазменной концентрации рибавирина пациентам рекомендовалось принимать рибавирин вместе с пищей.

Функция почек. У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетика рибавирина при однократном приеме изменяется (показатели AUCtf и Сmax увеличиваются) по сравнению с контрольной группой (клиренс креатинина > 90 мл/мин). Это изменение обусловлено в первую очередь снижением истинного клиренса у таких пациентов. Концентрации рибавирина не претерпевают существенных изменений при гемодиализе.

Функция печени. Фармакокинетика однократной дозы рибавирина у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней или тяжёлой степени тяжести (класс A, B или C по классификации Чайлда–П\u>ю) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых лиц в контрольной группе.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Специального фармакокинетического анализа для пациентов пожилого возраста не проводили. Однако в популяционном фармакокинетическом исследовании возраст не был одним из основных факторов, влияющих на кинетику рибавирина; основным таким фактором является функция почек.

Популяционный фармакокинетический анализ проводили с использованием величин концентрации в сыворотке крови. Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариатами являются масса тела, пол, возраст и уровень креатинина в сыворотке крови. У мужчин клиренс оказался приблизительно на 20 % выше, чем у женщин. Клиренс увеличивался с увеличением массы тела и уменьшался у лиц старше 40 лет. Из-за наличия значительной вариабельности величин, не учтённой в этой модели, влияние этих ковариат на клиренс рибавирина имеет небольшое клиническое значение.

Дети и подростки.

Рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b

Фармакокинетические свойства рибавирина и пегинтерферона альфа-2b при многократном применении оценивали у детей и подростков с хроническим гепатитом С. По расчётам, у детей и подростков, получающих пегинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м² в неделю, скорректированной по площади поверхности тела, логарифмически трансформированное соотношение системного действия в интервале между введениями на 58 % (90 % доверительный интервал: 141–177 %) превышает величину, наблюдавшуюся у взрослых при дозе 1,5 мкг/кг в неделю. В этом исследовании фармакокинетика рибавирина (нормализованная по дозе) не отличалась от данных, полученных в предыдущем исследовании при применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b как для детей и подростков, так и для взрослых пациентов.

Рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b

Фармакокинетика рибавирина и интерферона альфа-2b (нормализованная по дозе) не отличалась у взрослых и детей или подростков в возрасте от 5 до 16 лет.

Клинические характеристики.

Показания.

Терапия тремя препаратами.

Ливел® в комбинации с боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2b показан для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет) с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших лечение, или при неэффективности предыдущей терапии.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению пегинтерферона альфа-2b и боцепревира, если препарат Ливел® применяется в комбинации с этими препаратами.

Терапия двумя препаратами.

Ливел® показан для лечения хронического гепатита С у взрослых, подростков и детей в возрасте от 3 лет; препарат следует применять только в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Препарат Ливел® нельзя применять в качестве монотерапии.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b, если препарат Ливел® применяется в комбинации с этими препаратами.

Информация о безопасности или эффективности применения Ливел® с другими формами интерферона (то есть кроме альфа-2b) отсутствует.

Пациенты, ранее не получавшие лечение.

Взрослые (в возрасте от 18 лет).

Ливел® показан:

• по схеме лечения тремя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени;
• по схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение (при отсутствии декомпенсации функции печени, при повышении уровня АЛТ и при положительном тесте на РНК вируса гепатита С (РНК-ВГС);
• по схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом и/или клинически стабильной сопутствующей ВИЧ-инфекцией.

Терапия двумя препаратами.

Дети в возрасте от 3 лет, подростки.

Ливел® показан в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у детей в возрасте от 3 лет и подростков, ранее не получавших лечение, при отсутствии декомпенсации функции печени и при наличии РНК вируса гепатита С.

Если рассматривается вопрос о推迟 лечении до достижения совершеннолетия, следует помнить, что комбинированная терапия может вызывать задержку роста, которая может быть необратимой у некоторых пациентов. Решение о лечении следует принимать индивидуально для каждого пациента.

Пациенты, ранее получавшие лечение.

Взрослые.

Ливел® показан:

• по схеме лечения тремя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени;
• по схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С в случае, если предыдущее лечение только интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) или его комбинацией с рибавирином оказалось неэффективным;
• по схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С в случае, если предыдущая монотерапия интерфероном альфа сначала была эффективной (нормализация АЛТ к моменту окончания курса лечения), но впоследствии возник рецидив.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к рибавирину или к любому компоненту лекарственного средства.

Беременность. Начинать терапию нельзя, пока непосредственно перед началом лечения не будут получены данные о отрицательном результате теста на беременность.

Не применять мужчинам, женщины которых беременны.

Период лактации.

Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, наблюдавшиеся в течение 6 месяцев до начала лечения.

Тяжелые истощающие заболевания.

Хроническая почечная недостаточность или клиренс креатинина < 50 мл/мин и/или состояния, требующие проведения гемодиализа.

Тяжелые нарушения функции печени (стадия В или С по классификации Чайлда – Пью) или декомпенсированный цирроз печени.

Гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидноклеточная анемия).

Применение пегинтерферона альфа-2b противопоказано пациентам, коинфицированным вирусом гепатита С/ВИЧ с циррозом печени и нарушением функции печени > 6 баллов по классификации Чайлда – Пью.

Наличие анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом расстройстве, включая тяжелую депрессию, суицидальные мысли или попытку самоубийства у детей и подростков.

Аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе (в связи с комбинацией с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

По результатам исследований in vitro на микросомальных препаратах печени человека, ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических превращениях рибавирина. Рибавирин не угнетает ферменты цитохрома Р450. Токсикологические испытания не дают оснований считать, что рибавирин стимулирует ферментативную активность печени. Поэтому минимальна вероятность взаимодействия с цитохромом Р450.

Рибавирин, ингибируя инозинмонофосфат-дегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиоприна с последующим накоплением 6-метилтиоинозина монофосфата, что ассоциировано с миелотоксичностью у пациентов, получающих лечение азатиоприном. Следует избегать одновременного применения пегилированного альфа-интерферона и рибавирина с азатиоприном. В индивидуальных случаях, когда преимущество применения рибавирина одновременно с азатиоприном превышает потенциальный риск, рекомендуется часто контролировать гематологические показатели в период одновременного применения азатиоприна, чтобы выявить признаки миелотоксичности, а при их наличии — прекратить применение этих препаратов.

Не проводились исследования взаимодействия препарата Ливел® с другими лекарственными средствами, кроме пегинтерферона альфа-2b, интерферона альфа-2b и антацидов.

Интерферон альфа-2b. В фармакокинетических исследованиях с применением многократных доз не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий между препаратом Ливел® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Антациды. Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUCtf снизился на 14%. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортировки рибавирина или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Аналоги нуклеозидов. Применение аналогов нуклеозидов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к развитию лактоацидоза. Рибавирин in vitro повышает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может потенцировать риск возникновения лактоацидоза, вызванного пуриновыми аналогами нуклеозидов (например, диданозином или абакавиром). Одновременное применение препарата Ливел® и диданозина не рекомендуется. Зафиксированы случаи митохондриальной токсичности (лактоацидоз и панкреатит), некоторые из них были летальными.

