Livel®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LÍVEL® (LIVEL®)

Composición:

Principio activo: ribavirina (ribavirin);

1 cápsula contiene 200 mg de ribavirina;

Excipientes: lactosa monohidrato, estearato de magnesio, carboximetilcelulosa sódica (croscarmelosa sódica), celulosa microcristalina, cápsula (gelatina, dióxido de titanio (E 171), azul patentado V (E 131), negro diamante BN (E 151)).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físicas y químicas principales: cápsulas duras de gelatina número 1. El cuerpo es de color blanco y la tapa de color azul. El contenido de las cápsulas es un polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales de acción directa. Código ATC J05A B04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La ribavirina es un análogo sintético de nucleósidos, activo in vitro frente a ciertos virus ARN y ADN. El mecanismo por el cual la ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b influye sobre el virus de la hepatitis C es desconocido. La monoterapia con ribavirina en la hepatitis C crónica no conduce a la eliminación del virus (ARN del virus de la hepatitis C) ni mejora el cuadro histológico hepático tras 6-12 meses de tratamiento y durante 6 meses de seguimiento posterior. Sin embargo, en estudios clínicos, la combinación de ribavirina con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b potenció la respuesta al tratamiento en comparación con la monoterapia con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b.

Farmacocinética.

La ribavirina se absorbe fácilmente tras la administración oral de una dosis única (Tmax = 1,5 h) y se distribuye rápidamente por todo el organismo. La fase de eliminación es bastante prolongada. Los semiperíodos de absorción, distribución y eliminación tras una dosis única son de 0,05; 3,73 y 79 horas, respectivamente. La ribavirina se absorbe intensamente; solo aproximadamente el 10 % de la dosis marcada se excreta por heces. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 45-65 %, lo que posiblemente se relaciona con el metabolismo de primer paso. Existe una relación lineal entre la dosis y el índice de biodisponibilidad (AUCtf) tras la administración de dosis únicas de ribavirina entre 200 mg y 1.200 mg. El volumen de distribución es de aproximadamente 5.000 l. La ribavirina no se une a las proteínas plasmáticas.

El transporte de la ribavirina por vía no plasmática ha sido estudiado especialmente en detalle respecto a los eritrocitos; se ha demostrado que en general el transporte ocurre mediante un transportador equilibrante de nucleósidos del tipo es. Este tipo de transportador está presente prácticamente en todos los tipos celulares y puede ser un factor que determina el gran volumen de distribución de la ribavirina. La relación entre la concentración de ribavirina en sangre total y plasma es aproximadamente de 60:1; el exceso de ribavirina en sangre total existe en forma de nucleótidos de ribavirina, localizados en los eritrocitos.

La ribavirina se metaboliza por dos vías: una vía de fosforilación reversible y una vía de transformación degradativa que incluye derribosilación e hidrólisis amídica, formando un metabolito carboxílico del triazol. La propia ribavirina y sus metabolitos —triazolcarboxamida y ácido triazolcarboxílico— se excretan del organismo por orina.

Se ha demostrado una alta variabilidad en la farmacocinética de la ribavirina tras su administración oral única tanto en un mismo paciente como entre diferentes pacientes (la variabilidad de los valores de AUC y Cmax en un mismo paciente es aproximadamente del 30 %), lo que puede explicarse por el intenso metabolismo de primer paso y por un significativo transporte en el lecho vascular y fuera de él.

Tras la administración repetida, la ribavirina se acumula extensamente en plasma; la relación entre los índices de biodisponibilidad (AUC12h) tras administración múltiple y única es de 6. Tras la administración oral (600 mg dos veces al día), la concentración estacionaria de ribavirina en plasma se alcanza al final de la cuarta semana, siendo esta aproximadamente de 2.200 ng/ml. Tras la interrupción del tratamiento, el período de semieliminación fue de aproximadamente 298 horas, lo que posiblemente indica una eliminación lenta desde estructuras extravasculares.

Capacidad de penetración en el líquido seminal. Se ha estudiado la capacidad de la ribavirina para penetrar en el líquido seminal. Las concentraciones de ribavirina en el líquido seminal son aproximadamente dos veces más altas que en el suero sanguíneo. Sin embargo, la exposición sistémica a la ribavirina en la mujer tras contacto sexual con un hombre que recibe tratamiento permanece extremadamente limitada en comparación con las concentraciones terapéuticas de ribavirina en plasma sanguíneo.

Efecto de los alimentos. La biodisponibilidad de una dosis oral única de ribavirina aumenta cuando se administra junto con alimentos ricos en grasas (tanto el AUCtf como la Cmax aumentan en un 70 %). Posiblemente, el aumento de la biodisponibilidad en este estudio se debió al tránsito lento o a cambios en el pH. La relevancia clínica de estos resultados es desconocida. En el estudio clínico principal de eficacia, a los pacientes se les recomendó tomar ribavirina con alimentos para alcanzar la máxima concentración plasmática.

Función renal. En pacientes con alteración de la función renal, la farmacocinética de la ribavirina tras una dosis única cambia (los valores de AUCtf y Cmax aumentan) en comparación con el grupo control (aclaramiento de creatinina > 90 ml/min). Este cambio se debe principalmente a la disminución del aclaramiento real en estos pacientes. Las concentraciones de ribavirina no experimentan cambios significativos durante la hemodiálisis.

Función hepática. La farmacocinética de una dosis única de ribavirina en pacientes con alteración hepática leve, moderada o grave (clase A, B o C según la clasificación de Child-Pugh) es análoga a la farmacocinética de la ribavirina en individuos sanos del grupo control.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). No se realizó un análisis farmacocinético específico para pacientes de edad avanzada. Sin embargo, en un estudio farmacocinético poblacional, la edad no fue uno de los factores principales que influyen en la cinética de la ribavirina; el factor principal fue la función renal.

Análisis farmacocinético poblacional se realizó utilizando valores de concentración en suero. El modelo de aclaramiento desarrollado mostró que las covariables principales son el peso corporal, el sexo, la edad y el nivel de creatinina en suero. En hombres, el aclaramiento fue aproximadamente un 20 % más alto que en mujeres. El aclaramiento aumentaba con el peso corporal y disminuía en personas a partir de los 40 años. Debido a la existencia de una variabilidad considerable no explicada por este modelo, el impacto de estas covariables sobre el aclaramiento de la ribavirina tiene una importancia clínica limitada.

Niños y adolescentes.

Ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b

Las propiedades farmacocinéticas de la ribavirina y el peginterferón alfa-2b tras administración repetida se evaluaron en niños y adolescentes con hepatitis C crónica. Según cálculos, en niños y adolescentes que reciben peginterferón alfa-2b en dosis de 60 mcg/m² por semana, ajustada por superficie corporal, la relación logarítmicamente transformada de la exposición sistémica durante el intervalo entre dosis supera en un 58 % (intervalo de confianza del 90 %: 141-177 %) el valor observado en adultos con una dosis de 1,5 mcg/kg por semana. En este estudio, la farmacocinética de la ribavirina (normalizada por dosis) no difirió de los datos obtenidos en estudios previos con ribavirina en combinación con interferón alfa-2b, tanto en niños y adolescentes como en adultos.

Ribavirina en combinación con interferón alfa-2b

La farmacocinética de la ribavirina y del interferón alfa-2b (normalizada por dosis) no difirió entre adultos y niños o adolescentes de 5 a 16 años de edad.

Características clínicas.

Indicaciones.

Terapia con tres fármacos.

Livel® en combinación con boceprevir e interferón pegilado alfa-2b está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica (genotipo 1) en pacientes adultos (a partir de 18 años) con enfermedad hepática compensada, que no hayan recibido tratamiento previo o en quienes el tratamiento previo haya sido ineficaz.

Debe consultarse la información de uso del interferón pegilado alfa-2b y del boceprevir cuando Livel® se administre en combinación con estos medicamentos.

Terapia con dos fármacos.

Livel® está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica en adultos, adolescentes y niños a partir de 3 años de edad; debe administrarse únicamente en combinación con interferón pegilado alfa-2b o interferón alfa-2b. No se debe utilizar Livel® como monoterapia.

Debe consultarse la información de uso del interferón pegilado alfa-2b o del interferón alfa-2b cuando Livel® se administre en combinación con estos medicamentos.

No existen datos sobre la seguridad o eficacia del uso de Livel® con otras formas de interferón (es decir, distintas del alfa-2b).

Pacientes que no han recibido tratamiento previo.

Adultos (a partir de 18 años).

Livel® está indicado:

• en régimen de tratamiento con tres fármacos: en combinación con interferón pegilado alfa-2b y boceprevir para el tratamiento de la hepatitis C crónica (genotipo 1) en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada;
• en régimen de tratamiento con dos fármacos: en combinación con interferón alfa-2b o interferón pegilado alfa-2b para el tratamiento de la hepatitis C crónica en pacientes adultos que no hayan recibido tratamiento previo (en ausencia de descompensación hepática, con elevación de los niveles de ALT y con prueba positiva de ARN del virus de la hepatitis C (ARN-VHC);
• en régimen de tratamiento con dos fármacos: en combinación con interferón pegilado alfa-2b para el tratamiento de la hepatitis C crónica en pacientes con cirrosis compensada y/o infección concomitante por VIH clínicamente estable.

