Livel®

INSTRUKCJA stosowania leku Livel® (LIVEL®)

Skład:

substancja czynna: rybawiryna (ribavirin);

1 kapsuła zawiera rybawiryny 200 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, stearynian magnezu, sodowa sól kroskarboksymetylowej celulozy (sodowa kroskarboksymetyloceluloza), celuloza mikrokryształowa, kapsułka (żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), błękit patentowy V (E 131), diamentowy czarny BN (E 151)).

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki numer 1. Ciało białe, a kapsułka niebieska. Zawartość kapsułek – proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Kod ATC J05A B04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Ribawiryna jest syntetycznym analogiem nukleozydów, aktywnym in vitro w stosunku do niektórych wirusów RNA i DNA. Mechanizm działania rybawiryny w połączeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b na wirusa zapalenia wątroby typu C nie jest znany. Monoterapia rybawiryną przewlekłego zapalenia wątroby typu C nie prowadzi do eliminacji wirusa (RNA wirusa zapalenia wątroby typu C) ani poprawy obrazu histologicznego wątroby po 6–12 miesiącach terapii oraz w ciągu 6 miesięcy okresu dalszej obserwacji. Jednakże w badaniach klinicznych połączenie rybawiryny z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b zwiększało odpowiedź na leczenie w porównaniu z monoterapią peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b.

Farmakokinetyka.

Rybwiryna jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym pojedynczej dawki (Tmax = 1,5 godz.) i szybko rozprowadzana w organizmie. Faza eliminacji jest stosunkowo długotrwała. Okresy półtrwania wchłaniania, rozprowadzania i eliminacji po podaniu pojedynczej dawki wynoszą odpowiednio 0,05; 3,73 oraz 79 godzin. Rybwiryna jest intensywnie wchłaniana; jedynie około 10% znakowanej dawki wydala się z kałem. Jednakże absolutna biodostępność wynosi około 45–65%, co może być związane z metabolizmem przy pierwszym przejściu. Istnieje zależność liniowa między dawką a wskaźnikiem biodostępności (AUCtf) po podaniu pojedynczych dawek rybawiryny w ilości od 200 mg do 1200 mg. Objętość rozprowadzenia wynosi około 5000 l. Rybwiryna nie wiąże się z białkami osocza krwi.

Przenoszenie rybawiryny nieplazmowym szlakiem zostało szczegółowo zbadane w odniesieniu do erytrocytów; wykazano, że ogólnie transport odbywa się za pośrednictwem wyrównującego przenośnika nukleozydowego typu es. Ten typ przenośnika występuje praktycznie we wszystkich typach komórek i może być czynnikiem warunkującym dużą objętość rozprowadzenia rybawiryny. Stosunek stężenia rybawiryny we krwi całkowitej do osocza wynosi około 60:1; nadmiar rybawiryny we krwi całkowitej istnieje w postaci nukleotydów rybawiryny izolowanych w erytrocytach.

Rybwiryna ulega metabolizmowi dwoma szlakami: odwracalnym fosforylowaniem oraz degradacyjną przemianą, obejmującą derybozylację i hydrolizę amidową z powstawaniem metabolitu karboksylowego triazolowego. Sama rybawiryna oraz jej metabolity – karboksamid triazolowy i kwas triazolokarboksylowy – są wydalane z organizmu z moczem.

Wykazano dużą zmienność farmakokinetyki rybawiryny po jednorazowym doustnym podaniu zarówno u jednego pacjenta, jak i u różnych pacjentów (zmienność wartości AUC i Cmax u jednego pacjenta wynosi około 30%), co może wynikać z intensywnego metabolizmu przy pierwszym przejściu i znaczącego przenoszenia w krążeniu krwi i poza nim.

Przy wielokrotnym stosowaniu rybawiryna jest ekstensywnie akumulowana w osoczem krwi; stosunek wskaźników biodostępności (AUC12h) przy wielokrotnym i jednorazowym podaniu wynosi 6. Po podaniu doustnym (600 mg 2 razy dziennie) stężenie stacjonarne rybawiryny w osoczu krwi osiągane było do końca 4. tygodnia; wynosiło wówczas około 2200 ng/ml. Po zakończeniu przyjmowania okres półtrwania wynosił około 298 godzin, co może wskazywać na powolne wydalanie rybawiryny z tkanek pozapłazmatycznych.

Sposobność przenikania do płynu nasiennego. Zbadano zdolność rybawiryny do przenikania do płynu nasiennego. Stężenia rybawiryny w płynie nasiennym są około 2 razy wyższe niż w surowicy krwi. Jednak ekspozycja systemowa rybawiryny u kobiety po współżyciu z mężczyzną otrzymującym leczenie pozostaje nadzwyczajnie ograniczona w porównaniu z terapeutycznymi stężeniami rybawiryny w osoczu krwi.

Wpływ pokarmu. Biodostępność jednorazowej doustnej dawki rybawiryny wzrasta przy jednoczesnym spożyciu pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu (zarówno AUCtf, jak i Cmax wzrastają o 70%). Możliwe, że zwiększenie biodostępności w tym badaniu miało miejsce dzięki wolniejszemu przejściu lub zmianie pH. Znaczenie kliniczne wyników tego badania jest nieznane. W głównym badaniu klinicznym oceniającym skuteczność, w celu osiągnięcia maksymalnego stężenia rybawiryny w osoczu, pacjentom zalecano przyjmowanie rybawiryny razem z posiłkiem.

Funkcja nerek. U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek farmakokinetyka rybawiryny po jednorazowym podaniu zmienia się (wzrastają wartości AUCtf i Cmax) w porównaniu z grupą kontrolną (klirens kreatyniny > 90 ml/min). Ta zmiana wynika głównie ze zmniejszonego rzeczywistego klirensu u tych pacjentów. Stężenia rybawiryny nie ulegają istotnym zmianom podczas hemodializy.

Funkcja wątroby. Farmakokinetyka pojedynczej dawki rybawiryny u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby o lekkim, średnim lub ciężkim nasileniu (klasa A, B lub C według klasyfikacji Childa-P’ugh) jest podobna do farmakokinetyki rybawiryny u zdrowych osób w grupie kontrolnej.

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat). Specjalnego farmakokinetycznego analizy u pacjentów w wieku podeszłym nie przeprowadzono. Jednak w populacyjnym badaniu farmakokinetycznym wiek nie był jednym z głównych czynników wpływających na kinetykę rybawiryny; głównym czynnikiem była funkcja nerek.

Populacyjna analiza farmakokinetyczna była przeprowadzana przy użyciu wartości stężenia w surowicy krwi. Opracowany model klirensu wykazał, że głównymi kowariantami są masa ciała, płeć, wiek i poziom kreatyniny w surowicy krwi. U mężczyzn klirens był o około 20% wyższy niż u kobiet. Klirens wzrastał wraz z masą ciała i zmniejszał się u osób powyżej 40. roku życia. Ze względu na występowanie znacznej zmienności wartości, która nie została uwzględniona w tym modelu, wpływ tych kowariantów na klirens rybawiryny ma niewielkie znaczenie kliniczne.

Dzieci i młodzież.

Rybwiryna w połączeniu z peginterferonem alfa-2b

Właściwości farmakokinetyczne rybawiryny i peginterferonu alfa-2b po wielokrotnym stosowaniu oceniano u dzieci i młodzieży z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C. Według obliczeń, u dzieci i młodzieży otrzymujących peginterferon alfa-2b w dawce 60 µg/m² tygodniowo, skorygowanej według powierzchni ciała, logarytmicznie przekształcone stosunki działania systemowego w przedziale między dawkami były o 58% wyższe (90% przedział ufności: 141–177%) niż wartości obserwowane u dorosłych przy dawce 1,5 µg/kg tygodniowo. W tym badaniu farmakokinetyka rybawiryny (znormalizowana według dawki) nie różniła się od danych uzyskanych we wcześniejszym badaniu przy stosowaniu rybawiryny w połączeniu z interferonem alfa-2b zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u dorosłych pacjentów.

Rybwiryna w połączeniu z interferonem alfa-2b

Farmakokinetyka rybawiryny i interferonu alfa-2b (znormalizowana według dawki) nie różniła się u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 16 lat.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Terapia trzema lekami.

Livel® w skojarzeniu z boceprevirem i peginterferonem alfa-2b jest wskazany w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C (genotyp 1) u dorosłych pacjentów (od 18. roku życia) z kompensowaną chorobą wątroby, którzy wcześniej nie byli leczeni lub u których poprzednie leczenie okazało się nieskuteczne.