Сообщалось об усугублении анемии, вызванной рибавирином, когда зидовудин применялся как часть схемы лечения ВИЧ, хотя точный механизм еще не изучен. Из-за повышенного риска развития анемии рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином. Следует пересмотреть схему совместного приема зидовудина и препарата Ливел® на фоне ВААРТ, если наблюдается анемия. Это особенно важно для пациентов, у которых ранее возникала анемия при применении зидовудина.

Возможность взаимодействия с препаратом Ливел® сохраняется в течение 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения применения в связи с длительным периодом полувыведения.

Не наблюдалось взаимодействия рибавирина с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеазы.

Опубликованы противоречивые данные по поводу одновременного применения абакавира и рибавирина. Некоторые данные указывают на риск меньшего ответа на лечение пегилированным интерфероном/рибавирином у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, получающих абакавир при антиретровирусной терапии. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов.

Особенности применения.

См. также информацию по особенностям применения пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b.

Применение рибавирина в качестве монотерапии не является эффективным, поэтому Ливел® не следует применять в качестве единственного терапевтического средства для лечения гепатита С. Эффективность и безопасность комбинированной терапии были подтверждены только для препарата Ливел® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, раствором для инъекций. Существуют различия в дозировке, пути введения и побочных эффектах у различных торговых марок интерферонов. Поэтому только пегинтерферон альфа-2b или интерферон альфа-2b следует применять в комбинации с рибавирином.

Всем пациентам, отобранным для участия в клинических исследованиях при хроническом гепатите С, проводилась биопсия печени до включения в исследование, однако в отдельных случаях (например, у пациентов с вирусом генотипа 2 и 3) лечение можно начинать без гистологического подтверждения. При решении вопроса о необходимости биопсии печени перед началом терапии следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению.

Психические заболевания и расстройства со стороны центральной нервной системы (ЦНС). У некоторых пациентов во время комбинированной терапии препаратом Ливел® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, а также в течение 6-месячного периода наблюдения после прекращения такого лечения отмечались тяжелые нарушения со стороны ЦНС, включая депрессию, суицидальные мысли и попытки самоубийства. У детей и подростков, получавших лечение препаратом Ливел® в комбинации с интерфероном альфа-2b, суицидальные мысли или попытки самоубийства во время лечения и в течение 6-месячного периода наблюдения после лечения отмечались чаще, чем у взрослых пациентов (2,4 % по сравнению с 1 %). У детей и подростков, так же как и у взрослых пациентов, возникали и другие психические расстройства (например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость). При применении альфа-интерферонов также наблюдались другие расстройства со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение (иногда направленное против других людей, например, мысли об убийстве), биполярное расстройство, манию, спутанность сознания и нарушения ментального статуса.

Пациентам необходимо тщательное наблюдение для выявления любых признаков или симптомов психических расстройств. При появлении таких симптомов врач, назначивший лечение, должен оценить потенциальную серьезность этих нежелательных эффектов и необходимость проведения соответствующего лечения. Если психические симптомы не исчезнут или даже усилятся, а также при появлении суицидальных мыслей или мыслей об убийстве, рекомендуется прекратить лечение препаратом Ливел® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и, при необходимости, оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.

Пациенты с анамнезом или клиническими проявлениями тяжелых психических состояний. Если принято решение о необходимости комбинированной терапии Ливел® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b для взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данными о тяжелых психических состояниях, ее следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического ведения психического состояния.

Применение препарата Ливел® и пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b для лечения детей и подростков с клиническими или анамнестическими данными о тяжелом психическом расстройстве противопоказано.

Пациенты, употребляющие/злоупотребляющие психоактивными веществами. У пациентов с вирусным гепатитом С, одновременно употребляющих психоактивные вещества (алкоголь, марихуану и др.), высокий риск развития нарушений психики или обострения существующего психического расстройства при лечении интерфероном альфа. Если для таких пациентов лечение интерфероном альфа является необходимым, необходимо тщательно оценить наличие психических сопутствующих заболеваний и потенциал для применения других веществ и принять соответствующие меры до начала терапии. При необходимости следует рассмотреть вопрос о междисциплинарном подходе, включающем психолога или нарколога, для оценки состояния, лечения и дальнейшего наблюдения. Состояние пациента следует тщательно контролировать во время и после прекращения терапии. Рекомендуется раннее вмешательство при повторном возникновении или развитии психических расстройств и употребления психоактивных веществ.

Гемолиз. Снижение уровня гемоглобина < 10 г/дл наблюдалось у 14 % взрослых пациентов и у 7 % детей и подростков, получавших лечение препаратом Ливел® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в ходе клинических испытаний. Хотя рибавирин не оказывает прямого влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом препарата Ливел®, может влиять на функцию сердца и/или усугублять симптомы коронарного заболевания. Поэтому Ливел® следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца. Перед началом лечения и в ходе терапии следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы. При любых признаках ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы терапию необходимо прекратить.

Сердечно-сосудистая система. Взрослые пациенты, имеющие или имевшие застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и/или аритмию, должны находиться под постоянным наблюдением врача. Пациентам с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут потребовать прекращения лечения. Данных о применении комбинированной терапии детям и подросткам с анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний нет.

Гиперчувствительность немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (например, крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) применение препарата Ливел® следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные высыпания не являются основанием для прекращения лечения.

Офтальмологические изменения. Рибавирин применяют в комбинации с альфа-интерферонами. В редких случаях при проведении комбинированного лечения с помощью альфа-интерферонов отмечались случаи ретинопатии, включая кровоизлияния в сетчатку, экссудаты сетчатки, отек диска зрительного нерва, нейропатию зрительного нерва и окклюзию артерии или вены сетчатки, что может привести к ухудшению зрения. Всем пациентам необходимо провести офтальмологическое обследование перед началом лечения. Пациенту, у которого появились признаки заболевания глаз или ухудшилось зрение, необходимо немедленно провести полное офтальмологическое обследование. Пациентам с существующими офтальмологическими заболеваниями (например, диабетическая или гипертензивная ретинопатия) во время комбинированного лечения с помощью альфа-интерферонов необходимо периодически проводить офтальмологическое обследование. Пациентам, у которых появятся новые или усугубятся существующие офтальмологические заболевания, необходимо прекратить комбинированное лечение с альфа-интерферонами.

Функция печени. Все пациенты, у которых во время лечения выявлены признаки значительного ухудшения функции печени, должны находиться под тщательным наблюдением. Следует прекратить терапию пациентам, у которых выявлено повышение показателей коагуляции, что может указывать на декомпенсацию печени.