Terapia con dos fármacos.

Niños a partir de 3 años, adolescentes.

Livel® está indicado en combinación con interferón pegilado alfa-2b o interferón alfa-2b para el tratamiento de la hepatitis C crónica en niños a partir de 3 años y adolescentes que no hayan recibido tratamiento previo, en ausencia de descompensación hepática y con presencia de ARN del virus de la hepatitis C.

Si se considera posponer el tratamiento hasta alcanzar la edad adulta, debe tenerse en cuenta que la terapia combinada puede inducir retraso del crecimiento, que puede ser irreversible en algunos pacientes. La decisión sobre el tratamiento debe tomarse individualmente para cada paciente.

Pacientes que han recibido tratamiento previo.

Adultos.

Livel® está indicado:

• en régimen de tratamiento con tres fármacos: en combinación con interferón pegilado alfa-2b y boceprevir para el tratamiento de la hepatitis C crónica (genotipo 1) en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada;
• en régimen de tratamiento con dos fármacos: en combinación con interferón pegilado alfa-2b para el tratamiento de la hepatitis C crónica cuando el tratamiento previo con interferón alfa (pegilado o no pegilado) solo o en combinación con ribavirina haya sido ineficaz;
• en régimen de tratamiento con dos fármacos: en combinación con interferón alfa-2b para el tratamiento de la hepatitis C crónica cuando el tratamiento previo con monoterapia de interferón alfa fue inicialmente eficaz (normalización de ALT al finalizar el tratamiento), pero posteriormente se produjo una recaída.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la ribavirina o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Embarazo. No debe iniciarse el tratamiento hasta que, inmediatamente antes de comenzar la terapia, se obtenga un resultado negativo en la prueba de embarazo.

No debe administrarse a hombres cuyas parejas estén embarazadas.

Periodo de lactancia.

Enfermedades cardíacas graves, incluyendo formas inestables o no controladas, observadas durante los 6 meses previos al inicio del tratamiento.

Enfermedades graves y debilitantes.

Insuficiencia renal crónica o aclaramiento de creatinina < 50 ml/min y/o condiciones que requieran hemodiálisis.

Alteraciones hepáticas graves (grado B o C según la clasificación de Child-Pugh) o cirrosis descompensada.

Hemoglobinopatías (por ejemplo, talasemia, anemia falciforme).

La administración de interferón pegilado alfa-2b está contraindicada en pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis C/VIH con cirrosis hepática y función hepática > 6 puntos según la clasificación de Child-Pugh.

Antecedentes o datos clínicos de trastorno psiquiátrico grave, incluyendo depresión grave, pensamientos suicidas o intentos de suicidio en niños y adolescentes.

Hepatitis autoinmune u otras enfermedades autoinmunes en la historia clínica (debido a la combinación con interferón pegilado alfa-2b o interferón alfa-2b).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con participación de pacientes adultos.

Según estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos, las enzimas del citocromo P450 no participan en las transformaciones metabólicas de la ribavirina. La ribavirina no inhibe las enzimas del citocromo P450. Los estudios toxicológicos no indican que la ribavirina estimule la actividad enzimática hepática. Por lo tanto, existe una probabilidad mínima de interacción con el citocromo P450.

La ribavirina, al inhibir la inosina monofosfato deshidrogenasa, puede afectar el metabolismo de la azatioprina, con acumulación subsiguiente de monofosfato de 6-metiltioinosina, asociado con mielotoxicidad en pacientes que reciben azatioprina. Debe evitarse la administración simultánea de interferón pegilado alfa y ribavirina con azatioprina. En casos individuales, cuando el beneficio del uso de ribavirina simultáneamente con azatioprina supere el riesgo potencial, se recomienda realizar controles hematológicos frecuentes durante la administración conjunta para detectar signos de mielotoxicidad, y en caso de presentarse, debe interrumpirse el uso de estos fármacos.

No se han realizado estudios sobre la interacción de Livel® con otros medicamentos, excepto con interferón pegilado alfa-2b, interferón alfa-2b y antiácidos.

Interferón alfa-2b. En estudios farmacocinéticos con dosis múltiples no se observaron interacciones farmacocinéticas entre Livel® y el interferón pegilado alfa-2b o el interferón alfa-2b.

Antiácidos. La biodisponibilidad de la ribavirina a una dosis de 600 mg se redujo al administrar simultáneamente un antiácido que contenía compuestos de magnesio y aluminio o simeticona; el parámetro AUCtf disminuyó en un 14 %. Es posible que la reducción de biodisponibilidad en este estudio se debiera a un retraso en el tránsito de la ribavirina o a cambios en el pH. Se considera que esta interacción no tiene relevancia clínica.

Análogos de nucleósidos. La administración de análogos de nucleósidos, solos o en combinación con otros nucleósidos, puede provocar acidosis láctica. La ribavirina in vitro incrementa los niveles de metabolitos fosforilados de nucleósidos de purina. Este efecto puede potenciar el riesgo de acidosis láctica inducida por análogos de nucleósidos de purina (por ejemplo, didanosina o abacavir). No se recomienda la administración simultánea de Livel® y didanosina. Se han notificado casos de toxicidad mitocondrial (acidosis láctica y pancreatitis), algunos de ellos fatales.

Se han notificado empeoramientos de la anemia inducida por ribavirina cuando la zidovudina se utilizó como parte del régimen de tratamiento del VIH, aunque el mecanismo exacto aún no se ha estudiado. Debido al mayor riesgo de anemia, no se recomienda el uso conjunto de ribavirina y zidovudina. Debe revisarse el régimen de administración conjunta de zidovudina y Livel® en el contexto de la TARV si se presenta anemia. Esto es especialmente importante en pacientes que ya hayan presentado anemia con zidovudina previamente.

La posibilidad de interacción con Livel® persiste durante 2 meses (5 períodos de semivida de la ribavirina) tras la interrupción del tratamiento, debido al largo período de semivida.

No se observó interacción entre la ribavirina y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa o los inhibidores de proteasa.

Existen datos publicados contradictorios sobre la administración conjunta de abacavir y ribavirina. Algunos datos indican un riesgo de menor respuesta al tratamiento con interferón pegilado/ribavirina en pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis C y VIH que reciben abacavir como parte de la terapia antirretroviral. Deben tomarse precauciones al administrar conjuntamente estos fármacos.

Características de uso.

Véase también la información sobre las características de uso del peginterferón alfa-2b o del interferón alfa-2b.

El uso de ribavirina como monoterapia no es eficaz, por lo que no se debe administrar Livel® como único agente terapéutico para el tratamiento de la hepatitis C. La eficacia y seguridad del tratamiento combinado se han establecido únicamente para Livel® en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b, solución inyectable. Existen diferencias en cuanto a la dosificación, vía de administración y efectos adversos entre las distintas marcas comerciales de interferones. Por tanto, solo el peginterferón alfa-2b o el interferón alfa-2b deben usarse en combinación con ribavirina.

A todos los pacientes incluidos en estudios clínicos sobre hepatitis C crónica se les realizó biopsia hepática antes de su inclusión, aunque en casos específicos (es decir, pacientes con genotipo viral 2 y 3) el tratamiento puede iniciarse sin confirmación histológica. Se debe seguir las recomendaciones vigentes sobre el tratamiento para decidir si es necesaria la biopsia hepática antes del inicio de la terapia.

Enfermedades y trastornos psiquiátricos y del sistema nervioso central (SNC). En algunos pacientes, durante el tratamiento combinado con Livel® y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b, e incluso durante el período de seguimiento de 6 meses tras la interrupción del tratamiento, se han observado trastornos graves del SNC, incluyendo depresión, pensamientos suicidas e intentos de suicidio. En niños y adolescentes tratados con Livel® en combinación con interferón alfa-2b, los pensamientos suicidas o intentos de suicidio durante el tratamiento y durante el período de seguimiento de 6 meses posteriores al tratamiento fueron más frecuentes que en adultos (2,4 % frente a 1 %). En niños y adolescentes, al igual que en adultos, se han observado otros trastornos psiquiátricos (por ejemplo, depresión, labilidad emocional y somnolencia). Con el uso de alfa-interferones también se han descrito otros trastornos del SNC, incluyendo comportamiento agresivo (a veces dirigido contra otras personas, por ejemplo, pensamientos sobre homicidio), trastorno bipolar, manía, confusión mental y alteraciones del estado mental.