Należy zapoznać się z instrukcjami stosowania peginterferonu alfa-2b i bocepreviru, jeśli lek Livel® jest stosowany w połączeniu z tymi lekami.

Terapia dwoma lekami.

Livel® jest wskazany w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C u dorosłych, młodzieży i dzieci od 3. roku życia; lek należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b. Leku Livel® nie można stosować jako monoterapii.

Należy zapoznać się z instrukcjami stosowania peginterferonu alfa-2b lub interferonu alfa-2b, jeśli lek Livel® jest stosowany w połączeniu z tymi lekami.

Nie istnieją dane dotyczące bezpieczeństwa lub skuteczności stosowania Livel® w połączeniu z innymi formami interferonu (czyli innymi niż alfa-2b).

Pacjenci wcześniej nieleczeni.

Dorośli (od 18. roku życia).

Livel® jest wskazany:

• w tryterapii: w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b i boceprevirem w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C (genotyp 1) u dorosłych pacjentów z kompensowaną chorobą wątroby;
• w terapii dwulekowej: w skojarzeniu z interferonem alfa-2b lub peginterferonem alfa-2b w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C u dorosłych pacjentów wcześniej nieleczonych (przy braku dekompensacji funkcji wątroby, przy podwyższeniu poziomu ALAT i dodatnim teście na RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (RNA-WZC);
• w terapii dwulekowej: w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C u pacjentów z kompensowanym marskością wątroby i/lub klinicznie stabilną współinfekcją HIV.

Terapia dwoma lekami.

Dzieci od 3. roku życia, młodzież.

Livel® jest wskazany w połączeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C u dzieci od 3. roku życia oraz u młodzieży wcześniej nieleczonych, przy braku dekompensacji funkcji wątroby i obecności RNA wirusa zapalenia wątroby typu C.

Jeśli rozważa się odłożenie leczenia do osiągnięcia wieku dorosłego, należy pamiętać, że terapia skojarzona może powodować opóźnienie wzrostu, które może mieć nieodwracalny charakter u niektórych pacjentów. Decyzję o leczeniu należy podejmować indywidualnie dla każdego pacjenta.

Pacjenci wcześniej leczeni.

Dorośli.

Livel® jest wskazany:

• w tryterapii: w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b i boceprevirem w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C (genotyp 1) u dorosłych pacjentów z kompensowaną chorobą wątroby;
• w terapii dwulekowej: w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C, jeśli poprzednie leczenie samym interferonem alfa (pegilowanym lub niepegilowanym) lub jego kombinacją z rybawiryną okazało się nieskuteczne;
• w terapii dwulekowej: w skojarzeniu z interferonem alfa-2b w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C, jeśli poprzednia monoterapia interferonem alfa była początkowo skuteczna (normalizacja ALAT do końca leczenia), ale później wystąpił nawrót.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na rybawirynę lub którykolwiek składnik leku.

Ciąża. Leczenia nie należy rozpoczynać, dopóki bezpośrednio przed rozpoczęciem terapii nie uzyskano wyniku negatywnego testu ciążowego.

Nie stosować u mężczyzn, których partnerki są w ciąży.

Okres karmienia piersią.

Ciężkie choroby serca, w tym niestabilne i niekontrolowane formy, obserwowane w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.

Ciężkie choroby wyczerpujące.

Przewlekła niewydolność nerek lub klirens kreatyniny < 50 ml/min i/lub stany wymagające przeprowadzenia hemodializy.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (stopień B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugh) lub dekompensowana marskość wątroby.

Hemoglobinopatie (np. talasemia, anemia sierpowata).

Peginterferon alfa-2b jest przeciwwskazany u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C/HIV z marskością wątroby i zaburzeniami funkcji wątroby > 6 punktów wg klasyfikacji Childa-Pugh.

Obecność danych wywiadowych lub klinicznych o ciężkim zaburzeniu psychicznym, w szczególności o ciężkiej depresji, myśli samobójcze lub próba samobójstwa u dzieci i młodzieży.

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby lub inne choroby autoimmunologiczne w wywiadzie (w związku ze skojarzeniem z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Na podstawie badań in vitro z wykorzystaniem mikrosomalnych preparatów wątroby człowieka, enzymy cytochromu P450 nie biorą udziału w przemianach metabolicznych rybawiryny. Rybawiryna nie hamuje enzymów cytochromu P450. Badania toksykologiczne nie dają podstaw do stwierdzenia, że rybawiryna stymuluje aktywność enzymatyczną wątroby. Dlatego istnieje minimalne prawdopodobieństwo interakcji z cytochromem P450.

Rybawiryna, hamując inozynomonofosforan-dehydrogenazę, może wpływać na metabolizm azatiopryny, prowadząc do późniejszego gromadzenia się 6-metylotioinozyny monofosforanu, co wiąże się z mielotoksycznością u pacjentów otrzymujących leczenie azatiopryną. Należy unikać jednoczesnego stosowania pegilowanego interferonu alfa i rybawiryny z azatiopryną. W indywidualnych przypadkach, gdy korzyści z jednoczesnego stosowania rybawiryny i azatiopryny przewyższają potencjalne ryzyko, zaleca się częste monitorowanie parametrów hematologicznych w okresie jednoczesnego stosowania azatiopryny, aby wykryć objawy mielotoksyczności, a w przypadku ich wystąpienia – należy przerwać stosowanie tych leków.

Nie przeprowadzono badań interakcji leku Livel® z innymi lekami poza peginterferonem alfa-2b, interferonem alfa-2b i lekami przeciwwskazowymi.

Interferon alfa-2b. W badaniach farmakokinetycznych z zastosowaniem wielokrotnych dawek nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między lekiem Livel® a peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b.

Leki przeciwwskazowe. Biodostępność rybawiryny w dawce 600 mg była obniżona przy jednoczesnym przyjmowaniu leku przeciwwskazowego zawierającego związki magnezu i glinu lub symetykon; wartość AUCtf zmniejszyła się o 14%. Możliwe, że obniżenie biodostępności w tym badaniu było spowodowane opóźnieniem transportu rybawiryny lub zmianą pH. Uważa się, że ta interakcja nie ma znaczenia klinicznego.

Analogi nukleozydów. Stosowanie analogów nukleozydów oddzielnie lub w połączeniu z innymi nukleozydami może prowadzić do rozwoju kwasicy mleczniczej. Rybawiryna in vitro zwiększa zawartość fosforylowanych metabolitów nukleozydów purynowych. Ten efekt może nasilać ryzyko wystąpienia kwasicy mleczniczej spowodowanej analogami purynowych nukleozydów (np. didanoiną lub abakawirem). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Livel® i didanoiny. Zarejestrowano przypadki toksyczności mitochondrialnej (kwasica mlecznicza i zapalenie trzustki), niektóre z nich miały charakter śmiertelny.

Opisano nasilenie anemii spowodowanej rybawiryną, gdy zydowudyna była stosowana jako część schematu leczenia HIV, choć dokładny mechanizm nie został jeszcze poznany. Ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju anemii rybawiryna nie powinna być stosowana razem z zydowudyną. Należy przeanalizować schemat jednoczesnego przyjmowania zydowudyny i leku Livel® w kontekście HAART, jeśli występuje anemia. Jest to szczególnie ważne dla pacjentów, u których wcześniej wystąpiła anemia podczas stosowania zydowudyny.

Możliwość interakcji z lekiem Livel® utrzymuje się przez 2 miesiące (5 okresów półtrwania rybawiryny) po zakończeniu stosowania ze względu na długi okres półtrwania.

Nie zaobserwowano interakcji rybawiryny z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy ani inhibitorami proteazy.

Opublikowano sprzeczne dane dotyczące jednoczesnego stosowania abakawiru i rybawiryny. Niektóre dane wskazują na ryzyko mniejszej odpowiedzi na leczenie pegilowanym interferonem/rybawiryną u pacjentów z współinfekcją wirusa zapalenia wątroby typu C i HIV, którzy otrzymują abakawir w ramach terapii przeciwwirusowej. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Zobacz również informacje dotyczące szczególnych wskazówek dotyczących stosowania peginterferonu alfa-2b lub interferonu alfa-2b.

Zastosowanie rybawiryny jako monoterapii nie jest skuteczne, dlatego Livel® nie powinien być stosowany jako jedyny środek terapeutyczny w leczeniu zapalenia wątroby typu C. Skuteczność i bezpieczeństwo terapii skojarzonej zostały potwierdzone wyłącznie dla leku Livel® w połączeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b, roztworem do wstrzykiwań. Istnieją różnice w dawkowaniu, drodze podania oraz działaniach niepożądanych pomiędzy różnymi markami handlowymi interferonów. Dlatego tylko peginterferon alfa-2b lub interferon alfa-2b powinny być stosowane w połączeniu z rybawiryną.