Потенциал усиления иммуносупрессии. Опубликованы сообщения о панцитопении и подавлении костного мозга, возникавших через 3–7 недель после одновременного применения пегинтерферона и рибавирина с азатиоприном. Такая миелотоксичность исчезала через 4–6 недель после отмены противовирусной терапии вируса гепатита С и одновременно азатиоприна, а также не возникала повторно после повторного индивидуального применения любого из препаратов.

Коинфекция ВИЧ и вирусом гепатита С.

Митохондриальная токсичность и лактоацидоз. Необходима осторожность у пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующей инфекцией вирусного гепатита С, получающих лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (особенно диданозином и ставудином) в комплексе с комбинацией рибавирина и интерферона альфа-2b. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, врачи при лечении рибавирином должны тщательно контролировать маркеры митохондриальной токсичности и лактоацидоза. В частности, Ливел® не рекомендуется принимать одновременно с диданозином и ставудином из-за риска митохондриальной токсичности и во избежание дублирования митохондриальной токсичности соответственно.

Декомпенсация функции печени у пациентов с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С и прогрессирующим циррозом. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и прогрессирующим циррозом, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), увеличивается риск развития декомпенсации функции печени и летального исхода. Дополнительное применение альфа-интерферонов отдельно или в комбинации с рибавирином увеличивает вышеуказанный риск у данной категории пациентов. Другие исходные факторы у пациентов с сопутствующей инфекцией, которые могут увеличивать риск развития декомпенсации функции печени, включают лечение диданозином и повышение концентрации билирубина в сыворотке крови. За состоянием пациентов с сопутствующей инфекцией, получающих как антиретровирусную терапию, так и лечение против гепатита, следует проводить тщательное наблюдение и оценивать степень нарушений по классификации Чайлда–Пью во время лечения. При возникновении печеночной декомпенсации необходимо немедленно прекратить лечение против гепатита и провести повторную оценку схемы антиретровирусной терапии.

Гематологические нарушения у пациентов с коинфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) и лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, может увеличиваться риск развития гематологических нарушений (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия) по сравнению с риском у пациентов с вирусом гепатита С. Большинство таких нарушений исчезают при снижении дозы, однако необходимо проводить тщательное наблюдение за гематологическими параметрами у таких пациентов. У пациентов, получающих рибавирин и зидовудин, увеличивается риск развития анемии, поэтому рибавирин не рекомендуется применять одновременно с зидовудином.

Пациенты со сниженным количеством CD4-клеток. Данные об эффективности и безопасности лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с уровнем CD4-клеток < 200/мкл ограничены. Лечение пациентов с низким уровнем CD4-клеток следует проводить с осторожностью.

Следует руководствоваться инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов, применяемых одновременно с лечением вирусного гепатита С, для получения информации о токсичности каждого препарата и возможном усилении токсичности при совместном применении Ливел® и пегинтерферона альфа-2b.

Зубные и пародонтальные нарушения. Сообщалось о развитии зубных и пародонтальных нарушений (которые могут привести к выпадению зубов) у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом Ливел® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Кроме того, сухость во рту может негативно влиять на зубы и слизистую оболочку рта во время длительной комбинированной терапии препаратом Ливел® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Пациентам следует рекомендовать тщательно чистить зубы 2 раза в день и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме того, у некоторых пациентов может возникать рвота, после которой они должны тщательно полоскать ротовую полость.

Лабораторные исследования. Всем больным до начала терапии рекомендуется проводить общий анализ крови (развернутый анализ с определением лейкоцитарной формулы) и биохимический анализ крови (электролиты, сывороточный креатинин, печеночные пробы, мочевая кислота). До начала комбинированной терапии приемлемыми являются следующие исходные значения показателей крови:

• гемоглобин взрослые: ≥ 120 г/л (женщины) и ≥ 130 г/л (мужчины);

дети и подростки: ≥ 110 г/л (девочки) и ≥ 120 г/л (юноши);

• тромбоциты ≥ 100 × 10⁹/л;
• нейтрофилы ≥ 1,5 × 10⁹/л.

Лабораторные исследования необходимо проводить на 2-й и 4-й неделе лечения, а в дальнейшем — по клиническим показаниям. Периодически в ходе лечения необходимо определять уровень РНК-ВГС.

Женщины репродуктивного возраста. Женщины, получающие лечение, и женщины — половые партнерши мужчин, получающих лечение, должны ежемесячно в течение всего периода лечения и в течение 4 и 7 месяцев соответственно после завершения лечения проводить тесты на беременность, поскольку Ливел® нельзя применять беременным.

При применении Ливел® возможно увеличение концентрации мочевой кислоты вследствие гемолиза; поэтому необходимо тщательно наблюдать за пациентами, склонными к этому заболеванию, для выявления возможных признаков подагры.

Пациенты с редкими наследственными расстройствами. Каждая капсула препарата Ливел® содержит 40 мг лактозы. Не следует применять препарат пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Применение лекарственного средства Ливел® противопоказано в период беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли рибавирин в грудное молоко человека. Из-за возможного развития побочных реакций у ребенка кормление грудью необходимо прекратить до начала лечения.

Фертильность (доклинические данные)

• Фертильность: в исследованиях на животных рибавирин обратимо влиял на сперматогенез.
• Тератогенность: наблюдался выраженный тератогенный и/или эмбриоцидальный потенциал рибавирина у всех видов животных, на которых проводились соответствующие исследования, при применении в дозе, составляющей 1/20 рекомендованной дозы для человека.
• Генотоксичность: рибавирин индуцирует генотоксичность.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин.

Женщины (пациентки). Ливел® нельзя применять беременным. Для предотвращения беременности пациентки должны применять чрезвычайно надежные средства контрацепции. Терапию не следует начинать, пока не будет получен отрицательный результат теста на беременность. Женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и в течение 4 месяцев после завершения лечения; в течение этого периода необходимо ежемесячно проводить стандартный тест на беременность. Если женщина забеременеет во время лечения или в течение 4 месяцев после завершения лечения, ей необходимо предоставить информацию о значительном риске тератогенного действия рибавирина на плод.

Мужчины (пациенты) и их партнерши. Следует соблюдать эффективные средства контрацепции для предотвращения беременности у партнерш мужчин, получающих препарат Ливел®. Рибавирин накапливается в клетках и очень медленно выводится из организма. Остается неизвестным возможный тератогенный или генотоксический эффект рибавирина, содержащегося в сперме, на эмбрион/плод. Хотя данные по значительному количеству беременностей (родители применяли рибавирин), проспективно наблюдавшихся, не указывают на повышенный риск развития мальформаций по сравнению с общей популяцией или на какую-либо специфическую модель мальформаций, мужчины-пациенты и их партнерши репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения препаратом Ливел® и в течение 7 месяцев после завершения лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Рибавирин не влияет или оказывает лишь незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механическими устройствами; однако при его комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b влияние может изменяться. Поэтому пациентам, у которых во время лечения появились повышенная утомляемость, сонливость или спутанность сознания, необходимо помнить о возможном развитии головокружения, и им рекомендуется избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с гепатитом С.