Los pacientes deben ser cuidadosamente vigilados para detectar cualquier signo o síntoma de trastornos psiquiátricos. En caso de aparición de tales síntomas, el médico que prescribe el tratamiento debe evaluar la gravedad potencial de estos efectos adversos y la necesidad de tratamiento adecuado. Si los síntomas psiquiátricos no desaparecen o empeoran, o si aparecen pensamientos suicidas o homicidas, se recomienda interrumpir el tratamiento con Livel® en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b y, si es necesario, proporcionar ayuda psiquiátrica adecuada.

Pacientes con antecedentes o manifestaciones clínicas de trastornos psiquiátricos graves. Si se decide que la terapia combinada con Livel® y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b es necesaria para adultos con datos clínicos o antecedentes de trastornos psiquiátricos graves, debe iniciarse solo tras un diagnóstico individualizado adecuado y bajo tratamiento psiquiátrico concurrente.

El uso de Livel® y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b para el tratamiento de niños y adolescentes con datos clínicos o antecedentes de trastornos psiquiátricos graves está contraindicado.

Pacientes que consumen/abusan de sustancias psicoactivas. En pacientes con hepatitis C viral que consumen simultáneamente sustancias psicoactivas (alcohol, marihuana, etc.), el riesgo de desarrollar trastornos psiquiátricos o de empeorar un trastorno psiquiátrico preexistente durante el tratamiento con interferón alfa es alto. Si el tratamiento con interferón alfa es necesario para estos pacientes, se debe evaluar cuidadosamente la presencia de trastornos psiquiátricos asociados y el potencial de consumo de otras sustancias, y tomar las medidas adecuadas antes del inicio del tratamiento. Si es necesario, se debe considerar un enfoque multidisciplinario, incluyendo psicólogo o adictólogo, para la evaluación, tratamiento y seguimiento. El estado del paciente debe vigilarse cuidadosamente durante y después del tratamiento. Se recomienda una intervención temprana ante la reaparición o desarrollo de trastornos psiquiátricos o el consumo de sustancias psicoactivas.

Hemólisis. Se observó una disminución del nivel de hemoglobina < 10 g/dl en el 14 % de los pacientes adultos y en el 7 % de los niños y adolescentes tratados con Livel® en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b durante los ensayos clínicos. Aunque la ribavirina no tiene un efecto directo sobre el sistema cardiovascular, la anemia asociada con el uso de Livel® puede afectar la función cardíaca y/o agravar los síntomas de enfermedad coronaria. Por tanto, Livel® debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades cardíacas. Se debe evaluar el estado del sistema cardiovascular antes del inicio del tratamiento y durante la terapia. En caso de cualquier signo de empeoramiento cardiovascular, el tratamiento debe interrumpirse.

Sistema cardiovascular. Los pacientes adultos con insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio y/o arritmia presente o previa deben estar bajo supervisión médica continua. Se recomienda realizar electrocardiogramas a pacientes con enfermedades cardíacas antes del inicio y durante el tratamiento. Las arritmias (principalmente supraventriculares) generalmente responden a tratamiento convencional, pero pueden requerir la interrupción del tratamiento. No hay datos sobre el uso de la terapia combinada en niños y adolescentes con antecedentes de enfermedad cardiovascular.

Hipersensibilidad de tipo inmediato. En caso de reacción aguda de hipersensibilidad (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia), el uso de Livel® debe interrumpirse inmediatamente y se debe iniciar el tratamiento adecuado. Las erupciones transitorias no son motivo para interrumpir el tratamiento.

Cambios oftalmológicos. La ribavirina se usa en combinación con alfa-interferones. En casos raros, durante el tratamiento combinado con alfa-interferones, se han descrito casos de retinopatía, incluyendo hemorragia retiniana, exudados retinianos, edema papilar, neuropatía del nervio óptico y oclusión de la arteria o vena retiniana, lo que puede provocar deterioro visual. Todos los pacientes deben someterse a un examen oftalmológico antes del inicio del tratamiento. En pacientes que presenten signos de enfermedad ocular o deterioro visual, se debe realizar inmediatamente un examen oftalmológico completo. En pacientes con enfermedades oftalmológicas preexistentes (por ejemplo, retinopatía diabética o hipertensiva), se debe realizar un examen oftalmológico periódico durante el tratamiento combinado con alfa-interferones. En pacientes que desarrollen nuevas enfermedades oftalmológicas o empeoramiento de las existentes, debe interrumpirse el tratamiento combinado con alfa-interferones.

Función hepática. Todos los pacientes que presenten signos de deterioro significativo de la función hepática durante el tratamiento deben estar bajo estricta vigilancia. El tratamiento debe interrumpirse en pacientes con prolongación del tiempo de coagulación, lo que puede indicar descompensación hepática.

Potencial de potenciación de la inmunosupresión. Se han publicado informes de pancitopenia y supresión de la médula ósea que ocurren entre 3 y 7 semanas tras la administración conjunta de peginterferón y ribavirina con azatioprina. Esta mielotoxicidad desaparece tras 4-6 semanas de suspensión de la terapia antiviral contra el virus de la hepatitis C y la azatioprina, y no reaparece tras la reintroducción individualizada de cualquiera de los fármacos.

Coinfección por VIH y virus de la hepatitis C.

Toxicidad mitocondrial y acidosis láctica. Se debe tener precaución en pacientes con infección por VIH y coinfección por virus de la hepatitis C que reciben tratamiento con inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (especialmente didanosina y estavudina) junto con la combinación de ribavirina e interferón alfa-2b. En pacientes infectados por VIH que reciben inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, los médicos deben vigilar cuidadosamente los marcadores de toxicidad mitocondrial y acidosis láctica durante el tratamiento con ribavirina. En particular, no se recomienda el uso de Livel® junto con didanosina y estavudina debido al riesgo de toxicidad mitocondrial y para limitar el riesgo de duplicación de toxicidad mitocondrial.

Descompensación hepática en pacientes con coinfección por VIH y virus de la hepatitis C y cirrosis progresiva. En pacientes con coinfección por VIH y cirrosis progresiva que reciben terapia antirretroviral de alta actividad (TARHA), aumenta el riesgo de descompensación hepática y de resultado letal. La adición de alfa-interferones, ya sea solos o en combinación con ribavirina, incrementa este riesgo en esta población. Otros factores iniciales en pacientes con coinfección que pueden aumentar el riesgo de descompensación hepática incluyen el tratamiento con didanosina y aumento de la concentración sérica de bilirrubina. Se debe realizar una vigilancia cuidadosa en pacientes con coinfección que reciben tanto terapia antirretroviral como tratamiento contra la hepatitis, y se debe evaluar el grado de alteración según la clasificación de Child-Pugh durante el tratamiento. En caso de aparición de descompensación hepática, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento contra la hepatitis y reevaluarse el régimen de terapia antirretroviral.

Alteraciones hematológicas en pacientes con coinfección por VIH y virus de la hepatitis C. En pacientes con coinfección por VIH que reciben TARHA y tratamiento con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b, puede aumentar el riesgo de alteraciones hematológicas (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia y anemia) en comparación con pacientes con solo virus de la hepatitis C. La mayoría de estas alteraciones desaparecen con la reducción de la dosis, pero es necesario vigilar cuidadosamente los parámetros hematológicos en estos pacientes. En pacientes tratados con ribavirina y zidovudina, aumenta el riesgo de anemia, por lo que no se recomienda el uso conjunto de ribavirina y zidovudina.

Pacientes con recuento bajo de células CD4. Los datos sobre la eficacia y seguridad del tratamiento en pacientes coinfectados por VIH y virus de la hepatitis C con niveles de células CD4 < 200/µl son limitados. El tratamiento en pacientes con niveles bajos de CD4 debe realizarse con precaución.

Se debe consultar la información para uso médico de los fármacos antirretrovirales correspondientes que se usan junto con el tratamiento de la hepatitis C viral para obtener información sobre la toxicidad de cada fármaco y el posible aumento de toxicidad con el uso combinado de Livel® y peginterferón alfa-2b.

Alteraciones dentales y periodontales. Se han notificado alteraciones dentales y periodontales (que pueden llevar a la pérdida dental) en pacientes que recibieron terapia combinada con Livel® y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b. Además, la sequedad bucal puede afectar negativamente los dientes y la mucosa oral durante la terapia combinada prolongada con Livel® y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b. Se debe recomendar a los pacientes cepillarse los dientes cuidadosamente dos veces al día y someterse a exámenes dentales periódicos. Además, en algunos pacientes puede ocurrir vómito, tras lo cual deben enjuagarse cuidadosamente la boca.

Pruebas de laboratorio. A todos los pacientes se les recomienda realizar un hemograma completo (con fórmula leucocitaria) y un análisis bioquímico sanguíneo (electrolitos, creatinina sérica, pruebas hepáticas, ácido úrico) antes del inicio del tratamiento. Antes de iniciar la terapia combinada, los valores iniciales aceptables de los parámetros sanguíneos son:

• Hemoglobina: adultos: ≥ 120 g/l (mujeres) y ≥ 130 g/l (hombres);
  niños y adolescentes: ≥ 110 g/l (niñas) y ≥ 120 g/l (niños);
• Plaquetas: ≥ 100 × 10⁹/l;
• Neutrófilos: ≥ 1,5 × 10⁹/l.