Wszystkim pacjentom objętym badaniami klinicznymi z powodu przewlekłego zapalenia wątroby typu C przeprowadzano biopsję wątroby przed włączeniem do badania, jednak w niektórych przypadkach (tzn. u pacjentów z genotypem wirusa 2 i 3) leczenie może być rozpoczynane bez potwierdzenia histologicznego. Decyzja o konieczności wykonania biopsji wątroby przed rozpoczęciem terapii powinna być podejmowana zgodnie z obowiązującymi wytycznymi leczenia.

Zaburzenia psychiczne i układu nerwowego (UKN). U niektórych pacjentów podczas terapii skojarzonej lekiem Livel® i peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b, a nawet w okresie 6-miesięcznej obserwacji po zakończeniu leczenia, obserwowano ciężkie zaburzenia ze strony UKN, w tym depresję, myśli samobójcze i próby samobójcze. U dzieci i młodzieży leczonych lekiem Livel® w połączeniu z interferonem alfa-2b myśli samobójcze lub próby samobójcze pojawiały się częściej podczas leczenia i w 6-miesięcznym okresie obserwacji po leczeniu niż u dorosłych pacjentów (2,4% w porównaniu z 1%). U dzieci i młodzieży, tak jak u dorosłych pacjentów, występowały inne zaburzenia psychiczne (np. depresja, niestabilność emocjonalna i senność). Przy stosowaniu alfa-interferonów obserwowano również inne zaburzenia ze strony UKN, w tym zachowanie agresywne (czasem skierowane przeciwko innym osobom, np. myśli o zabójstwie), zaburzenie dwubiegunowe, manię, dezorientację i zaburzenia stanu psychicznego.

Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów lub oznak zaburzeń psychicznych. W przypadku pojawienia się takich objawów lekarz przepisujący leczenie powinien ocenić potencjalną powagę tych działań niepożądanych oraz potrzebę podjęcia odpowiedniego leczenia. Jeśli objawy psychiatryczne nie ustępują lub nasilają się, a także jeśli pojawiają się myśli samobójcze lub myśli o zabójstwie, zaleca się przerwanie leczenia lekiem Livel® w połączeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b oraz, w razie potrzeby, zapewnienie pacjentowi odpowiedniej pomocy psychiatrycznej.

Pacjenci z wywiadem lub objawami klinicznymi ciężkich zaburzeń psychicznych. Jeśli stwierdzono, że terapia skojarzona Livel® i peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b jest konieczna u dorosłych pacjentów z danymi klinicznymi lub wywiadem ciężkich zaburzeń psychicznych, leczenie należy rozpocząć dopiero po przeprowadzeniu odpowiedniej indywidualnej diagnostyki i w warunkach terapeutycznego nadzoru nad stanem psychicznym.

Stosowanie leku Livel® i peginterferonu alfa-2b lub interferonu alfa-2b w leczeniu dzieci i młodzieży z danymi klinicznymi lub wywiadem ciężkiego zaburzenia psychicznego jest przeciwwskazane.

Pacjenci nadużywający substancji psychoaktywnych. U pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy jednocześnie nadużywają substancji psychoaktywnych (alkohol, marihuana itp.), istnieje wysokie ryzyko rozwoju zaburzeń psychicznych lub nasilenia istniejącego zaburzenia psychicznego podczas leczenia interferonem alfa. Jeśli leczenie interferonem alfa jest konieczne dla takich pacjentów, należy dokładnie ocenić stan współistniejących zaburzeń psychicznych i potencjalne nadużywanie innych substancji przed rozpoczęciem terapii. W razie potrzeby należy rozważyć podejście interdyscyplinarne, w tym udział psychologa lub toksykologa, w celu oceny stanu, leczenia i dalszej obserwacji. Stan pacjenta należy dokładnie monitorować zarówno podczas terapii, jak i po jej zakończeniu. Zaleca się wcześniejsze interwencje w przypadku nawrotu lub rozwoju zaburzeń psychicznych i nadużywania substancji psychoaktywnych.

Hemoliza. Obniżenie stężenia hemoglobiny < 10 g/dl obserwowano u 14% dorosłych pacjentów oraz u 7% dzieci i młodzieży leczonych lekiem Livel® w połączeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b w trakcie badań klinicznych. Choć rybawiryna nie ma bezpośredniego wpływu na układ sercowo-naczyniowy, anemia związana z przyjmowaniem leku Livel® może wpływać na funkcję serca i/lub nasilać objawy choroby wieńcowej. Dlatego Livel® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami serca. Stan układu sercowo-naczyniowego należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie terapii. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów pogorszenia stanu układu sercowo-naczyniowego terapię należy przerwać.

Układ sercowo-naczyniowy. Dorośli pacjenci z niewydolnością serca, zawałem mięśnia sercowego i/lub zaburzeniami rytmu serca lub z wywiadem takich stanów powinni być pod stałą opieką lekarza. Pacjentom z chorobami serca przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia zaleca się wykonanie elektrokardiografii. Arytmie (głównie nadkomorowe) zazwyczaj poddają się standardowemu leczeniu, ale mogą wymagać przerwania terapii. Brak danych dotyczących stosowania terapii skojarzonej u dzieci i młodzieży z wywiadem chorób układu sercowo-naczyniowego.

Natychmiastowa reakcja nadwrażliwości. W przypadku rozwoju ostrych reakcji nadwrażliwości (np. pokrzywki, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, anafilaksja) stosowanie leku Livel® należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Przejściowe wysypki nie stanowią podstawy do przerwania leczenia.

Zmiany okulistyczne. Rybawiryna stosowana jest w połączeniu z alfa-interferonami. W rzadkich przypadkach podczas terapii skojarzonej z wykorzystaniem alfa-interferonów obserwowano przypadki retinopatii, w tym krwawienia do siatkówki, egzudaty siatkówki, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, neuropatię nerwu wzrokowego oraz okluzję tętnicy lub żyły siatkówki, co może prowadzić do pogorszenia wzroku. Wszystkim pacjentom należy przeprowadzić badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentom, u których pojawiły się objawy choroby oczu lub pogorszenie wzroku, należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne. Pacjentom z istniejącymi chorobami oczu (np. retinopatia cukrzycowa lub nadciśnieniowa) należy przeprowadzać okresowe badania okulistyczne w trakcie terapii skojarzonej z wykorzystaniem alfa-interferonów. Pacjentom, u których pojawią się nowe lub nasilą się istniejące choroby oczu, należy przerwać terapię skojarzoną z alfa-interferonami.

Funkcja wątroby. Wszyscy pacjenci, u których w trakcie leczenia pojawiły się objawy istotnego pogorszenia funkcji wątroby, powinni być pod ścisłym nadzorem. Terapię należy przerwać u pacjentów, u których stwierdzono zaburzenia krzepliwości, co może wskazywać na dekomplikację wątroby.

Potencjalne nasilenie immunosupresji. Opisano przypadki pancytopenii i zahamowania szpiku kostnego, które występowały w ciągu 3–7 tygodni po jednoczesnym stosowaniu peginterferonu i rybawiryny z azatiopryną. Takie mielotoksyczność ustępowała w ciągu 4–6 tygodni po odstawieniu terapii przeciwwirusowej przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C i jednocześnie azatiopryny, a także nie powtarzała się po ponownym indywidualnym stosowaniu któregokolwiek z leków.

Infekcja współistniejąca HIV i wirusa zapalenia wątroby typu C.

Toksykość mitochondrialna i kwasica mleczanowa. Należy zachować ostrożność u pacjentów zakażonych HIV i współistniejącą infekcją wirusowego zapalenia wątroby typu C, którzy otrzymują leczenie inhibitorami nukleozydowymi odwrotnej transkryptazy (szczególnie didanozyną i stawudydyną) w połączeniu z kombinacją rybawiryny i interferonu alfa-2b. Lekarze leczący pacjentów zakażonych HIV, którzy stosują inhibitory nukleozydowe odwrotnej transkryptazy, powinni dokładnie monitorować markery toksyczności mitochondrialnej i kwasicy mleczanowej podczas leczenia rybawiryną. W szczególności, Livel® nie powinien być stosowany razem z didanozyną i stawudydyną ze względu na ryzyko toksyczności mitochondrialnej i ryzyko podwojenia toksyczności mitochondrialnej.