Ливел® необходимо применять в комбинации либо с пегинтерфероном альфа-2b, либо с интерфероном альфа-2b (схема лечения двумя препаратами), либо — взрослым пациентам с хроническим гепатитом С (генотип 1) — в комбинации с боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2b (схема лечения тремя препаратами).

При назначении комбинированной терапии следует также руководствоваться инструкциями по медицинскому применению боцепревира, пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b.

Дозировка.

Доза препарата Ливел® зависит от массы тела пациента. Ливел®, капсулы, принимают внутрь, во время еды, ежедневно, в 2 приема (утром и вечером).

Взрослые пациенты.

Доза препарата Ливел® зависит от массы тела пациента (см. таблицу 1).

Ливел® необходимо применять в комбинации либо с пегинтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг/неделя), либо с интерфероном альфа-2b (3 млн МЕ 3 раза в неделю). Режим комбинированной терапии определяют индивидуально с учетом ожидаемой эффективности и безопасности выбранной комбинации.

Продолжительность терапии у пациентов, ранее не получавших лечение.

Схема лечения тремя препаратами.

Следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению боцепревира и пегинтерферона альфа-2b.

Схема лечения двумя препаратами (с пегинтерфероном альфа-2b).

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа. У пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, у которых не произошло снижения РНК-ВГС до уровня ниже предела определения или у которых не достигнут адекватный вирусологический ответ через 4 или 12 недель лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низка, поэтому таким пациентам рекомендуется прекратить данное лечение.

Генотип 1

Пациентам, у которых отсутствие РНК вируса гепатита С достигнуто через 12 недель лечения, терапию следует продолжать в течение следующих 9 месяцев (в общей сложности 48 недель).

Для пациентов, у которых через 12 недель лечения уровень РНК-ВГС снизился на ≥ 2 log по сравнению с исходным уровнем, необходимо провести повторную оценку на 24-й неделе лечения, и если уровень РНК-ВГС будет ниже предела определения, следует завершить полный курс лечения (то есть в общей сложности 48 недель). Однако если через 24 недели лечения уровень РНК-ВГС по-прежнему превышает предел определения, лечение необходимо прекратить.

Для подгруппы пациентов с инфекцией генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (< 600000 МЕ/мл), у которых через 4 недели лечения РНК-ВГС не обнаруживается и результат анализа на РНК-ВГС остаётся отрицательным через 24 недели лечения, лечение можно либо прекратить после этих 24 недель, либо продолжить ещё на 24 недели (то есть общая продолжительность лечения — 48 недель). Однако при общей продолжительности лечения 24 недели риск рецидива может быть выше по сравнению с 48-недельным курсом лечения.

Генотип 2 или 3. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недели для всех пациентов, за исключением пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, лечение которых следует проводить в течение 48 недель.

Генотип 4. Считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, труднее поддаются лечению; однако ограниченные клинические данные показали схожесть в лечении этих пациентов и пациентов с генотипом 1.

Продолжительность терапии у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ, ранее не получавших лечение.

Схема лечения двумя препаратами. Для пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Ливел® в дозе, зависящей от массы тела (см. таблицу 1), составляет 48 недель независимо от генотипа.

Прогнозирование развития или отсутствия ответа у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, ранее не получавших лечение.

Ранний вирусологический ответ на 12-й неделе лечения (снижение вирусной нагрузки на 2 log или уровень РНК-ВГС ниже предела определения) является прогностическим фактором развития стойкого вирусологического ответа. В группе с неблагоприятным прогнозом (пациенты, не продемонстрировавшие ранний вирусологический ответ) 99 % пациентов (67 из 68) не достигли стойкого вирусологического ответа при применении комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b. В группе с благоприятным прогнозом (пациенты, продемонстрировавшие ранний вирусологический ответ) 50 % пациентов (52 из 104) достигли стойкого вирусологического ответа при применении комбинированной терапии.

Продолжительность лечения при повторном лечении.

Схема лечения тремя препаратами. Следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению боцепревира и пегинтерферона альфа-2b.

Схема лечения двумя препаратами (с пегинтерфероном альфа-2b).

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа. Всем пациентам независимо от генотипа вируса, у которых через 12 недель лечения произошло снижение РНК-ВГС до уровня ниже предела определения, необходимо провести 48-недельный курс лечения. При повторном лечении у пациентов, у которых через 12 недель лечения отсутствует вирусологический ответ (то есть уровень РНК-ВГС не снизился до уровня ниже предела определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа через 48 недель лечения очень низка.

Для пациентов с вирусом генотипа 1, у которых отсутствует ответ на лечение, целесообразность повторного лечения продолжительностью более 48 недель не изучалась при проведении комбинированной терапии пегилированным интерфероном альфа-2b и рибавирином.

Применение препарата Ливел® (капсулы) в комбинации с интерфероном альфа-2b (только по схеме лечения двумя препаратами).

Продолжительность терапии при применении интерферона альфа-2b.

На основании результатов клинических исследований рекомендуемая продолжительность лечения составляет не менее 6 месяцев. В ходе клинических исследований, в которых лечение продолжалось в течение 1 года, у пациентов, у которых не достигнут вирусологический ответ после 6 месяцев лечения (РНК вируса гепатита С ниже предела обнаружения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа (РНК вируса гепатита С ниже предела обнаружения в течение 6 месяцев после окончания курса терапии) была очень низкой.

Генотип 1. Для пациентов, у которых после 6 месяцев лечения не обнаруживается РНК-ВГС, необходимо продолжать лечение в течение следующих 6 месяцев (то есть в общей сложности в течение 1 года).

Любой другой генотип. Для пациентов, у которых после 6 месяцев лечения не обнаруживается РНК-ВГС, решение о продолжении лечения до 1 года основывается на других прогностических факторах (например возраст пациента > 40 лет, мужской пол, мостовидный фиброз печени).

Дети (схема лечения двумя препаратами).

Примечание: пациентам, масса тела которых менее 47 кг, или тем, кто не может проглатывать капсулы, назначают рибавирин 40 мг/мл в виде раствора для внутреннего применения.

Дозу препарата Ливел® для детей и подростков определяют по массе тела, а дозу пегинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b — по площади поверхности тела.

Дозирование для детей при комбинированном лечении с пегинтерфероном альфа-2b.

Ливел® в дозе 15 мг/кг в сутки рекомендуется применять в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b для подкожного введения в дозе 60 мкг/м² в неделю (таблица 2).

Дозирование для детей при комбинированном лечении с интерфероном альфа-2b.