Las pruebas de laboratorio deben realizarse en la semana 2 y 4 del tratamiento y posteriormente según indicaciones clínicas. Periódicamente durante el tratamiento, se debe determinar el nivel de ARN-VHC.

Mujeres en edad fértil. Las mujeres que reciben tratamiento y las mujeres parejas sexuales de hombres que reciben tratamiento deben realizarse pruebas de embarazo mensualmente durante todo el período de tratamiento y durante 4 y 7 meses, respectivamente, tras finalizar el tratamiento, ya que no se debe usar Livel® durante el embarazo.

Con el uso de Livel® puede aumentar la concentración de ácido úrico debido a la hemólisis; por lo tanto, es necesario vigilar cuidadosamente a los pacientes predispuestos a esta enfermedad para detectar posibles signos de gota.

Pacientes con trastornos hereditarios raros. Cada cápsula de Livel® contiene 40 mg de lactosa. No se debe administrar el medicamento a pacientes con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El uso del medicamento Livel® está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia. No se sabe si la ribavirina se excreta en la leche materna humana. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas en el lactante, la lactancia debe interrumpirse antes del inicio del tratamiento.

Fertilidad (datos preclínicos)

• Fertilidad: en estudios en animales, la ribavirina afectó reversiblemente la espermatogénesis.
• Teratogenicidad: se observó un marcado potencial teratogénico y/o embriocida de la ribavirina en todas las especies animales estudiadas, con dosis equivalentes a 1/20 de la dosis recomendada para humanos.
• Genotoxicidad: la ribavirina induce genotoxicidad.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres.

Mujeres (pacientes). No se debe usar Livel® durante el embarazo. Para prevenir el embarazo, las pacientes deben usar métodos anticonceptivos extremadamente confiables. No debe iniciarse el tratamiento hasta que se obtenga un resultado negativo en la prueba de embarazo. Las mujeres en edad fértil y sus parejas sexuales deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 4 meses tras finalizarlo; durante este período, deben realizarse mensualmente pruebas de embarazo estándar. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento o dentro de los 4 meses posteriores a su finalización, debe informársele sobre el alto riesgo de efecto teratogénico de la ribavirina sobre el feto.

Hombres (pacientes) y sus parejas. Deben usarse métodos anticonceptivos eficaces para prevenir el embarazo en las parejas de hombres que reciben tratamiento con Livel®. La ribavirina se acumula en las células y se elimina muy lentamente del organismo. No se conoce el posible efecto teratogénico o genotóxico de la ribavirina presente en el esperma sobre el embrión/feto. Aunque los datos de un número significativo de embarazos (padres que usaron ribavirina) observados prospectivamente no indican un riesgo aumentado de malformaciones en comparación con la población general ni ningún patrón específico de malformaciones, los hombres pacientes y sus parejas en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Livel® y durante 7 meses tras finalizarlo.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.

La ribavirina no afecta o tiene solo un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria; sin embargo, cuando se combina con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b, este efecto puede modificarse. Por tanto, los pacientes que experimenten fatiga, somnolencia o confusión mental durante el tratamiento deben tener en cuenta la posibilidad de mareo y se les recomienda evitar conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser administrado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con hepatitis C.

Levél® debe administrarse en combinación bien con peginterferón alfa-2b, bien con interferón alfa-2b (esquema de tratamiento con dos fármacos), o bien – en pacientes adultos con hepatitis C crónica (genotipo 1) – en combinación con boceprevir y peginterferón alfa-2b (esquema de tratamiento con tres fármacos).

Al prescribir el tratamiento combinado, también se deben seguir las instrucciones de uso médico del boceprevir, del peginterferón alfa-2b o del interferón alfa-2b.

Dosificación.

La dosis del medicamento Levél® depende del peso corporal del paciente. Las cápsulas de Levél® se toman por vía oral, con alimentos, diariamente, en dos tomas (por la mañana y por la noche).

Pacientes adultos.

La dosis del medicamento Levél® depende del peso corporal del paciente (ver tabla 1).

Levél® debe administrarse en combinación con peginterferón alfa-2b (1,5 mcg/kg/semana) o con interferón alfa-2b (3 millones de UI, tres veces por semana). El régimen de tratamiento combinado se determina individualmente, considerando la eficacia esperada y la seguridad de la combinación elegida.

Tabla 1. Dosis del medicamento Livel® (según el peso corporal) para pacientes con monoinfección por el virus de la hepatitis C o coinfección por el virus de la hepatitis C y VIH, independientemente del genotipo.
Peso corporal del paciente (kg)	Dosis diaria del medicamento Livel®	Número de cápsulas de 200 mg
< 65	800 mg	4 (2 por la mañana, 2 por la noche)
65-80	1000 mg	5 (2 por la mañana, 3 por la noche)
81-105	1200 mg	6 (3 por la mañana, 3 por la noche)
> 105	1400 mg	7 (3 por la mañana, 4 por la noche)

Duración del tratamiento en pacientes que no han recibido tratamiento previamente.

Esquema de tratamiento con tres medicamentos.

Se debe consultar las instrucciones de uso médico de boceprevir y peginterferón alfa-2b.

Esquema de tratamiento con dos medicamentos (con peginterferón alfa-2b).

Predicción del desarrollo de respuesta virológica sostenida. En pacientes infectados con el virus de la hepatitis C genotipo 1, en quienes no se produce una reducción del ARN-VHC por debajo del nivel de detección, o que no alcanzan una respuesta virológica adecuada tras 4 o 12 semanas de tratamiento, la probabilidad de desarrollar una respuesta virológica sostenida es muy baja, por lo que se recomienda interrumpir este tratamiento en dichos pacientes.

Genotipo 1

A los pacientes en quienes se logra ausencia de ARN del virus de la hepatitis C tras 12 semanas de tratamiento, se debe continuar la terapia durante los siguientes 9 meses (en total, 48 semanas).

En pacientes en quienes tras 12 semanas de tratamiento el nivel de ARN-VHC se reduce en ≥ 2 log respecto al nivel basal, se debe realizar una evaluación adicional a las 24 semanas de tratamiento, y si el nivel de ARN-VHC es inferior al nivel de detección, se debe completar el tratamiento completo (es decir, 48 semanas en total). Sin embargo, si tras 24 semanas de tratamiento el nivel de ARN-VHC aún supera el nivel de detección, se debe interrumpir el tratamiento.

En un subgrupo de pacientes infectados con el genotipo 1 y con baja carga viral (< 600.000 UI/ml), en quienes no se detecta ARN-VHC tras 4 semanas de tratamiento y cuyo resultado del análisis de ARN-VHC sigue siendo negativo tras 24 semanas de tratamiento, el tratamiento puede interrumpirse tras esas 24 semanas o continuar durante 24 semanas más (es decir, una duración total del tratamiento de 48 semanas). No obstante, con una duración total del tratamiento de 24 semanas, el riesgo de recidiva puede aumentar en comparación con una duración de 48 semanas.

Genotipo 2 o 3. La duración recomendada del tratamiento es de 24 semanas para todos los pacientes, excepto en pacientes con infección concomitante por VIH, cuyo tratamiento debe durar 48 semanas.

Genotipo 4. Se considera que los pacientes infectados con el genotipo 4 son más difíciles de tratar; sin embargo, los datos clínicos limitados disponibles muestran similitudes en el tratamiento de estos pacientes con respecto a los pacientes con genotipo 1.

Duración del tratamiento en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C y VIH que no han recibido tratamiento previamente.

Esquema de tratamiento con dos medicamentos. En pacientes con infección concomitante por VIH, la duración recomendada del tratamiento con Livel® en dosis ajustada según el peso corporal (ver tabla 1) es de 48 semanas, independientemente del genotipo.

Predicción del desarrollo o ausencia de respuesta en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C y VIH que no han recibido tratamiento previamente.

La respuesta virológica temprana a la semana 12 de tratamiento (reducción de la carga viral en 2 log o nivel de ARN-VHC por debajo del nivel de detección) es un factor pronóstico para el desarrollo de una respuesta virológica sostenida. En el grupo de pronóstico negativo (pacientes que no mostraron respuesta virológica temprana), el 99 % de los pacientes (67 de 68) no lograron respuesta virológica sostenida con la terapia combinada de ribavirina más peginterferón alfa-2b. En el grupo de pronóstico positivo (pacientes que mostraron respuesta virológica temprana), el 50 % de los pacientes (52 de 104) lograron respuesta virológica sostenida con la terapia combinada.

Duración del tratamiento en el tratamiento de recaída.

Esquema de tratamiento con tres medicamentos. Se debe consultar las instrucciones de uso médico de boceprevir y peginterferón alfa-2b.