Zespół dekomplikacji wątroby u pacjentów z infekcją współistniejącą HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C i postępującym włóknieniem wątroby. U pacjentów z infekcją współistniejącą HIV i postępującym włóknieniem wątroby, którzy otrzymują intensywne terapie przeciwwirusowe (HAART), zwiększa się ryzyko rozwoju dekomplikacji wątroby i śmiertelnych skutków. Dodatkowe stosowanie alfa-interferonów, osobno lub w połączeniu z rybawiryną, zwiększa powyższe ryzyko u tej grupy pacjentów. Inne czynniki wyjściowe u pacjentów z infekcją współistniejącą, które mogą zwiększać ryzyko dekomplikacji wątroby, obejmują leczenie didanozyną i podwyższone stężenie bilirubiny w surowicy. Pacjentów z infekcją współistniejącą, którzy otrzymują zarówno terapię przeciwwirusową, jak i leczenie przeciwko zapaleniu wątroby, należy dokładnie monitorować i oceniać stopień zaburzeń według klasyfikacji Childa-Pugh w trakcie leczenia. W przypadku wystąpienia dekomplikacji wątroby należy natychmiast przerwać leczenie przeciwko zapaleniu wątroby i ponownie ocenić schemat terapii przeciwwirusowej.

Zaburzenia hematologiczne u pacjentów z infekcją współistniejącą HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C. U pacjentów z infekcją współistniejącą HIV, którzy otrzymują intensywne terapie przeciwwirusowe (HAART) i leczenie rybawiryną w połączeniu z peginterferonem alfa-2b, może zwiększać się ryzyko rozwoju zaburzeń hematologicznych (np. neutropenia, trombocytopenia i anemia) w porównaniu z ryzykiem u pacjentów z wirusem zapalenia wątroby typu C. Większość takich zaburzeń ustępuje po zmniejszeniu dawki, ale konieczne jest dokładne monitorowanie parametrów hematologicznych u tych pacjentów. U pacjentów leczonych rybawiryną i zidowudyną zwiększa się ryzyko rozwoju anemii, dlatego rybawiryna nie powinna być stosowana razem z zidowudyną.

Pacjenci z obniżoną liczbą komórek CD4. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa leczenia pacjentów zakażonych HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C z poziomem komórek CD4 < 200/μl są ograniczone. Leczenie pacjentów z niskim poziomem komórek CD4 należy prowadzić z ostrożnością.

Należy kierować się instrukcją do leków przeciwwirusowych stosowanych razem z leczeniem wirusowego zapalenia wątroby typu C w celu uzyskania informacji o toksyczności każdego leku oraz możliwego nasilenia toksyczności przy jednoczesnym stosowaniu Livel® i peginterferonu alfa-2b.

Zaburzenia stomatologiczne i periodontalne. Opisywano przypadki rozwoju zaburzeń stomatologicznych i periodontalnych (które mogą prowadzić do utraty zębów) u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną lekiem Livel® i peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b. Ponadto, suchość w ustach może negatywnie wpływać na zęby i błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałej terapii skojarzonej lekiem Livel® i peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b. Pacjentom należy zalecić staranne szczotkowanie zębów dwa razy dziennie oraz regularne badania stomatologiczne. Ponadto, u niektórych pacjentów może wystąpić wymioty, po których należy dokładnie płukać jamę ustną.

Badania laboratoryjne. Wszystkim chorym przed rozpoczęciem terapii zaleca się wykonanie ogólnego badania krwi (rozwiniętego z wyliczeniem wzoru leukocytarnego) oraz badania biochemicznego krwi (elektrolity, kreatynina surowicy, próby wątrobowe, kwas moczowy). Przed rozpoczęciem terapii skojarzonej akceptowalne są następujące wartości wyjściowe:

• hemoglobina dorośli: ≥ 120 g/l (kobiety) i ≥ 130 g/l (mężczyźni);

dzieci i młodzież: ≥ 110 g/l (dziewczynki) i ≥ 120 g/l (chłopcy);

• trombocyty ≥ 100 × 10⁹/l;
• neutrofile ≥ 1,5 × 10⁹/l.

Badania laboratoryjne należy wykonać w 2. i 4. tygodniu leczenia, a następnie zgodnie z wskazaniami klinicznymi. W trakcie leczenia należy okresowo oznaczać poziom RNA WZW C.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety otrzymujące leczenie oraz kobiety będące partnerkami seksualnymi mężczyzn otrzymujących leczenie powinny co miesięcznie wykonywać testy ciążowe przez cały okres leczenia oraz przez 4 miesiące i 7 miesięcy odpowiednio po zakończeniu leczenia, ponieważ Livel® nie może być stosowany u kobiet w ciąży.

Przy stosowaniu Livel® możliwe jest zwiększenie stężenia kwasu moczowego poprzez hemolizę; dlatego należy dokładnie monitorować pacjentów skłonnych do tej choroby w celu wykrycia możliwych objawów podagry.

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami. Każda kapsuła leku Livel® zawiera 40 mg laktozy. Nie należy stosować leku pacjentom z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp, lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Stosowanie leku Livel® jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy rybawiryna wydzielana jest z mlekiem matki. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u dziecka należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia.

Plodność (dane przedkliniczne)

• Plodność: w badaniach na zwierzętach rybawiryna odwracalnie wpływała na spermatogenezę.
• Teratogenność: obserwowano wyraźny potencjał teratogenny i/lub embriocydalny rybawiryny u wszystkich gatunków zwierząt, na których przeprowadzono odpowiednie badania, przy dawce stanowiącej 1/20 zalecanej dawki dla człowieka.
• Genotoksyczność: rybawiryna indukuje genotoksyczność.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontracepcja u mężczyzn i kobiet.

Kobiety (pacjentki). Livel® nie może być stosowany u kobiet w ciąży. Aby zapobiec ciąży, pacjentki powinny stosować niezwykle skuteczne środki antykoncepcyjne. Terapii nie należy rozpoczynać, dopóki nie uzyska się negatywnego wyniku testu ciążowego. Kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy seksualni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia; w tym okresie należy co miesięcznie wykonywać standardowy test ciążowy. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia lub w ciągu 4 miesięcy po zakończeniu leczenia, należy poinformować ją o znacznym ryzyku teratogennego działania rybawiryny na płód.

Mężczyźni (pacjenci) i ich partnerki. Należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w celu zapobiegania ciąży u partnerki mężczyzn leczonych lekiem Livel®. Rybawiryna gromadzi się w komórkach i bardzo powoli jest wydalana z organizmu. Nieznany jest potencjalny wpływ teratogenny lub genotoksyczny rybawiryny obecnej w nasieniu na zarodek/płód. Choć dane dotyczące dużej liczby ciąż (rodzice stosowali rybawirynę), które były obserwowane prospektywnie, nie wskazują na zwiększone ryzyko rozwoju malformacji w porównaniu z populacją ogólną ani na jakikolwiek specyficzny wzorzec malformacji, mężczyźni-pacjenci i ich partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia lekiem Livel® i przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Rybawiryna nie wpływa lub wpływa jedynie nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; jednak przy jej połączeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b wpływ może się zmieniać. Dlatego pacjentom, u których podczas leczenia pojawiają się zwiększone zmęczenie, senność lub dezorientacja, należy pamiętać o możliwym rozwoju zawrotów głowy i zaleca się unikanie prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami mechanicznymi.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu chorych na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C.

Livel® należy stosować w połączeniu albo z peginterferonem alfa-2b, albo z interferonem alfa-2b (schemat leczenia dwiema substancjami czynnymi), albo – u dorosłych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C (genotyp 1) – w połączeniu z boceprevirem i peginterferonem alfa-2b (schemat leczenia trzema substancjami czynnymi).

Przy przepisywaniu terapii skojarzonej należy również kierować się instrukcjami dotyczącymi stosowania bocepreviru, peginterferonu alfa-2b lub interferonu alfa-2b.

Dawkowanie.

Dawka leku Livel® zależy od masy ciała pacjenta. Livel®, kapsułki, przyjmuje się doustnie, podczas posiłku, codziennie, w dwóch dawkach (rano i wieczorem).

Dorośli pacjenci.

Dawkę leku Livel® dobiera się z uwzględnieniem masy ciała pacjenta (patrz tabela 1).

Livel® należy stosować w połączeniu albo z peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg/tydzień), albo z interferonem alfa-2b (3 mln IU 3 razy w tygodniu). Schemat terapii skojarzonej dobiera się indywidualnie, biorąc pod uwagę oczekiwaną skuteczność i bezpieczeństwo wybranej kombinacji.

Trwanie terapii u pacjentów wcześniej nieleczonych.

Regimen trzech leków.

Należy zapoznać się z instrukcjami medycznego stosowania bocepreviru i peginterferonu alfa-2b.