В клинических исследованиях, проведённых для данной группы пациентов, рибавирин и интерферон альфа-2b применяли в дозах 15 мг/кг в сутки и 3 млн МЕ/м² 3 раза в неделю соответственно (таблица 2).

Продолжительность лечения детей и подростков.

Генотип 1. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 1 год. На основании экстраполяции клинических данных, полученных в педиатрии при комбинированной терапии стандартным интерфероном (достоверность неблагоприятного прогноза составляет 96 % для интерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином), у пациентов, у которых не наступила вирусологическая ответная реакция через 12 недель лечения, в дальнейшем вряд ли возникнет стойкий вирусологический ответ. Поэтому детям и подросткам, получающим лечение интерфероном альфа-2b (пегилированным или непегилированным) в комбинации с препаратом Лівел®, рекомендуется прекратить такое лечение, если через 12 недель лечения уровни РНК вируса гепатита С снизились менее чем на < 2 log₁₀ по сравнению с исходным показателем или если через 24 недели лечения всё ещё обнаруживается РНК-ВГС.

Генотип 2 или 3. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недели.

Генотип 4. В клиническом исследовании лечение пегинтерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином проводилось только 5 детям и подросткам с вирусом генотипа 4. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 1 год. Детям и подросткам, получающим лечение пегинтерфероном альфа-2b в комбинации с препаратом Лівел®, рекомендуется прекратить такое лечение, если через 12 недель лечения уровень РНК-ВГС снизился менее чем на < 2log₁₀ по сравнению с исходным показателем или если через 24 недели лечения всё ещё обнаруживается РНК-ВГС.

Коррекция дозы для всех пациентов.

Комбинированная терапия.

При возникновении тяжелых побочных реакций или патологических отклонений в лабораторных показателях во время проведения комбинированной терапии препаратом Лівел® и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, либо препаратом Лівел®, пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром, следует скорректировать дозу (как указано в таблице 3) до исчезновения побочных реакций. Снижение дозы боцепревира не рекомендуется. Указания по коррекции доз были разработаны в ходе клинических исследований (см. таблицу 3). Поскольку соблюдение режима лечения может быть важным для терапевтического результата, доза должна сохраняться максимально близкой к рекомендованной стандартной дозе. Нельзя исключить потенциальное негативное влияние снижения дозы рибавирина на эффективность терапии.

* ВГН – верхняя граница нормы.

** Следует руководствоваться инструкциями по медицинскому применению для пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b в отношении рекомендаций по изменению дозы и прекращению применения интерферона альфа-2b и пегилированного интерферона альфа-2b.

Примечание 1. Для взрослых пациентов впервые дозу Лівел® уменьшают на 200 мг в сутки (за исключением пациентов, принимающих дозу 1400 мг, для них дозу необходимо уменьшить на 400 мг в сутки). При необходимости дозу следует дополнительно уменьшить еще на 200 мг в сутки. Пациентам, которым дозу Лівел® уменьшили до 600 мг в сутки, следует принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.

Для детей и подростков, получающих лечение препаратом Лівел® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, впервые дозу препарата Лівел® уменьшают до 12 мг/кг в сутки, а второй раз — до 8 мг/кг в сутки. Для детей и подростков, получающих лечение препаратом Лівел® в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу Лівел® уменьшают до 7,5 мг/кг в сутки.

Примечание 2. Для взрослых пациентов, получающих лечение препаратом Лівел® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, впервые дозу пегинтерферона альфа-2b уменьшают до 1 мкг/кг в неделю. При необходимости дозу пегинтерферона альфа-2b уменьшают до 0,5 мкг/кг в неделю.

Для детей и подростков, получающих лечение препаратом Лівел® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, впервые дозу пегинтерферона альфа-2b уменьшают до 40 мкг/м² в неделю, а второй раз дозу пегинтерферона альфа-2b уменьшают до 20 мкг/м² в неделю.

Для взрослых пациентов, а также для детей и подростков, получающих лечение препаратом Лівел® в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу интерферона альфа-2b уменьшают вдвое.

Отдельные группы пациентов.

Применение при нарушении функции почек. В связи со снижением клиренса креатинина у пациентов с нарушением функции почек фармакокинетика рибавирина у таких пациентов изменяется. Поэтому рекомендуется оценивать функцию почек у всех пациентов до начала терапии препаратом Лівел®. Пациентам с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин не следует проводить лечение препаратом Лівел®. Пациентам с нарушением функции почек следует проводить тщательное обследование на предмет развития анемии. Если концентрация креатинина в сыворотке крови увеличится до > 2,0 мг/дл (таблица 3), необходимо прекратить применение Лівел® и пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b.

Применение при нарушении функции печени. Фармакокинетического влияния рибавирина на функцию печени не выявлено. Поэтому для пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы препарата Лівел® не требуется. Применение рибавирина противопоказано при тяжелой дисфункции печени или декомпенсированном циррозе печени.

Применение пациентам пожилого возраста (≥ 65 лет). Явной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста нет. Однако, как и у более молодых пациентов, рекомендуется оценивать функцию почек до начала терапии препаратом Лівел®.

Применение пациентам в возрасте до 18 лет. Лівел® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b назначают детям в возрасте от 3 лет и подросткам. Выбор схемы лечения зависит от индивидуальных характеристик пациента. Безопасность и эффективность препарата Лівел® в комбинации с другими формами интерферона (то есть кроме альфа-2b) для этой категории пациентов не оценивались.

Применение пациентам с сопутствующей ВИЧ-инфекцией. У пациентов, получающих терапию нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в комплексе с комбинацией рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, может возрастать риск митохондриальной токсичности, лактоацидоза и печеночной недостаточности. При назначении такой терапии следует также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов.

Дети.

Рост и развитие (дети и подростки).

В течение курса комбинированного лечения интерфероном (стандартным и пегилированным)/рибавирином продолжительностью 48 недель у пациентов в возрасте от 3 до 17 лет часто наблюдались снижение массы тела и замедление роста. Имеющиеся долгосрочные данные по лечению детей комбинацией пегилированного интерферона/рибавирина также свидетельствуют о существенном замедлении роста. У трети пациентов наблюдалось снижение процентиля роста, соответствующего возрасту, на > 15 процентилей через 5 лет после завершения терапии.

Имеющиеся долгосрочные данные по лечению детей комбинацией стандартного интерферона/рибавирина также свидетельствуют о существенном замедлении роста (снижение процентиля роста на >15 по сравнению с исходным уровнем) у пятой части детей, даже если лечение завершилось более 5 лет назад, у большинства из которых во взрослом возрасте сохранялся дефицит показателя роста > 15 процентилей через 10–12 лет после окончания лечения.

Индивидуальная оценка пользы/риска у детей.

Ожидаемую пользу от лечения следует тщательно сопоставить с данными о безопасности, полученными в клинических исследованиях с участием детей и подростков.