Esquema de tratamiento con dos medicamentos (con peginterferón alfa-2b).

Predicción del desarrollo de respuesta virológica sostenida. Todos los pacientes, independientemente del genotipo viral, en quienes tras 12 semanas de tratamiento el ARN-VHC se reduce por debajo del nivel de detección, deben completar un curso de tratamiento de 48 semanas. En el tratamiento de recaída, en pacientes en quienes tras 12 semanas de tratamiento no se observa respuesta virológica (es decir, el ARN-VHC no se reduce por debajo del nivel de detección), la probabilidad de desarrollar una respuesta virológica sostenida tras 48 semanas de tratamiento es muy baja.

En pacientes con virus genotipo 1 que no respondieron al tratamiento, no se ha estudiado la conveniencia de un tratamiento de recaída con duración superior a 48 semanas mediante terapia combinada con interferón pegilado alfa-2b y ribavirina.

Uso del medicamento Livel® (cápsulas) en combinación con interferón alfa-2b (solo en el esquema de tratamiento con dos medicamentos).

Duración del tratamiento con interferón alfa-2b.

Con base en los resultados de estudios clínicos, la duración recomendada del tratamiento es de al menos 6 meses. En estudios clínicos en los que el tratamiento duró 1 año, en pacientes que no alcanzaron respuesta virológica tras 6 meses de tratamiento (ARN del virus de la hepatitis C por debajo del nivel de detección), la probabilidad de desarrollar una respuesta virológica sostenida (ARN del virus de la hepatitis C por debajo del nivel de detección durante 6 meses tras finalizar el tratamiento) fue muy baja.

Genotipo 1. En pacientes en quienes tras 6 meses de tratamiento no se detecta ARN-VHC, se debe continuar el tratamiento durante los siguientes 6 meses (es decir, un total de 1 año).

Cualquier otro genotipo. En pacientes en quienes tras 6 meses de tratamiento no se detecta ARN-VHC, la decisión de continuar el tratamiento hasta 1 año se basa en otros factores pronósticos (por ejemplo, edad del paciente > 40 años, sexo masculino, fibrosis hepática en puente).

Niños (esquema de tratamiento con dos medicamentos).

Nota: A los pacientes con peso corporal inferior a 47 kg, o a aquellos que no pueden tragar cápsulas, se les debe administrar ribavirina 40 mg/ml en forma de solución oral.

La dosis de Livel® en niños y adolescentes se determina según el peso corporal, y la dosis de peginterferón alfa-2b e interferón alfa-2b se determina según la superficie corporal.

Dosis pediátrica en el tratamiento combinado con peginterferón alfa-2b.

Se recomienda Livel® en dosis de 15 mg/kg/día en combinación con peginterferón alfa-2b para administración subcutánea en dosis de 60 µg/m² por semana (tabla 2).

Dosis pediátrica en el tratamiento combinado con interferón alfa-2b.

En los estudios clínicos realizados en este grupo de pacientes, la ribavirina e interferón alfa-2b se administraron en dosis de 15 mg/kg/día y 3 millones de UI/m² tres veces por semana, respectivamente (tabla 2).

Tabla 2. Dosis del medicamento Livel® para niños y adolescentes según el peso corporal cuando se utiliza en combinación con interferón alfa-2b o peginterferón alfa-2b
Peso corporal del paciente (kg)	Dosis diaria del medicamento Livel®	Número de cápsulas de 200 mg
47-49	600 mg	3 (1 por la mañana, 2 por la noche)
50-65	800 mg	4 (2 por la mañana, 2 por la noche)
> 65	Corresponde a la dosificación para adultos (tabla 1)

Duración del tratamiento en niños y adolescentes.

Genotipo 1. La duración recomendada del tratamiento es de 1 año. Basándose en la extrapolación de datos clínicos obtenidos en pediatría con tratamiento combinado con interferón estándar (la certeza de un resultado negativo es del 96 % para interferón alfa-2b en combinación con ribavirina), es poco probable que aparezca una respuesta virológica sostenida en pacientes que no hayan presentado respuesta virológica tras 12 semanas de tratamiento. Por lo tanto, se recomienda interrumpir el tratamiento en niños y adolescentes que estén recibiendo interferón alfa-2b (pegilado o no pegilado) en combinación con el medicamento Livel®, si tras 12 semanas de tratamiento los niveles de ARN del virus de la hepatitis C han disminuido menos de 2 log₁₀ en comparación con el valor inicial o si tras 24 semanas de tratamiento aún se detecta ARN-VHC.

Genotipo 2 o 3. La duración recomendada del tratamiento es de 24 semanas.

Genotipo 4. En un estudio clínico, el tratamiento con peginterferón alfa-2b en combinación con ribavirina se administró únicamente a 5 niños y adolescentes con genotipo 4. La duración recomendada del tratamiento es de 1 año. Se recomienda interrumpir el tratamiento en niños y adolescentes que estén recibiendo peginterferón alfa-2b en combinación con el medicamento Livel®, si tras 12 semanas de tratamiento el nivel de ARN-VHC ha disminuido menos de 2 log₁₀ en comparación con el valor inicial o si tras 24 semanas de tratamiento aún se detecta ARN-VHC.

Modificación de la dosis para todos los pacientes.

Terapia combinada.

Ante la aparición de reacciones adversas graves o alteraciones patológicas en los parámetros de laboratorio durante la terapia combinada con el medicamento Livel® y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b, o con el medicamento Livel®, peginterferón alfa-2b y boceprevir, se debe modificar la dosis (como se indica en la tabla 3) hasta la desaparición de las reacciones adversas. No se recomienda reducir la dosis de boceprevir. Las indicaciones para la modificación de la dosis se desarrollaron durante estudios clínicos (véase tabla 3). Dado que la adherencia al régimen de tratamiento puede ser importante para el resultado de la terapia, la dosis debe mantenerse tan cercana como sea posible a la dosis estándar recomendada. No puede descartarse el posible efecto negativo de la reducción de la dosis de ribavirina sobre los resultados de eficacia.

Tabla 3. Recomendaciones para el ajuste de la dosis según parámetros de laboratorio
Parámetros de laboratorio	Reducción de la dosis diaria únicamente del medicamento Livel® (véase nota 1), si:	Reducción de la dosis únicamente de peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b (véase nota 2), si:	Interrupción del tratamiento combinado ante la detección del valor indicado a continuación: **
Hemoglobina	< 10 g/dl	-	< 8,5 g/dl
Adultos: concentración de hemoglobina en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca, curso estable Niños: no aplicable (véase «Características de uso»)	La concentración de hemoglobina disminuye ≥ 2 g/dl durante cualquier período de 4 semanas durante el tratamiento (aplicación continua de dosis reducida)		< 12 g/dl tras 4 semanas de tratamiento tras la reducción de la dosis
Recuento de leucocitos	-	< 1,5 × 10⁹/l	< 1,0 × 10⁹/l
Recuento de neutrófilos	-	< 0,75 × 10⁹/l	< 0,5 × 10⁹/l
Recuento de plaquetas	-	< 50 × 10⁹/l (adultos) < 70 × 10⁹/l (niños y adolescentes)	< 25 × 10⁹/l (adultos) < 50 × 10⁹/l (niños y adolescentes)
Concentración de bilirrubina directa	-	-	2,5 × LSN*
Concentración de bilirrubina indirecta	> 5 mg/dl	-	> 4 mg/dl (adultos) > 5 mg/dl (más de 4 semanas) (niños y adolescentes tratados con interferón alfa-2b) o > 4 mg/dl (más de 4 semanas) (niños y adolescentes tratados con peginterferón alfa-2b)
Concentración de creatinina en suero	-	-	> 2,0 mg/dl
Depuración de creatinina	-	-	Interrupción del uso de LIVEL®, si la depuración de creatinina < 50 ml/min
ALT/AST	-	-	2 × valor inicial y > 10 × LSN**

* VMN – límite superior normal.

** Se debe seguir las instrucciones de uso médico del peginterferón alfa-2b o del interferón alfa-2b respecto a las recomendaciones sobre ajuste de dosis y suspensión del interferón alfa-2b y del peginterferón alfa-2b.

Nota 1. Para pacientes adultos, la dosis de Livel® se reduce inicialmente en 200 mg por día (excepto en pacientes que toman la dosis de 1400 mg, para quienes la dosis debe reducirse en 400 mg por día). Si es necesario, la dosis puede reducirse adicionalmente en 200 mg por día. Los pacientes cuya dosis de Livel® se haya reducido hasta 600 mg por día deben tomar 1 cápsula de 200 mg por la mañana y 2 cápsulas de 200 mg por la noche.

Para niños y adolescentes, que reciben tratamiento con Livel® en combinación con peginterferón alfa-2b, la dosis de Livel® se reduce inicialmente a 12 mg/kg por día, y en una segunda ocasión a 8 mg/kg por día. Para niños y adolescentes que reciben tratamiento con Livel® en combinación con interferón alfa-2b, la dosis de Livel® se reduce a 7,5 mg/kg por día.