Regimen dwóch leków (z peginterferonem alfa-2b).

Prognozowanie rozwoju trwałej odpowiedzi wirusologicznej. U pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu 1, u których po 4 lub 12 tygodniach leczenia nie stwierdzono spadku RNA WZW poniżej granicy wykrywalności lub nie osiągnięto adekwatnej odpowiedzi wirusologicznej, prawdopodobieństwo rozwoju trwałej odpowiedzi wirusologicznej jest bardzo niskie, dlatego leczenie należy u nich przerwać.

Genotyp 1

Pacjentom, u których po 12 tygodniach leczenia osiągnięto brak RNA wirusa zapalenia wątroby C, terapię należy kontynuować przez kolejne 9 miesięcy (łącznie 48 tygodni).

U pacjentów, u których po 12 tygodniach leczenia stężenie RNA WZW zmniejszyło się o ≥ 2 log w porównaniu z wartością wyjściową, należy przeprowadzić ponowną ocenę po 24 tygodniach leczenia, a jeśli poziom RNA WZW będzie poniżej granicy wykrywalności, należy zakończyć pełny cykl leczenia (czyli łącznie 48 tygodni). Jeśli jednak po 24 tygodniach leczenia poziom RNA WZW nadal przekracza granicę wykrywalności, leczenie należy przerwać.

U podgrupy pacjentów zakażonych genotypem 1 o niskim obciążeniu wirusowym (< 600000 MI/ml), u których po 4 tygodniach leczenia RNA WZW nie jest wykrywalne, a po 24 tygodniach leczenia wynik testu RNA WZW pozostaje ujemny, leczenie można zakończyć po tych 24 tygodniach lub kontynuować przez kolejne 24 tygodnie (czyli łączna długość leczenia – 48 tygodni). Jednak przy 24-tygodniowej łącznej długości leczenia ryzyko nawrotu może wzrosnąć w porównaniu z 48-tygodniowym cyklem leczenia.

Genotyp 2 lub 3. Zalecane trwanie leczenia wynosi 24 tygodnie dla wszystkich pacjentów, z wyjątkiem pacjentów z współinfekcją HIV, których należy leczyć przez 48 tygodni.

Genotyp 4. Uważa się, że pacjenci zakażeni genotypem 4 są trudniejsi do wyleczenia; jednak ograniczone dane kliniczne wskazują na podobieństwo w leczeniu tych pacjentów i pacjentów z genotypem 1.

Trwanie terapii u pacjentów z współinfekcją wirusa zapalenia wątroby C i HIV wcześniej nieleczonych.

Regimen dwóch leków. U pacjentów z współinfekcją HIV zalecane trwanie leczenia lekiem Livel® w dawce zależnej od masy ciała (patrz tabela 1) wynosi 48 tygodni niezależnie od genotypu.

Prognozowanie rozwoju lub braku odpowiedzi u pacjentów z współinfekcją wirusa zapalenia wątroby C i HIV wcześniej nieleczonych.

Wczesna odpowiedź wirusologiczna po 12 tygodniach leczenia (zmniejszenie obciążenia wirusowego o 2 log lub poziom RNA WZW poniżej granicy wykrywalności) jest czynnikiem prognostycznym rozwoju trwałej odpowiedzi wirusologicznej. W grupie o negatywnym rokowaniu (pacjenci, którzy nie wykazali wczesnej odpowiedzi wirusologicznej) 99% pacjentów (67 spośród 68) nie osiągnęło trwałej odpowiedzi wirusologicznej przy zastosowaniu terapii skojarzonej rybawiryną i peginterferonem alfa-2b. W grupie o pozytywnym rokowaniu (pacjenci, którzy wykazali wczesną odpowiedź wirusologiczną) 50% pacjentów (52 spośród 104) osiągnęło trwałą odpowiedź wirusologiczną przy zastosowaniu terapii skojarzonej.

Trwanie leczenia w przypadku leczenia powtórnego.

Regimen trzech leków. Należy zapoznać się z instrukcjami medycznego stosowania bocepreviru i peginterferonu alfa-2b.

Regimen dwóch leków (z peginterferonem alfa-2b).

Prognozowanie rozwoju trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Wszystkim pacjentom niezależnie od genotypu wirusa, u których po 12 tygodniach leczenia stężenie RNA WZW spadło poniżej granicy wykrywalności, należy przeprowadzić 48-tygodniowy cykl leczenia. Przy powtórnym leczeniu u pacjentów, u których po 12 tygodniach leczenia nie stwierdzono odpowiedzi wirusologicznej (czyli wartość RNA WZW nie zmniejszyła się poniżej granicy wykrywalności), prawdopodobieństwo rozwoju trwałej odpowiedzi wirusologicznej po 48 tygodniach leczenia jest bardzo niskie.

U pacjentów z wirusem genotypu 1, którzy nie reagowali na leczenie, skuteczność ponownego leczenia dłuższego niż 48 tygodni nie była badana w ramach terapii skojarzonej peginterferonem alfa-2b i rybawiryną.

Stosowanie leku Livel® (kapsułki) w skojarzeniu z interferonem alfa-2b (wyłącznie w schemacie dwóch leków).

Trwanie terapii przy stosowaniu interferonu alfa-2b.

Na podstawie wyników badań klinicznych zalecane trwanie leczenia wynosi nie mniej niż 6 miesięcy. W badaniach klinicznych, w których leczenie trwało przez rok, u pacjentów, u których po 6 miesiącach leczenia (RNA wirusa zapalenia wątroby C poniżej granicy wykrywalności) nie osiągnięto odpowiedzi wirusologicznej, prawdopodobieństwo rozwoju trwałej odpowiedzi wirusologicznej (RNA wirusa zapalenia wątroby C poniżej granicy wykrywalności przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii) było bardzo niskie.

Genotyp 1. U pacjentów, u których po 6 miesiącach leczenia RNA WZW nie jest wykrywalne, leczenie należy kontynuować przez kolejne 6 miesięcy (czyli łącznie przez 1 rok).

Dowolny inny genotyp. U pacjentów, u których po 6 miesiącach leczenia RNA WZW nie jest wykrywalne, decyzja o kontynuowaniu leczenia do 1 roku opiera się na innych czynnikach prognostycznych (np. wiek pacjenta > 40 lat, płeć męska, mostkowaty fibroz wątroby).

Dzieci (regimen dwóch leków).

Uwaga: pacjentom o masie ciała mniejszej niż 47 kg lub tym, którzy nie mogą połykać kapsułek, należy podać rybawirynę 40 mg/ml w postaci roztworu do użytku wewnętrznego.

Dawkę leku Livel® dla dzieci i młodzieży ustala się według masy ciała, natomiast dawkę peginterferonu alfa-2b i interferonu alfa-2b według powierzchni ciała.

Dawkowanie dla dzieci przy leczeniu skojarzonym z peginterferonem alfa-2b.

Livel® w dawce 15 mg/kg na dobę zaleca się stosować w połączeniu z peginterferonem alfa-2b do podania podskórnie w dawce 60 μg/m² raz w tygodniu (tabela 2).

Dawkowanie dla dzieci przy leczeniu skojarzonym z interferonem alfa-2b.

W badaniach klinicznych przeprowadzonych dla tej grupy pacjentów rybawirynę i interferon alfa-2b stosowano odpowiednio w dawkach 15 mg/kg na dobę oraz 3 mln MI/m² trzy razy w tygodniu (tabela 2).

Trwanie leczenia dzieci i nastolatków.

Genotyp 1. Zalecane trwanie leczenia wynosi 1 rok. Na podstawie ekstrapolacji danych klinicznych uzyskanych w pediatrii w przypadku leczenia skojarzonego standardowym interferonem (wiarygodność negatywnego wyniku prognozy wynosi 96% dla interferonu alfa-2b w połączeniu z rybawiryną), u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź wirusologiczna po 12 tygodniach leczenia, mało prawdopodobne jest późniejsze osiągnięcie trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Dlatego dzieciom i nastolatkom leczonym interferonem alfa-2b (peglowanym lub niepeglowanym) w połączeniu z lekiem Livel®, zaleca się przerwanie tego leczenia, jeśli po 12 tygodniach leczenia poziom RNA wirusa zapalenia wątroby C zmniejszył się o < 2 log10 w porównaniu z wartością wyjściową lub jeśli po 24 tygodniach leczenia RNA WZW C nadal wykrywane.

Genotyp 2 lub 3. Zalecane trwanie leczenia wynosi 24 tygodnie.