• Важно учитывать, что комбинированная терапия вызывает задержку роста, что приводит к снижению показателя роста у некоторых пациентов.
• Риск следует сопоставлять с такими характеристиками заболевания у ребенка, как признаки прогрессирования заболевания (особенно фиброз), сопутствующие заболевания, которые могут негативно влиять на прогрессирование заболевания (например, сопутствующая ВИЧ-инфекция), а также с прогностическими факторами в отношении вирусологического ответа (генотип вируса гепатита С и вирусная нагрузка).

Если возможно, лечение ребенка следует проводить после пубертатного скачка роста, чтобы снизить риск задержки роста. Хотя данные ограничены, в течение 5 лет последующего наблюдения не было зарегистрировано признаков отдаленных последствий в отношении полового созревания.

Дополнительный мониторинг функции щитовидной железы у детей и подростков.

Приблизительно у 12–21 % детей, получавших лечение препаратом ЛІВЕЛ® и интерфероном альфа-2b (пегилированным и непегилированным), наблюдалось повышение уровня ТТГ. Приблизительно у 4 % пациентов наблюдалось транзиторное снижение уровня гормона (ниже нижней границы нормы). Перед началом применения интерферона альфа-2b следует определить уровни ТТГ. При выявлении любой патологии со стороны щитовидной железы провести стандартное лечение. Если уровень ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне, можно начинать лечение интерфероном альфа-2b (пегилированным и непегилированным). Наблюдались нарушения функции щитовидной железы в ходе лечения препаратом Лівел® и интерфероном альфа-2b, а также препаратом Лівел® и пегинтерфероном альфа-2b. При выявлении патологии со стороны щитовидной железы следует определить тиреоидный статус и провести соответствующее лечение. У детей и подростков следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 месяца (в частности, определять уровень ТТГ).

Передозировка.

Схема лечения тремя препаратами. См. инструкцию по медицинскому применению боцепревира.

Схема лечения двумя препаратами. Известный максимальный уровень передозировки лекарственного средства Лівел® во время проведения клинических исследований составлял 10 г (50 капсул по 200 мг) вместе с 39 млн МЕ интерферона альфа-2b в виде раствора для инъекций (13 подкожных инъекций по 3 млн МЕ). Такую дозу с целью суицида принял пациент в течение дня. Пациент находился под наблюдением 2 дня в отделении неотложной терапии; за это время никаких побочных реакций, связанных с передозировкой, отмечено не было.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Основной проблемой безопасности применения рибавирина является гемолитическая анемия, возникающая в первые недели лечения. Гемолитическая анемия, связанная с терапией препаратом Ливел®, может привести к нарушениям сердечной функции и/или обострению уже существующих сердечных заболеваний. У некоторых пациентов также наблюдалось повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина вследствие гемолиза.

Побочные реакции, перечисленные в этом разделе, в основном связаны с клиническими исследованиями и/или стали известны из спонтанных сообщений, когда рибавирин применялся в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.

Применение рибавирина в комбинации с противовирусными препаратами прямого действия (ПППД)

На основании данных о безопасности, полученных в ходе клинических исследований у взрослых, которым применялись ПППД в комбинации с рибавирином, наиболее частыми побочными реакциями, связанными с рибавирином, были анемия, тошнота, рвота, астения, утомляемость, бессонница, кашель, одышка, зуд. За исключением анемии, большинство этих нежелательных реакций не были серьезными и исчезали без прекращения лечения.

Информацию о дополнительных нежелательных эффектах, о которых сообщалось при применении этих препаратов, следует смотреть в соответствующих инструкциях по медицинскому применению препаратов, применяемых в комбинации с рибавирином.

Взрослые пациенты.

Схема лечения тремя препаратами.

Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению боцепревира.

Схема лечения двумя препаратами.

У пациентов, которым проводилось лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b после рецидива после предыдущего лечения интерфероном, или у которых лечение проводилось в более короткие сроки, может наблюдаться более благоприятный профиль безопасности, чем тот, который описан ниже.

Инфекции и инвазии. Вирусная инфекция, фарингит, назофарингит, стрептококковый фарингит. Бактериальная инфекция (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекция дыхательных путей, легочная инфекция, бронхит, пневмония, простой герпес, синусит, средний отит, ринит, инфекция мочевыводящих путей, вагинит. Инфекция в месте инъекции, инфекция нижних дыхательных путей. Оральный кандидоз, абсцесс зуба, оральный герпес, простой герпес, гастроэнтерит. Аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий лишай, целлюлит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределённые (включая кисты и полипы). Новообразование неопределённое.

Со стороны крови и лимфатической системы. Анемия, нейтропения. Гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения. Апластическая анемия. Истинная эритропоэтическая аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Снижение количества лимфоцитов CD4.

Со стороны иммунной системы. Лекарственная гиперчувствительность. Саркоидоз, ревматоидный артрит (впервые или обострение). Синдром Фогта – Коянаги – Харада, системная красная волчанка, васкулит, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию.

Со стороны эндокринной системы. Гипотиреоз, гипертиреоз, вирилизм.

Со стороны обмена веществ и питания. Анорексия. Гипергликемия, гиперурикемия, подагра, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита, снижение аппетита, молочнокислый ацидоз, митохондриальная токсичность. Сахарный диабет, гипертриглицеридемия. Приобретённая липодистрофия.

Психические расстройства. Депрессия/депрессивное настроение, тревожность, беспокойство, эмоциональная нестабильность, бессонница, сонливость. Суицидальные мысли, психоз, агрессия, агрессивное поведение, спутанность сознания, склонность к аффекту, возбуждение, гнев, изменение поведения, изменение настроения, эмоциональная нестабильность, эмоциональные расстройства, необычное поведение, нервозность, нарушения сна, сомнамбулизм, снижение либидо, апатия, страх, ночные кошмары, необычные сновидения, слезливость. Попытка самоубийства, приступ паники, галлюцинации. Биполярное расстройство. Самоубийство. Мысли об убийстве, мания, изменение психического статуса.

Со стороны нервной системы. Головная боль, синкопе, головокружение, сухость во рту, снижение концентрации внимания. Амнезия, нарушение памяти, головокружение, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, потеря вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, гиперкинезия, гипертония, сонливость, плохое качество сна, ухудшение внимания, тремор, дисгевзия. Нейропатия, периферическая нейропатия. Судороги. Цереброваскулярное кровоизлияние, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия, полинейропатия. Паралич лицевого нерва, мононейропатия. Невралгия, летаргия, психомоторная гиперактивность.

Со стороны органов зрения. Ухудшение зрения, нечёткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, нарушение остроты зрения, патологические изменения остроты зрения, нарушения со стороны слёзных желёз, сухость глаз. Кровоизлияние в сетчатку, ретинопатии (включая макулярный отёк), окклюзия артерии сетчатки, окклюзия вены сетчатки, неврит зрительного нерва, отёк диска зрительного нерва, снижение остроты зрения или сужение поля зрения, экссудаты сетчатки. Кровоизлияние в конъюнктиву, зуд глаз, кератит, фотофобия. Серозное отслоение сетчатки.