Nota 2. Para pacientes adultos, que reciben tratamiento con Livel® en combinación con peginterferón alfa-2b, la dosis de peginterferón alfa-2b se reduce inicialmente a 1 mcg/kg por semana. Si es necesario, la dosis de peginterferón alfa-2b se reduce posteriormente a 0,5 mcg/kg por semana.

Para niños y adolescentes, que reciben tratamiento con Livel® en combinación con peginterferón alfa-2b, la dosis de peginterferón alfa-2b se reduce inicialmente a 40 mcg/m² por semana, y en una segunda ocasión a 20 mcg/m² por semana.

Para pacientes adultos, así como para niños y adolescentes que reciben tratamiento con Livel® en combinación con interferón alfa-2b, la dosis de interferón alfa-2b se reduce a la mitad.

Grupos de pacientes específicos.

Uso en insuficiencia renal. Debido a la disminución del aclaramiento aparente de la creatinina en pacientes con alteración de la función renal, la farmacocinética de la ribavirina se modifica en estos pacientes. Por lo tanto, se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Livel®. No se debe tratar con Livel® a pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min. Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes con alteración de la función renal respecto al desarrollo de anemia. Si la concentración de creatinina en suero aumenta a > 2,0 mg/dl (tabla 3), se debe suspender el uso de Livel® y del peginterferón alfa-2b o del interferón alfa-2b.

Uso en insuficiencia hepática. No se ha observado un efecto farmacocinético de la ribavirina sobre la función hepática. Por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis de Livel® en pacientes con alteración de la función hepática. El uso de ribavirina está contraindicado en caso de disfunción hepática grave o cirrosis descompensada.

Uso en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). No existe una dependencia clara de la farmacocinética de la ribavirina respecto a la edad. Sin embargo, al igual que en pacientes más jóvenes, se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con Livel®.

Uso en pacientes menores de 18 años. Livel® en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b se administra a niños a partir de 3 años y adolescentes. La elección del esquema de tratamiento depende de las características individuales del paciente. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Livel® en combinación con otras formas de interferón (es decir, distintas del alfa-2b) en esta categoría de pacientes.

Uso en pacientes con infección concomitante por VIH. En pacientes que reciben tratamiento con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa en combinación con la combinación de ribavirina y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b, puede aumentar el riesgo de toxicidad mitocondrial, acidosis láctica e insuficiencia hepática. Al prescribir este tratamiento, también se debe seguir la instrucción de uso médico de los correspondientes medicamentos antirretrovirales.

Niños.

Crecimiento y desarrollo (niños y adolescentes).

Durante el curso de tratamiento combinado con interferón (estándar y pegilado)/ribavirina de 48 semanas, en pacientes de 3 a 17 años se observó frecuentemente pérdida de peso y retraso del crecimiento. Los datos a largo plazo sobre el tratamiento de niños con la combinación de peginterferón/ribavirina también indican un retraso significativo del crecimiento. En un tercio de los pacientes se observó una disminución del percentil de crecimiento correspondiente a la edad en > 15 percentiles, hasta 5 años después de finalizar el tratamiento.

Los datos a más largo plazo sobre el tratamiento de niños con la combinación de interferón estándar/ribavirina también indican un retraso significativo del crecimiento (disminución del percentil de crecimiento en >15 respecto al valor inicial) en un quinto de los niños, incluso si el tratamiento finalizó hace más de 5 años, y en la mayoría de ellos persistió un déficit del parámetro de crecimiento > 15 percentiles a los 10-12 años después del final del tratamiento.

Evaluación individual del balance beneficio/riesgo en niños.

El beneficio esperado del tratamiento debe compararse cuidadosamente con los datos de seguridad obtenidos en estudios clínicos con niños y adolescentes.

• Es importante tener en cuenta que la terapia combinada induce retraso del crecimiento, lo que conduce a una reducción del parámetro de estatura en algunos pacientes.
• El riesgo debe compararse con características de la enfermedad en el niño, tales como signos de progresión de la enfermedad (especialmente fibrosis), enfermedades concomitantes que puedan afectar negativamente la progresión de la enfermedad (por ejemplo, infección concomitante por VIH), así como con factores pronósticos respecto a la respuesta virológica (genotipo del virus de la hepatitis C y carga viral).

Siempre que sea posible, el tratamiento del niño debe realizarse después del estirón puberal para reducir el riesgo de retraso del crecimiento. Aunque los datos son limitados, no se han observado signos de consecuencias a largo plazo sobre la maduración sexual durante 5 años de seguimiento posterior.

Monitorización adicional de la función tiroidea en niños y adolescentes.

Aproximadamente entre el 12 y el 21 % de los niños que recibieron tratamiento con LIVEL® e interferón alfa-2b (pegilado y no pegilado) presentaron aumento de los niveles de TSH. Aproximadamente en el 4 % de los pacientes se observó una disminución transitoria del nivel hormonal (por debajo del límite inferior normal). Antes de iniciar el tratamiento con interferón alfa-2b, se deben determinar los niveles de TSH. Si se detecta cualquier patología tiroidea, se debe realizar el tratamiento estándar. Si los niveles de TSH pueden mantenerse dentro del rango normal mediante terapia medicamentosa, puede iniciarse el tratamiento con interferón alfa-2b (pegilado y no pegilado). Se ha observado alteración de la función tiroidea durante el tratamiento con Livel® e interferón alfa-2b, así como con Livel® y peginterferón alfa-2b. Si se detecta una patología tiroidea, se debe determinar el estado tiroideo y realizar el tratamiento adecuado. En niños y adolescentes, se debe controlar la función tiroidea cada 3 meses (especialmente determinando el nivel de TSH).

Sobredosis.

Esquema de tratamiento con tres medicamentos. Véase la instrucción de uso médico de boceprevir.

Esquema de tratamiento con dos medicamentos. El nivel máximo conocido de sobredosis del medicamento Livel® durante estudios clínicos fue de 10 g (50 cápsulas de 200 mg) junto con 39 millones de UI de interferón alfa-2b en forma de solución inyectable (13 inyecciones subcutáneas de 3 millones de UI). Esta cantidad fue ingerida intencionalmente por un paciente en un intento de suicidio durante un día. El paciente fue observado durante 2 días en la unidad de terapia intensiva; durante este tiempo no se observaron reacciones adversas relacionadas con la sobredosis.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Un problema de seguridad importante del ribavirina es la anemia hemolítica, que se desarrolla durante las primeras semanas de tratamiento. La anemia hemolítica asociada con la terapia con el medicamento Livel® puede provocar alteraciones de la función cardíaca y/o empeoramiento de enfermedades cardíacas preexistentes. En algunos pacientes también se observó un aumento de los niveles de ácido úrico y bilirrubina indirecta como consecuencia del hemolisis.

Las reacciones adversas enumeradas en esta sección están principalmente relacionadas con estudios clínicos y/o con informes espontáneos en los que el ribavirina se utilizó en combinación con interferón alfa-2b o peginterferón alfa-2b.

Uso de ribavirina en combinación con antivirales de acción directa (AAD)

Según los datos de seguridad obtenidos en estudios clínicos con adultos tratados con AAD en combinación con ribavirina, las reacciones adversas más frecuentes asociadas con ribavirina fueron anemia, náuseas, vómitos, astenia, fatiga, insomnio, tos, disnea y prurito. Excepto por la anemia, la mayoría de estas reacciones adversas no fueron graves y se resolvieron sin necesidad de interrumpir el tratamiento.

Para obtener información sobre efectos adversos adicionales notificados con el uso de estos medicamentos, consulte las instrucciones correspondientes de los medicamentos utilizados en combinación con ribavirina.

Pacientes adultos.

Esquema de tratamiento con tres medicamentos.

Consulte las instrucciones para uso médico de boceprevir.

Esquema de tratamiento con dos medicamentos.

En pacientes tratados con ribavirina en combinación con interferón alfa-2b tras una recaída tras tratamiento previo con interferón, o en quienes el tratamiento fue más corto, puede observarse un perfil de seguridad mejor que el descrito a continuación.

Infecciones e infestaciones. Infección viral, faringitis, nasofaringitis, faringitis estreptocócica. Infección bacteriana (incluyendo sepsis), infección fúngica, gripe, infección de las vías respiratorias, infección pulmonar, bronquitis, neumonía, herpes simple, sinusitis, otitis media, rinitis, infección del tracto urinario, vaginitis. Infección en el sitio de inyección, infección de las vías respiratorias inferiores. Candidiasis oral, absceso dental, herpes oral, herpes simple, gastroenteritis. Ascariasis, enterobiasis, herpes zóster, celulitis.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos). Neoplasia inespecífica.

Sistema sanguíneo y linfático. Anemia, neutropenia. Anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia, linfadenopatía, linfopenia. Anemia aplásica. Aplasia eritroide pura, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica. Disminución del recuento de linfocitos CD4.