Genotyp 4. W badaniu klinicznym leczenie peginterferonem alfa-2b w połączeniu z rybawiryną przeprowadzono jedynie u 5 dzieci i nastolatków z wirusem genotypu 4. Zalecane trwanie leczenia wynosi 1 rok. Dzieciom i nastolatkom leczonym peginterferonem alfa-2b w połączeniu z lekiem Livel®, zaleca się przerwanie tego leczenia, jeśli po 12 tygodniach leczenia poziom RNA WZW C zmniejszył się o < 2 log10 w porównaniu z wartością wyjściową lub jeśli po 24 tygodniach leczenia RNA WZW C nadal wykrywane.

Modyfikacja dawki dla wszystkich pacjentów .

Leczenie skojarzone.

W przypadku wystąpienia ciężkiej postaci działań niepożądanych lub patologicznych odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych podczas prowadzenia leczenia skojarzonego lekiem Livel® i peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b lub lekiem Livel®, peginterferonem alfa-2b i boceprevirem należy zmodyfikować dawkę (zgodnie z tabelą 3) do ustąpienia działań niepożądanych. Zaleca się nie zmniejszać dawki bocepreviru. Wskazówki dotyczące modyfikacji dawek opracowano w trakcie badań klinicznych (patrz tabela 3). Ponieważ przestrzeganie schematu leczenia może mieć znaczenie dla wyniku terapii, dawkę należy zachować jak najbliżej zalecanej dawki standardowej. Nie można wykluczyć potencjalnego negatywnego wpływu zmniejszenia dawki rybawiryny na skuteczność leczenia.

* WGN – górna granica normy.

** Należy kierować się instrukcjami do lekarstwa dla peginterferonu alfa-2b lub interferonu alfa-2b w odniesieniu do zaleceń dotyczących zmiany dawki oraz zaprzestania stosowania interferonu alfa-2b i pegylowanego interferonu alfa-2b.

Uwaga 1. Dla dorosłych pacjentów dawkę Livel® zmniejsza się po raz pierwszy o 200 mg na dobę (z wyjątkiem pacjentów przyjmujących dawkę 1400 mg, u których dawkę należy zmniejszyć o 400 mg na dobę). W razie potrzeby dawkę można zmniejszyć o kolejne 200 mg na dobę. Pacjenci, u których dawkę Livel® zmniejszono do 600 mg na dobę, powinni przyjmować 1 kapsułkę 200 mg rano oraz 2 kapsułki po 200 mg wieczorem.

Dla dzieci i młodzieży, leczonych lekiem Livel® w połączeniu z peginterferonem alfa-2b, dawkę leku Livel® zmniejsza się po raz pierwszy do 12 mg/kg masy ciała na dobę, a po raz drugi – do 8 mg/kg masy ciała na dobę. Dla dzieci i młodzieży leczonych lekiem Livel® w połączeniu z interferonem alfa-2b dawkę Livel® zmniejsza się do 7,5 mg/kg masy ciała na dobę.

Uwaga 2. Dla dorosłych pacjentów, leczonych lekiem Livel® w połączeniu z peginterferonem alfa-2b, dawkę peginterferonu alfa-2b zmniejsza się po raz pierwszy do 1 μg/kg na tydzień. W razie potrzeby dawkę peginterferonu alfa-2b zmniejsza się do 0,5 μg/kg na tydzień.

Dla dzieci i młodzieży, leczonych lekiem Livel® w połączeniu z peginterferonem alfa-2b, dawkę peginterferonu alfa-2b zmniejsza się po raz pierwszy do 40 μg/m² na tydzień, a po raz drugi – do 20 μg/m² na tydzień.

Dla dorosłych pacjentów oraz dla dzieci i młodzieży leczonych lekiem Livel® w połączeniu z interferonem alfa-2b dawkę interferonu alfa-2b zmniejsza się o połowę.

Osobne grupy pacjentów.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Z powodu zmniejszonego klirensu kreatyniny u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek farmakokinetyka rybawiryny u tych pacjentów ulega zmianie. Dlatego zaleca się ocenę funkcji nerek u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem terapii lekiem Livel®. Pacjentom z klirenssem kreatyniny poniżej 50 ml/min nie należy leczyć lekiem Livel®. U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek należy dokładnie monitorować rozwój anemii. Jeśli stężenie kreatyniny we krwi wzrośnie do > 2,0 mg/dl (tabela 3), należy zaprzestać stosowania Livel® oraz peginterferonu alfa-2b lub interferonu alfa-2b.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. Nie stwierdzono wpływu farmakokinetycznego rybawiryny na funkcję wątroby. Dlatego u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana modyfikacja dawki leku Livel®. Stosowanie rybawiryny jest przeciwwskazane w przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby lub zaawansowanego cyrozę wątroby.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat). Nie stwierdzono wyraźnej zależności farmakokinetyki rybawiryny od wieku. Jednakże, podobnie jak u młodszych pacjentów, zaleca się ocenę funkcji nerek przed rozpoczęciem terapii lekiem Livel®.

Stosowanie u pacjentów w wieku do 18 lat. Livel® w połączeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b przepisuje się dzieciom od 3. roku życia i młodzieży. Wybór schematu leczenia zależy od indywidualnych cech pacjenta. Bezpieczeństwo i skuteczność leku Livel® w połączeniu z innymi formami interferonu (czyli innymi niż alfa-2b) w tej grupie pacjentów nie były oceniane.

Stosowanie u pacjentów z towarzyszącą infekcją HIV. U pacjentów otrzymujących terapię nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy w połączeniu z kombinacją rybawiryny z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b może wzrosnąć ryzyko toksyczności mitochondrialnej, kwasicy mlecznej i niewydolności wątroby. Przy przepisywaniu takiej terapii należy również kierować się instrukcją do odpowiednich leków przeciwwirusowych.

Dzieci.

Wzrost i rozwój (dzieci i młodzież).

W trakcie 48-tygodniowego leczenia kombinowanego interferonem (standardowym i pegylowanym)/rybawiryną u pacjentów w wieku od 3 do 17 lat często obserwowano spadek masy ciała i spowolnienie wzrostu. Dane długoterminowe dotyczące leczenia dzieci kombinacją pegylowanego interferonu/rybawiryny wskazują również na istotne spowolnienie wzrostu. U jednej trzeciej pacjentów zaobserwowano spadek percentyla wzrostu odpowiadającego wiekowi o > 15 percentyli, który utrzymywał się

5 lat po zakończeniu terapii.

Dostępne dane długoterminowe dotyczące leczenia dzieci kombinacją standardowego interferonu/rybawiryny wskazują również na istotne spowolnienie wzrostu (spadek percentyla wzrostu o >15 w porównaniu z wartością początkową) u jednej piątej dzieci, nawet jeśli leczenie zakończyło się ponad 5 lat wcześniej, a u większości z nich w wieku dorosłym utrzymywał się deficyt wskaźnika wzrostu > 15 percentyli po 10–12 latach od zakończenia leczenia.

Indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka u dzieci.

Oczekiwaną korzyść z leczenia należy dokładnie porównać z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa uzyskanymi w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży.

• Ważne jest, aby pamiętać, że terapia kombinowana może powodować opóźnienie wzrostu, co prowadzi do obniżonego wskaźnika wzrostu u niektórych pacjentów.
• Ryzyko należy porównać z takimi cechami choroby u dziecka, jak objawy postępu choroby (szczególnie fibroza), choroby współistniejące, które mogą negatywnie wpływać na postęp choroby (np. współistniejąca infekcja HIV), a także z czynnikami prognostycznymi dotyczącymi odpowiedzi wirusologicznej (genotyp wirusa zapalenia wątroby C i obciążenie wirusem).

Jeśli to możliwe, leczenie dziecka należy przeprowadzić po skoku wzrostowym w okresie dojrzewania, aby zmniejszyć ryzyko opóźnienia wzrostu. Chociaż dane są ograniczone, w ciągu 5 lat dalszej obserwacji nie zaobserwowano oznak długotrwałych skutków dotyczących dojrzewania seksualnego.

Dodatkowy monitoring funkcji tarczycy u dzieci i młodzieży.

U około 12–21% dzieci, które otrzymywały leczenie lekiem LIVEL® oraz interferonem alfa-2b (pegylowanym i niepegylowanym), zaobserwowano podwyższenie poziomu TSH. U około 4% pacjentów zaobserwowano przejściowe obniżenie poziomu hormonu (poniżej dolnej granicy normy). Przed rozpoczęciem stosowania interferonu alfa-2b należy określić poziom TSH. W przypadku wykrycia jakiejkolwiek patologii tarczycy należy przeprowadzić standardowe leczenie. Jeśli poziom TSH można utrzymać na normalnym poziomie za pomocą leczenia farmakologicznego, można rozpocząć leczenie interferonem alfa-2b (pegylowanym i niepegylowanym). Obserwowano zaburzenia funkcji tarczycy w trakcie leczenia lekiem Livel® i interferonem alfa-2b, a także lekiem Livel® i peginterferonem alfa-2b. W przypadku wykrycia patologii tarczycy należy określić stan tarczycy i przeprowadzić odpowiednie leczenie. U dzieci i młodzieży należy kontrolować funkcję tarczycy co 3 miesiące (w tym określać poziom TSH).