Со стороны органов слуха. Вертиго, ослабление/потеря слуха, шум в ушах, боль в ушах.

Со стороны сердца. Пальпитация, тахикардия. Инфаркт миокарда. Кардиомиопатия, аритмия. Ишемическая болезнь сердца. Перикардиальный выпот, перикардит.

Сосудистые нарушения. Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, бледность, приливы. Васкулит. Периферическая ишемия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Одышка, тахипноэ, кашель. Носовое кровотечение, нарушение дыхания, тяжёлое дыхание, застой в дыхательных путях, застой в пазухах, заложенность носа, дискомфорт в носу, раздражение в носу, чихание, ринорея, усиление секреции верхних дыхательных путей, боль в горле и глотке, непродуктивный кашель. Лёгочный инфильтрат, пневмонит, интерстициальный пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Диарея, рвота, тошнота, желудочно-кишечное расстройство, боль в животе, боль в верхней части живота, дискомфорт в желудке. Язвенный стоматит, стоматит, афтозный стоматит, язвы во рту, колит, боль в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, глоссит, хейлит, хейлоз, вздутие живота, кровотечение дёсен, гингивит, частые жидкие испражнения, стоматологические нарушения, зубная боль, боль во рту, запор, ректальные нарушения, метеоризм. Панкреатит. Ишемический колит. Язвенный колит. Нарушения со стороны пародонта, стоматологические нарушения, пигментация языка.

Со стороны печеночно-желчной системы. Нарушение функции печени, гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия, цитолитический гепатит. Гепатотоксичность (включая летальные случаи).

Со стороны кожи и подкожных тканей. Облысение, зуд, сухость кожи, сыпь. Псориаз, усиление псориаза, экзема, реакция фоточувствительности, макулопапулёзная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункул, эритема, крапивница, синяк, повышенная потливость, патологические изменения структуры волос, нарушения со стороны ногтей, нарушения со стороны кожи. Изменение цвета кожи, пигментация, атопический дерматит, эксфолиация кожи. Кожный саркоидоз. Синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия, миалгия, скелетно-мышечная боль. Артрит, боль в спине, судороги мышц, боль в конечностях, контрактура мышцы. Боль в костях, слабость мышц. Рабдомиолиз, миозит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Частое мочеиспускание, полиурия, патологические изменения цвета мочи. Энурез, нарушение мочеиспускания, недержание мочи, протеинурия. Почечная недостаточность, нарушение функции почек. Нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в груди, нарушения со стороны яичников, вагинальные нарушения. Мужчины: боль в яичках, импотенция, простатит, эректильная дисфункция. Сексуальная дисфункция (без уточнения).

Системные нарушения и реакции в месте инъекции. Воспаление в месте инъекции, реакция в месте инъекции, боль в месте инъекции, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость в месте инъекции, уплотнение в месте инъекции. Повышенная утомляемость, ощущение холода, озноб, лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность. Боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, отёк, периферический отёк, боль, недомогание, необычное самочувствие, жажда. Отёк лица, боль в лице. Эритема или некроз в месте инъекции.

Результаты обследований. Снижение массы тела. Снижение скорости роста (сниженный рост и/или масса тела для данного возраста). Задержка роста (сниженный окончательный показатель роста во взрослом возрасте). Сердечный шум. Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня молочной кислоты в крови, повышение уровня липазы. Повышение уровня ТТГ в крови, повышение уровня тироглобулина. Наличие антитиреоидных антител.

Травмы, отравления и процедурные осложнения. Царапины на коже, ушиб, синяк.

Некоторые побочные реакции, характерные для лечения интерфероном, о которых сообщалось в контексте лечения гепатита С (в комбинации с рибавирином), также приведены выше. Кроме того, побочные реакции, которые могут быть связаны с монотерапией интерфероном, указаны в соответствующих разделах инструкций по медицинскому применению препаратов пегинтерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b.

При применении альфа-интерферонов отмечались и другие нежелательные эффекты со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение, спутанность сознания и нарушения психического статуса.

Тяжёлые нарушения со стороны ЦНС, особенно депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства, наблюдаются у некоторых пациентов при комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Панкреатит редко, апластическая анемия — очень редко — связаны с применением рибавирина и интерферона альфа-2b.

Мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз могут возникать при применении комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2b.

При снижении гемоглобина, количества лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, а также при повышении уровня билирубина может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения.

Снижение концентрации гемоглобина более чем на 40 г/л наблюдается у 30 % пациентов, получавших лечение рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b, и у 37 % пациентов, получавших лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b. Снижение концентрации гемоглобина до уровня ниже 100 г/л наблюдается у 14 % взрослых пациентов и у 7 % детей и подростков, получавших лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Большинство случаев анемии, нейтропении и тромбоцитопении являются слабо выраженными (I–II степень по классификации ВОЗ). Несколько случаев более выраженной нейтропении наблюдались у пациентов, получавших лечение рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b (21 % — III степень; 7 % — IV степень по классификации ВОЗ); у 7 % пациентов наблюдалась лейкопения III степени.

Связанное с гемолизом повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина при клинических исследованиях наблюдалось у незначительного числа пациентов, получавших лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, но через 4 недели после окончания лечения эти показатели возвращаются к исходным значениям. Среди пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты у очень небольшого числа пациентов, получавших комбинированное лечение, появились клинические признаки подагры, но ни в одном случае не требовалось изменение дозы или прекращение лечения.

Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией.

У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получавших рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, другими побочными реакциями (не наблюдавшимися у пациентов с моноинфекцией вирусного гепатита С) были: оральный кандидоз, приобретённая липодистрофия, снижение количества лимфоцитов CD4, снижение аппетита, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, боль в спине, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня молочной кислоты в крови, цитолитический гепатит, повышение уровня липазы и боль в конечностях.

Митохондриальная токсичность.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) и рибавирин для лечения сопутствующей инфекции, вызванной вирусом гепатита С, отмечались случаи митохондриальной токсичности и молочнокислого ацидоза.

Лабораторные показатели у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией.

У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией чаще возникают признаки гематологической токсичности, такие как нейтропения, тромбоцитопения и анемия, но в большинстве случаев эти нарушения исчезают при изменении дозы и не требуют преждевременного прекращения лечения. Гематологические нарушения чаще возникают у пациентов, принимающих рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, по сравнению с пациентами, принимающими рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b.

Сообщалось о снижении абсолютного количества нейтрофилов до уровня ниже 500 клеток/мм³, снижении количества тромбоцитов до уровня ниже 50 000 клеток/мм³, а также о развитии анемии (гемоглобин < 9,4 г/дл) у пациентов, принимавших рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b.

Снижение количества лимфоцитов CD4.

Лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b в течение первых 4 недель сопровождается снижением абсолютного количества клеток CD4+, однако процентное содержание клеток CD4+ не снижается. Такое снижение абсолютного количества клеток CD4+ является обратимым после снижения дозы или прекращения лечения. Применение рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b не сопровождается выраженным негативным влиянием на контроль виремии ВИЧ в течение периода лечения или последующего наблюдения. Данные о безопасности у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией с показателем CD4 < 200 клеток/мкл крайне ограничены.

Для получения информации о токсичности каждого антиретровирусного препарата и возможного усиления токсичности при применении последнего вместе с рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов, применяемых при сопутствующей терапии вирусного гепатита С.

Дети и подростки (исключительно схема лечения двумя препаратами).

Профиль побочных реакций у детей в основном схож с профилем у взрослых, но некоторые побочные реакции являются специфичными для детского возраста: задержка роста и прироста массы тела; чаще, чем у взрослых, возникали побочные эффекты со стороны ЦНС, пропасница, анорексия, тошнота, эмоциональная лабильность. Очень редко у детей наблюдались астения, повышение аппетита, нарушения поведения и внимания, нарушения сна, сомнамбулизм, боль в грудной клетке, неспецифические новообразования, отёки, недержание мочи, энурез, нарушение мочеиспускания, бактериальные инфекции, вирилизм, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, зубная боль, абсцесс зуба, нарушения менструаций, боль в яичках, акне, нарушения со стороны ногтей, нарушения со стороны кожи (трофические, окраски), нарушения зрения.

В комбинации с пегинтерфероном альфа-2b.

У детей и подростков (в возрасте от 3 до 17 лет), получавших комбинированное лечение пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином, изменение схемы дозирования может потребоваться примерно у четверти пациентов, преимущественно из-за анемии, нейтропении и снижения массы тела. Профиль побочных реакций у детей и подростков в основном схож с профилем у взрослых пациентов, но некоторые побочные реакции являются специфичными для детского возраста и связаны с задержкой роста. В течение комбинированного лечения продолжительностью до 48 недель с помощью пегилированного интерферона альфа-2b и рибавирина наблюдалась задержка роста, приводящая к пониженным показателям роста у некоторых пациентов. Во время лечения снижение массы тела и задержка роста являются очень частыми явлениями (в конце лечения процентили массы тела и роста в среднем снижаются на 15 и 8 соответственно по сравнению с исходным периодом), а также наблюдается торможение скорости роста (< 3-й процентиль у подавляющего большинства пациентов).

В конце 24-недельного периода наблюдения после лечения процентили массы тела и роста остаются сниженными в среднем на 3 и 7 соответственно по сравнению с исходным периодом, и у пятой части детей продолжает наблюдаться задержка роста (скорость роста < 3-го процентиля). По результатам исследований, влияние на рост менее выражено у детей, получающих лечение в течение 24 недель, по сравнению с теми, кто получает лечение в течение 48 недель. Процентиль массы тела, процентиль роста и процентиль индекса массы тела (ИМТ), соответствующий возрасту, снижается менее выражено у детей, получающих лечение в течение 24 недель, по сравнению с теми, кто получает лечение в течение 48 недель. Снижение среднего показателя процентиля роста в течение 1 года — более выражено у детей препубертатного возраста. Снижение Z-показателей роста, массы тела и ИМТ, наблюдаемое в течение фазы лечения по сравнению с нормативной популяцией, не полностью исчезает к концу длительного периода наблюдения у детей, получающих лечение в течение 48 недель.

Для пациентов данной группы характерны следующие побочные реакции: лихорадка, головная боль, нейтропения, повышенная утомляемость, анорексия и эритема в месте инъекции. В редких случаях пациенты нуждаются в отмене лечения (тромбоцитопения). Большинство побочных реакций имеют лёгкую или умеренную степень тяжести. Тяжёлые побочные реакции: боль в месте инъекции, боль в конечности, головная боль, нейтропения и лихорадка. Важные побочные реакции: нервозность, агрессия, гнев, депрессия/депрессивное настроение и гипотиреоз, при этом у части пациентов требуется лечение левотироксином из-за гипотиреоза/повышения уровня ТТГ.

В комбинации с интерфероном альфа-2b.

В клинических исследованиях с участием детей и подростков в возрасте от 3 до 16 лет, получавших комбинированное лечение интерфероном альфа-2b и рибавирином, незначительная часть пациентов нуждалась в прекращении лечения из-за побочных реакций. Профиль побочных реакций в этой небольшой группе детей и подростков в целом был схож с профилем побочных реакций у взрослых пациентов, но некоторые побочные реакции были специфичными для детского возраста и связаны с задержкой роста, поскольку в течение периода лечения наблюдалось снижение процентиля роста (снижение среднего процентиля роста на 9) и снижение процентиля массы тела (снижение среднего процентиля массы тела на 13). В течение 5-летнего периода наблюдения после лечения рост детей в среднем соответствовал 44-му процентилю, что ниже среднего нормального процентиля и ниже среднего процентиля роста в исходный период (48-й процентиль). В период от начала лечения до окончания периода наблюдения (5 лет) у пятой части детей процентиль роста в среднем снижался более чем на 15, а у половины этих детей процентиль роста в среднем снижался более чем на 30. В течение 48-недельного комбинированного лечения интерфероном альфа-2b и рибавирином наблюдалась задержка роста, приводящая у некоторых пациентов к сниженному окончательному показателю роста во взрослом возрасте. В частности, в период от начала лечения до окончания длительного периода наблюдения степень снижения среднего процентиля роста наибольшая у детей препубертатного возраста.

Кроме того, в течение периода лечения и 6-месячного периода наблюдения после лечения у детей и подростков чаще, чем у взрослых пациентов, отмечались мысли о самоубийстве и попытки самоубийства (2,4 % по сравнению с 1 %). У детей и подростков, так же как и у взрослых пациентов, наблюдаются и другие психические расстройства (например, депрессия, эмоциональная нестабильность и сонливость). Кроме того, у детей и подростков чаще, чем у взрослых пациентов, возникают реакции в месте инъекции, лихорадка, анорексия, рвота и эмоциональная нестабильность. Изменение схемы дозирования требуется у 30 % пациентов, преимущественно из-за анемии и нейтропении.

В клиническом исследовании с применением рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b большинство изменений лабораторных показателей являются слабо или умеренно выраженными. При снижении гемоглобина, количества лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, а также при повышении уровня билирубина может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения. В клиническом исследовании изменения лабораторных показателей наблюдаются у некоторых пациентов, получавших лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, но в пределах нескольких недель после окончания лечения лабораторные показатели возвращаются к исходным значениям.

Срок годности. 2 года.

Не применять лекарственное средство после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсул в блистере; 5 или 10 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО «ВАЛАРТИН ФАРМА».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 08135, Киевская обл., Киево-Святошинский р-н, с. Чайки, ул. Грушевского, д. 60.

Дата последнего просмотра.