Sistema inmunológico. Hipersensibilidad medicamentosa. Sarcoidea, artritis reumatoide (nueva aparición o empeoramiento). Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, reacciones de hipersensibilidad aguda, incluyendo urticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia.

Sistema endocrino. Hipotiroidismo, hipertiroidismo, virilización.

Trastornos del metabolismo y nutrición. Anorexia. Hiperglucemia, hiperuricemia, gota, hipocalcemia, deshidratación, aumento del apetito, disminución del apetito, acidosis láctica, toxicidad mitocondrial. Diabetes mellitus, hipertrigliceridemia. Lipodistrofia adquirida.

Trastornos psiquiátricos. Depresión/estado de ánimo depresivo, inquietud, ansiedad, inestabilidad emocional, insomnio, somnolencia. Pensamientos suicidas, psicosis, agresividad, comportamiento agresivo, confusión mental, labilidad afectiva, agitación, ira, cambios de comportamiento, cambios de estado de ánimo, inestabilidad emocional, trastornos emocionales, comportamiento inusual, nerviosismo, trastornos del sueño, sonambulismo, disminución de la libido, apatía, miedo, pesadillas, sueños inusuales, llanto incontrolado. Intento de suicidio, ataque de pánico, alucinaciones. Trastorno bipolar. Suicidio. Pensamientos de homicidio, manía, alteración del estado mental.

Sistema nervioso. Cefalea, síncope, mareo, sequedad de boca, dificultad de concentración. Amnesia, trastorno de memoria, vértigo, migraña, ataxia, parestesia, disfonía, pérdida del gusto, hipestesia, hiperestesia, hiperquinesia, hipertensión, somnolencia, mala calidad del sueño, empeoramiento de la atención, temblor, disgeusia. Neuropatía, neuropatía periférica. Convulsiones. Hemorragia cerebrovascular, isquemia cerebrovascular, encefalopatía, polineuropatía. Parálisis facial, mononeuropatía. Neuralgia, letargo, hiperactividad psicomotora.

Órganos de la visión. Disminución de la agudeza visual, visión borrosa, conjuntivitis, irritación ocular, dolor ocular, alteración de la agudeza visual, cambios patológicos en la agudeza visual, trastornos de las glándulas lagrimales, sequedad ocular. Hemorragia retiniana, retinopatías (incluyendo edema macular), oclusión de la arteria retiniana, oclusión de la vena retiniana, neuritis óptica, edema de papila, disminución de la agudeza visual o estrechamiento del campo visual, exudados retinianos. Hemorragia conjuntival, prurito ocular, queratitis, fotofobia. Desprendimiento seroso de retina.

Órganos del oído y del equilibrio. Vértigo, disminución/pérdida de audición, acúfenos, dolor de oído.

Corazón. Palpitaciones, taquicardia. Infarto de miocardio. Cardiomiopatía, arritmia. Enfermedad coronaria. Derrame pericárdico, pericarditis.

Trastornos vasculares. Hipotensión arterial, hipertensión arterial, palidez, sofocos. Vasculitis. Isquemia periférica.

Aparato respiratorio, del tórax y del mediastino. Disnea, taquipnea, tos. Epistaxis, dificultad respiratoria, respiración pesada, congestión respiratoria, congestión sinusal, congestión nasal, molestias nasales, irritación nasal, estornudos, rinorrea, aumento de la secreción de las vías respiratorias superiores, dolor de garganta, tos no productiva. Infiltrado pulmonar, neumonitis, neumonitis intersticial.

Tracto gastrointestinal. Diarrea, vómitos, náuseas, trastorno gastrointestinal, dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen, molestias gástricas. Estomatitis ulcerosa, estomatitis, estomatitis aftosa, úlceras orales, colitis, dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen, dispepsia, reflujo gastroesofágico, glossitis, queilitis, queilosis, distensión abdominal, sangrado de encías, gingivitis, evacuaciones frecuentes y líquidas, trastornos dentales, dolor dental, dolor oral, estreñimiento, trastorno rectal, flatulencia. Pancreatitis. Colitis isquémica. Colitis ulcerosa. Trastornos periodontales, trastornos odontológicos, pigmentación de la lengua.

Sistema hepatobiliar. Alteración de la función hepática, hepatomegalia, ictericia, hiperbilirrubinemia, hepatitis citolítica. Hepatotoxicidad (incluyendo casos fatales).

Piel y tejidos subcutáneos. Alopécia, prurito, sequedad de la piel, erupción cutánea. Psoriasis, empeoramiento de la psoriasis, eccema, reacción de fotosensibilidad, erupciones máculo-papulosas, erupción eritematosa, sudoración nocturna, hiperhidrosis, dermatitis, acné, forúnculo, eritema, urticaria, equimosis, sudoración excesiva, cambios patológicos en la estructura del cabello, alteraciones ungueales, alteraciones cutáneas. Cambio de color de la piel, pigmentación, dermatitis atópica, exfoliación de la piel. Sarcoidea cutánea. Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme.

Sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo. Artralgia, mialgia, dolor musculoesquelético. Artritis, dolor de espalda, calambres musculares, dolor en extremidades, contractura muscular. Dolor óseo, debilidad muscular. Rabdomiólisis, miositis.

Riñón y vías urinarias. Micción frecuente, poliuria, cambios patológicos en el color de la orina. Enuresis, trastorno miccional, incontinencia urinaria, proteinuria. Insuficiencia renal, alteración de la función renal. Síndrome nefrótico.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias. Mujeres: amenorrea, menorragia, alteración del ciclo menstrual, dismenorrea, dolor de mamas, trastornos ováricos, alteraciones vaginales. Hombres: dolor testicular, impotencia, prostatitis, disfunción eréctil. Disfunción sexual (no especificada).

Trastornos generales y condiciones en el sitio de inyección. Inflamación en el sitio de inyección, reacción en el sitio de inyección, dolor en el sitio de inyección, prurito en el sitio de inyección, erupción en el sitio de inyección, sequedad en el sitio de inyección, endurecimiento en el sitio de inyección. Fatiga aumentada, sensación de frío, escalofríos, pirexia, síntomas similares a la gripe, astenia, irritabilidad. Dolor en el pecho, molestias en el pecho, edema, edema periférico, dolor, malestar general, sensación inusual, sed. Edema facial, dolor facial. Eritema o necrosis en el sitio de inyección.

Hallazgos en pruebas. Disminución del peso corporal. Disminución de la velocidad de crecimiento (estatura y/o peso reducidos para la edad). Retraso del crecimiento (estatura final reducida en la edad adulta). Soplo cardíaco. Aumento de la concentración de gamma-glutamil transferasa, aumento de la amilasa en sangre, aumento del ácido láctico en sangre, aumento de la lipasa. Aumento de la TSH en sangre, aumento de la tiroglobulina. Presencia de anticuerpos antitiroideos.

Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales. Arañazos en la piel, contusión, golpe.

Algunas reacciones adversas características del tratamiento con interferón, notificadas en el contexto del tratamiento de la hepatitis C (en combinación con ribavirina), también se han incluido anteriormente. Además, las reacciones adversas que podrían estar relacionadas con la monoterapia con interferón se describen en las secciones correspondientes de las instrucciones para uso médico de los medicamentos peginterferón alfa-2b e interferón alfa-2b.

El uso de alfa-interferones se ha asociado con otros efectos adversos en el SNC, incluyendo comportamiento agresivo, confusión mental y alteraciones del estado mental.

Trastornos graves del SNC, especialmente depresión, pensamientos suicidas e intentos de suicidio, se han observado en algunos pacientes durante la terapia combinada con ribavirina y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b.

El uso de ribavirina e interferón alfa-2b rara vez se ha asociado con pancreatitis y muy raramente con anemia aplásica.

El eritema multiforme, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica pueden ocurrir con la terapia combinada con peginterferón alfa-2b.

La disminución de hemoglobina, leucocitos, plaquetas, neutrófilos, así como el aumento del nivel de bilirrubina, puede requerir reducción de la dosis o interrupción del tratamiento.

Una disminución de la concentración de hemoglobina superior a 40 g/l se observa en el 30 % de los pacientes tratados con ribavirina y peginterferón alfa-2b y en el 37 % de los pacientes tratados con ribavirina e interferón alfa-2b. Una disminución de la concentración de hemoglobina por debajo de 100 g/l se observa en el 14 % de los adultos y en el 7 % de los niños y adolescentes tratados con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b.

La mayoría de los casos de anemia, neutropenia y trombocitopenia son leves (grados I-II según la clasificación de la OMS). Algunos casos de neutropenia más grave se observaron en pacientes tratados con ribavirina y peginterferón alfa-2b (21 % – grado III; 7 % – grado IV según la OMS); y el 7 % de los pacientes presentaron leucopenia grado III.