Przedawkowanie.

Schemat leczenia trzema lekami. Zob. instrukcję do lekarstwa dla bocepreviru.

Schemat leczenia dwoma lekami. Znany maksymalny poziom przedawkowania leku Livel® w trakcie badań klinicznych wyniósł 10 g (50 kapsułek po 200 mg) razem z 39 mln IU interferonu alfa-2b w postaci roztworu do wstrzykiwań (13 podskórnych wstrzyknięć po 3 mln IU). Taką ilość pacjent przyjął celowo w celu samobójstwa w ciągu jednego dnia. Pacjent był obserwowany przez 2 dni w oddziale intensywnej terapii; w tym czasie nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych związanych z przedawkowaniem.

Efekty uboczne.

Streszczenie profilu bezpieczeństwa

Najważniejszym problemem bezpieczeństwa stosowania rybawiryny jest anemia hemolityczna, która pojawia się w pierwszych tygodniach leczenia. Anemia hemolityczna związana z terapią lekiem Livel® może prowadzić do zaburzeń czynności serca i/lub nasilenia istniejących chorób serca. U niektórych pacjentów obserwowano również podwyższenie stężenia kwasu moczowego i bilirubiny pośredniej w wyniku hemolizy.

Efekty uboczne wymienione w tej sekcji są głównie związane z badaniami klinicznymi i/lub zgłoszeniami spontanicznymi, gdy rybawiryna była stosowana w połączeniu z interferonem alfa-2b lub peginterferonem alfa-2b.

Stosowanie rybawiryny w połączeniu z lekami przeciwwirusowymi działania bezpośredniego (PPD)

Na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w trakcie badań klinicznych przeprowadzonych u dorosłych, którym podawano PPD w połączeniu z rybawiryną, najczęściej występującymi efektami ubocznymi związanymi z rybawiryną były: anemia, nudności, wymioty, osłabienie, zmęczenie, bezsenność, kaszel, duszność, świąd. Z wyjątkiem anemii, większość tych niepożądanych reakcji nie była poważna i ustępowała bez konieczności przerywania leczenia.

Informacje dotyczące dodatkowych niepożądanych efektów zgłaszanych podczas stosowania tych leków należy sprawdzić w odpowiednich ulotkach dołączonych do leków stosowanych w połączeniu z rybawiryną.

Pacjenci dorośli.

Schemat leczenia trzema lekami.

Należy zapoznać się z instrukcją dla lekarza dotyczącą bocepreviru.

Schemat leczenia dwoma lekami.

U pacjentów, u których leczenie rybawiryną w połączeniu z interferonem alfa-2b prowadzono w przypadku nawrotu po poprzednim leczeniu interferonem lub u których leczenie było krótsze, może występować korzystniejszy profil bezpieczeństwa niż ten opisany poniżej.

Zakażenia i inwazje. Zakażenie wirusowe, zapalenie gardła, zapalenie gardła i nosogardła, zapalenie gardła wywołane paciorkowcami, zakażenie bakteryjne (w tym sepsa), zakażenie grzybicze, grypa, zakażenie dróg oddechowych, zakażenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, opryszcz zwykły, zapalenie zatok, zapalenie ucha środkowego, katar, zapalenie nosa, infekcja dróg moczowych, zapalenie pochwy. Infekcja w miejscu wstrzyknięcia, infekcja dolnych dróg oddechowych. Kandydoza jamy ustnej, zębiak, opryszcz ustny, opryszcz zwykły, zapalenie żołądka i jelit. Askarioza, owsik, ogniska pęcherzykowe, cellulitis.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego zachowania (w tym cysty i polipy). Nowotwór nieokreślony.

Ze strony krwi i układu limfatycznego. Anemia, neutropenia. Anemia hemolityczna, leukopenia, trombocytopenia, chłoniakowatość, limfopenia. Anemia aplastyczna. Prawdziwa erytroblastopatia, samoistna plamica małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy. Obniżenie liczby limfocytów CD4.

Ze strony układu odpornościowego. Nadwrażliwość lekowa. Sarcoidoza, reumatoidalne zapalenie stawów (pierwsze wystąpienie lub nasilenie). Zespół Vogta-Koyanagi-Harady, toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie naczyń, reakcje ostrej nadwrażliwości, w tym pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, anafilaksja.

Ze strony układu endokrynnego. Hipotyreozę, nadczynność tarczycy, wirylizm.

Ze strony metabolizmu i odżywiania. Anoreksja. Hiperglikemia, hiperurykemia, podagra, hipokalcemia, odwodnienie, zwiększone apetyt, zmniejszone apetyt, kwasica mleczanowa, toksyczność mitochondrialna. Cukrzyca, hipertrójglicerydemia. Nabyta lipodystrofia.

Zaburzenia psychiczne. Depresja/nastroj depresyjny, niepokój, lęk, niestabilność emocjonalna, bezsenność, senność. Myśli samobójcze, psychoza, agresja, zachowanie agresywne, dezorientacja, skłonność do afektu, pobudzenie, gniew, zmiany zachowania, zmiany nastroju, niestabilność emocjonalna, zaburzenia emocjonalne, nietypowe zachowanie, nerwowość, zaburzenia snu, somnambulizm, obniżenie libidum, apatia, strach, koszmary nocne, nietypowe sny, skłonność do płaczu. Próba samobójstwa, atak paniki, halucynacje. Zaburzenie dwubiegunowe. Samobójstwo. Myśli o zabójstwie, mania, zmiana stanu psychicznego.

Ze strony układu nerwowego. Ból głowy, omdlenie, zawroty głowy, suchość w ustach, obniżona koncentracja uwagi. Amnezja, zaburzenia pamięci, zawroty głowy, migrena, ataksja, parestezje, dysfonia, utrata wrażliwości smakowej, hipestezja, hiperestezja, hiperkinezja, hipertonia, senność, zła jakość snu, pogorszenie uwagi, drżenie, dysgezja. Neuropatia, neuropatia obwodowa. Udar. Krwawienie mózgowe, niedokrwienie mózgu, encefalopatia, polineuropatia. Paraliż nerwu twarzowego, mononeuropatia. Neuralgia, letargia, nadpobudliwość psychomotoryczna.

Ze strony narządów wzroku. Utrata ostrości wzroku, nieostre widzenie, zapalenie spojówek, podrażnienie oczu, ból oczu, zaburzenia ostrości wzroku, patologiczne zmiany ostrości wzroku, zaburzenia gruczołów łzowych, suchość oczu. Krwawienie siatkówki, retinopatia (w tym obrzęk plamki), zamknięcie tętnicy siatkówki, zamknięcie żyły siatkówki, zapalenie nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, obniżenie ostrości wzroku lub zwężenie pola widzenia, egzudaty siatkówki. Krwawienie spojówek, świąd oczu, zapalenie rogówki, fotofobia. Odblaskowe odklejenie siatkówki.

Ze strony narządów słuchu. Obrzęk, osłabienie/utrata słuchu, szum w uszach, ból w uszach.

Ze strony serca. Kołatanie serca, tachykardia. Zawał mięśnia sercowego. Kardiomiopatia, arytmia. Choroba niedokrwienna serca. Wysięk osierdzia, zapalenie osierdzia.

Zaburzenia naczyniowe. Hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze, bladość, zaczerwienienie. Zapalenie naczyń. Ischemia obwodowa.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej. Duszność, tachypnoe, kaszel. Krwawienie z nosa, zaburzenia oddychania, trudności w oddychaniu, zastój w drogach oddechowych, zastój w zatokach, zatkany nos, dyskomfort w nosie, podrażnienie w nosie, kichanie, rynorea, zwiększone wydzielanie z górnych dróg oddechowych, ból gardła i krtani, nieproduktywny kaszel. Infiltrat płucny, zapalenie płuc, zapalenie śródmiąższowe płuc.