El aumento del nivel de ácido úrico y bilirrubina indirecta asociado con el hemolisis durante los estudios clínicos se observó en un número reducido de pacientes tratados con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b, pero estos parámetros regresan a los valores basales 4 semanas después de finalizar el tratamiento. Entre los pacientes con niveles elevados de ácido úrico, un número muy pequeño desarrolló signos clínicos de gota durante el tratamiento combinado, pero en ningún caso fue necesario modificar la dosis o interrumpir el tratamiento.

Pacientes con infección concomitante por VIH.

En pacientes con infección concomitante por VIH que recibieron ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b, otras reacciones adversas (no observadas en pacientes con monoinfección por hepatitis C) incluyeron: candidiasis oral, lipodistrofia adquirida, disminución del recuento de linfocitos CD4, disminución del apetito, aumento de la concentración de gamma-glutamil transferasa, dolor de espalda, aumento de la amilasa en sangre, aumento del ácido láctico en sangre, hepatitis citolítica, aumento de la lipasa y dolor en extremidades.

Toxicidad mitocondrial.

En pacientes infectados por VIH que reciben tratamiento con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI) y ribavirina para la infección concomitante por el virus de la hepatitis C, se han notificado casos de toxicidad mitocondrial y acidosis láctica.

Hallazgos de laboratorio en pacientes con infección concomitante por VIH.

En pacientes con infección concomitante por VIH, son más frecuentes los signos de toxicidad hematológica como neutropenia, trombocitopenia y anemia, pero en la mayoría de los casos estas alteraciones desaparecen con el ajuste de la dosis y no requieren la interrupción prematura del tratamiento. Las alteraciones hematológicas ocurren con mayor frecuencia en pacientes que reciben ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b en comparación con aquellos que reciben ribavirina con interferón alfa-2b.

Se han notificado disminuciones del recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500 células/mm³, disminución del recuento de plaquetas por debajo de 50.000 células/mm³ y anemia (hemoglobina < 9,4 g/dl) en pacientes que recibieron ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b.

Disminución del recuento de linfocitos CD4.

El tratamiento con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b durante las primeras 4 semanas se asocia con una disminución del recuento absoluto de células CD4+, aunque el porcentaje de células CD4+ no disminuye. Esta disminución del recuento absoluto de células CD4+ es reversible tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. El uso de ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b no se asocia con un impacto negativo significativo sobre el control de la viremia por VIH durante el tratamiento o el seguimiento posterior. Hay muy pocos datos sobre la seguridad en pacientes con infección concomitante por VIH con un recuento de CD4 < 200 células/µl.

Para obtener información sobre la toxicidad de cada medicamento antirretroviral y la posible potenciación de la toxicidad cuando se administra junto con ribavirina y peginterferón alfa-2b, consulte las instrucciones para uso médico de los medicamentos antirretrovirales correspondientes utilizados en el tratamiento concomitante de la hepatitis C.

Niños y adolescentes (exclusivamente esquema de dos medicamentos).

El perfil de reacciones adversas en niños es principalmente similar al de los adultos, pero algunas reacciones adversas son específicas de la edad pediátrica: retraso en el aumento de peso y talla; efectos adversos del SNC, anorexia, náuseas y labilidad emocional son más frecuentes que en adultos. Muy raramente en niños se observan astenia, aumento del apetito, alteraciones del comportamiento y atención, trastornos del sueño, sonambulismo, dolor en el pecho, neoplasias inespecíficas, edemas, incontinencia urinaria, enuresis, trastornos miccionales, infecciones bacterianas, virilización, gastroenteritis, reflujo gastroesofágico, dolor dental, absceso dental, alteraciones menstruales, dolor testicular, acné, alteraciones ungueales, alteraciones cutáneas (tróficas, pigmentación), alteraciones visuales.

En combinación con peginterferón alfa-2b.

Aproximadamente una cuarta parte de los niños y adolescentes (de 3 a 17 años) tratados con peginterferón alfa-2b y ribavirina requieren ajuste de dosis, principalmente debido a anemia, neutropenia y pérdida de peso. El perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes es principalmente similar al de los adultos, pero algunas reacciones adversas son específicas de la edad pediátrica y se relacionan con el retraso del crecimiento. Durante el tratamiento combinado de hasta 48 semanas con peginterferón alfa-2b y ribavirina, se observa un retraso del crecimiento que conduce a una estatura final reducida en algunos pacientes. Durante el tratamiento, la pérdida de peso y el retraso del crecimiento son muy frecuentes (al final del tratamiento, los percentiles de peso y talla disminuyen en promedio 15 y 8 puntos, respectivamente, en comparación con el inicio), y también se observa una inhibición de la velocidad de crecimiento (< 3er percentil en la mayoría de los pacientes).

Al final de un período de observación de 24 semanas tras el tratamiento, los percentiles de peso y talla permanecen reducidos en promedio 3 y 7 puntos, respectivamente, en comparación con el inicio, y un quinto de los niños continúa presentando retraso del crecimiento (velocidad de crecimiento < 3er percentil). Según los estudios, el impacto sobre la estatura es menor en niños tratados durante 24 semanas en comparación con aquellos tratados durante 48 semanas. Los percentiles de peso, talla e índice de masa corporal (IMC) correspondientes a la edad disminuyen menos en niños tratados durante 24 semanas en comparación con aquellos tratados durante 48 semanas. La disminución promedio del percentil de talla durante 1 año es más pronunciada en niños prepuberales. Las disminuciones de los valores Z de talla, peso e IMC observadas durante la fase de tratamiento, en comparación con la población normativa, no desaparecen completamente al final del período prolongado de observación en niños tratados durante 48 semanas.

Las reacciones adversas características en este grupo incluyen: pirexia, cefalea, neutropenia, fatiga aumentada, anorexia y eritema en el sitio de inyección. En casos raros, los pacientes requieren la interrupción del tratamiento (trombocitopenia). La mayoría de las reacciones adversas son de intensidad leve o moderada. Reacciones adversas graves: dolor en el sitio de inyección, dolor en extremidades, cefalea, neutropenia y pirexia. Reacciones adversas importantes: nerviosismo, agresividad, ira, depresión/estado de ánimo depresivo e hipotiroidismo, requiriendo en algunos pacientes tratamiento con levotiroxina por hipotiroidismo/aumento de TSH.

En combinación con interferón alfa-2b.

En estudios clínicos con niños y adolescentes de 3 a 16 años tratados con interferón alfa-2b y ribavirina, una pequeña proporción de pacientes requirió la interrupción del tratamiento por reacciones adversas. El perfil de reacciones adversas en este pequeño grupo de niños y adolescentes fue generalmente similar al de los adultos, pero algunas reacciones adversas fueron específicas de la edad pediátrica y relacionadas con el retraso del crecimiento, ya que durante el tratamiento se observó una disminución del percentil de talla (disminución promedio de 9 puntos) y del percentil de peso (disminución promedio de 13 puntos). Durante un período de observación de 5 años tras el tratamiento, la talla de los niños fue en promedio del percentil 44, inferior al percentil normal promedio y al percentil inicial (48). Entre el inicio del tratamiento y el final del período de observación (5 años), en un quinto de los niños el percentil de talla disminuyó en promedio más de 15 puntos, y en la mitad de estos niños disminuyó más de 30 puntos. Durante el tratamiento combinado de 48 semanas con interferón alfa-2b y ribavirina se observa un retraso del crecimiento que en algunos pacientes conduce a una estatura final reducida en la edad adulta. Especialmente, entre el inicio del tratamiento y el final del período de observación prolongado, la disminución del percentil de talla promedio fue mayor en niños prepuberales.

Además, durante el tratamiento y un período de observación de 6 meses tras el tratamiento, en niños y adolescentes se observaron pensamientos suicidas e intentos de suicidio con mayor frecuencia que en adultos (2,4 % frente a 1 %). En niños y adolescentes, al igual que en adultos, también se observaron otros trastornos psiquiátricos (por ejemplo, depresión, inestabilidad emocional y somnolencia). Además, en niños y adolescentes son más frecuentes que en adultos las reacciones en el sitio de inyección, pirexia, anorexia, vómitos e inestabilidad emocional. Ajustes de dosis son necesarios en el 30 % de los pacientes, principalmente por anemia y neutropenia.

En un estudio clínico con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b, la mayoría de los cambios en los parámetros de laboratorio son leves o moderados. La disminución de hemoglobina, leucocitos, plaquetas, neutrófilos, así como el aumento del nivel de bilirrubina, puede requerir reducción de dosis o interrupción del tratamiento. En el estudio clínico, se observaron cambios en parámetros de laboratorio en algunos pacientes tratados con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b, pero estos regresaron a los valores basales en varias semanas tras finalizar el tratamiento.

Duración. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 cápsulas en blíster; 5 o 10 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.L. «VALARTIN PHARMA».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 08135, región de Kiev, distrito de Kiev-Sviatoshyn, pueblo de Chaika, calle Grushevskogo, 60.

Fecha de la última revisión.