Ze strony przewodu pokarmowego. Diareę, wymioty, nudności, zaburzenia przewodu pokarmowego, ból brzucha, ból w górnej części brzucha, dyskomfort w żołądku. Owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenia w jamie ustnej, zapalenie okrężnicy, ból w prawym górnym kwadrancie brzucha, dyspepsja, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie języka, zapalenie warg, zapalenie warg, wzdęcia, krwawienie dziąseł, zapalenie dziąseł, częste rzadkie wypróżnienia, zaburzenia zębów, ból zębów, ból w jamie ustnej, zaparcia, zaburzenia odbytnicy, wzdęcia. Zapalenie trzustki. Ischemiczne zapalenie okrężnicy. Owrzodzenie okrężnicy. Zaburzenia periodontalne, zaburzenia stomatologiczne, przebarwienie języka.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych. Zaburzenia funkcji wątroby, powiększenie wątroby, żółtaczka, hiperbilirubinemia, hepatyt cytolityczny. Toksyczność wątroby (w tym przypadki śmiertelne).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych. Łysienie, świąd, suchość skóry, wysypka. Łuszczycę, nasilenie łuszczycy, zespół, reakcja fotowrażliwości, wysypka makularna i plamnicza, wysypka rumieniowa, nocne poty, hiperhidroza, zapalenie skóry, trądzik, furunkul, rumień, pokrzywka, siniaki, zwiększona potliwość, patologiczne zmiany struktury włosów, zaburzenia paznokci, zaburzenia skóry. Zmiana koloru skóry, przebarwienie, zapalenie skóry atopowe, odłuszczenie skóry. Skórna postać sarkoidozy. Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze zapalenie nabłonka, wielopostaciowe rumienie.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bóle stawów, bóle mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy. Zapalenie stawów, ból pleców, skurcze mięśni, ból kończyn, skurcz mięśni. Ból kości, osłabienie mięśni. Rabdomiolizę, mięsienie.

Ze strony nerek i dróg moczowych. Częste oddawanie moczu, poliuria, patologiczne zmiany koloru moczu. Enureza, zaburzenia oddawania moczu, nietrzymanie moczu, białkomocz. Niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek. Zespół nerczyniowy.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Kobiety: amenorrea, menorrhagia, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, algomenorrhea, ból piersi, zaburzenia jajników, zaburzenia pochwy. Mężczyźni: ból jąder, impotencja, zapalenie prostaty, zaburzenia erekcji. Dysfunkcja seksualna (bez szczegółów).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Zajadła w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, suchość w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia. Zwiększone zmęczenie, uczucie zimna, dreszcze, gorączka, objawy grypopodobne, osłabienie, drażliwość. Ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, obrzęk, obrzęk obwodowy, ból, niedobór, niepokój, pragnienie. Obrzęk twarzy, ból twarzy. Rumień lub martwica w miejscu wstrzyknięcia.

Wyniki badań. Spadek masy ciała. Zmniejszenie szybkości wzrostu (zmniejszona wysokość i/lub masa ciała dla danego wieku). Opóźnienie wzrostu (zmniejszony ostateczny wzrost w dorosłości). Szmer sercowy. Zwiększenie stężenia gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia amylazy we krwi, zwiększenie stężenia kwasu mlekowego we krwi, zwiększenie stężenia lipazy. Zwiększenie stężenia TSH we krwi, zwiększenie stężenia tyreoglobuliny. Obecność przeciwciał anty-tarczycowych.

Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne. Zadrapania skóry, kontuzja, siniaki.

Niektóre efekty uboczne charakterystyczne dla leczenia interferonem, o których informowano w kontekście leczenia zapalenia wątroby typu C (w połączeniu z rybawiryną), wymieniono powyżej. Ponadto, efekty uboczne mogące być związane z monoterapią interferonem, opisano w odpowiednich sekcjach ulotek do leków peginterferon alfa-2b i interferon alfa-2b.

Zastosowanie alfa-interferonów wiąże się z wystąpieniem innych niepożądanych efektów ze strony OUN, w tym zachowania agresywnego, dezorientacji i zaburzeń stanu psychicznego.

Ciężkie zaburzenia ze strony OUN, szczególnie depresja, myśli samobójcze i próby samobójstwa, obserwuje się u niektórych pacjentów podczas leczenia skojarzonego rybawiryną i peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b.

Z rzadka rybawiryna i interferon alfa-2b wiązane są z wystąpieniem zapalenia trzustki, bardzo rzadko – z anemią aplastyczną.

Wielopostaciowe rumienie, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze zapalenie nabłonka mogą występować podczas stosowania terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2b.

W przypadku spadku stężenia hemoglobiny, liczby leukocytów, płytek krwi, neutrofili oraz wzrostu stężenia bilirubiny może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Spadek stężenia hemoglobiny o więcej niż 40 g/l obserwuje się u 30% pacjentów leczonych rybawiryną i peginterferonem alfa-2b oraz u 37% pacjentów leczonych rybawiryną i interferonem alfa-2b. Spadek stężenia hemoglobiny poniżej 100 g/l obserwuje się u 14% dorosłych pacjentów oraz u 7% dzieci i młodzieży leczonych rybawiryną w połączeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b.

Większość przypadków anemii, neutropenii i trombocytopenii jest łagodna (stopień I-II wg klasyfikacji WHO). Kilka przypadków cięższej neutropenii obserwowano u pacjentów leczonych rybawiryną i peginterferonem alfa-2b (21% – stopień III; 7% – stopień IV wg klasyfikacji WHO); u 7% pacjentów obserwowano leukopenię stopnia III.

Związane z hemolizą podwyższenie stężenia kwasu moczowego i bilirubiny pośredniej podczas badań klinicznych obserwuje się u niewielkiej liczby pacjentów leczonych rybawiryną w połączeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b, ale po 4 tygodniach od zakończenia leczenia parametry te wracają do wartości wyjściowych. U pacjentów z podwyższonym stężeniem kwasu moczowego u bardzo niewielkiej liczby pacjentów leczonych terapią skojarzoną wystąpiły objawy kliniczne podagry, ale w żadnym przypadku nie było konieczności zmiany dawki lub przerwania leczenia.

Pacjenci z współistniejącą infekcją HIV.

U pacjentów z współistniejącą infekcją HIV, którzy przyjmowali rybawirynę w połączeniu z peginterferonem alfa-2b, dodatkowymi efektami ubocznymi (nieobserwowanymi u pacjentów z monoinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu C) były: kandydoza jamy ustnej, nabyta lipodystrofia, zmniejszenie liczby limfocytów CD4, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia gamma-glutamylotransferazy, ból pleców, zwiększenie stężenia amylazy we krwi, zwiększenie stężenia kwasu mlekowego we krwi, hepatyt cytolityczny, zwiększenie stężenia lipazy oraz ból kończyn.

Toksykość mitochondrialna.

U pacjentów zakażonych HIV, którzy są leczeni inhibitorami odwrotnej transkryptazy nukleozydowej (NRTI) i rybawiryną w celu wyeliminowania współistniejącej infekcji wirusem zapalenia wątroby typu C, zaobserwowano przypadki toksyczności mitochondrialnej i kwasicy mleczanowej.

Wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z współistniejącą infekcją HIV.

U pacjentów z współistniejącą infekcją HIV częściej występują objawy toksyczności hematologicznej, takie jak neutropenia, trombocytopenia i anemia, ale w większości przypadków zaburzenia te ustępują po zmianie dawki i nie wymagają przedwczesnego przerwania leczenia. Zaburzenia hematologiczne występują częściej u pacjentów przyjmujących rybawirynę w połączeniu z peginterferonem alfa-2b niż u pacjentów przyjmujących rybawirynę w połączeniu z interferonem alfa-2b.

Zgłaszano o zmniejszeniu bezwzględnej liczby neutrofili poniżej 500 komórek/mm³, zmniejszeniu liczby płytek krwi poniżej 50 000 komórek/mm³ oraz o anemii (hemoglobina < 9,4 g/dl) u pacjentów przyjmujących rybawirynę w połączeniu z peginterferonem alfa-2b.

Zmniejszenie liczby limfocytów CD4.

Leczenie rybawiryną w połączeniu z peginterferonem alfa-2b w pierwszych 4 tygodniach wiąże się ze zmniejszeniem bezwzględnej liczby komórek CD4+, ale nie zmniejsza się procentowa liczba komórek CD4+. Zmniejszenie bezwzględnej liczby komórek CD4+ jest odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Stosowanie rybawiryny w połączeniu z peginterferonem alfa-2b nie wiąże się z istotnym negatywnym wpływem na kontrolę wiremii HIV w trakcie leczenia lub dalszej obserwacji. Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z współistniejącą infekcją HIV z liczbą komórek CD4 < 200 komórek/µl są bardzo ograniczone.

Aby uzyskać informacje na temat toksyczności każdego leku przeciwwirusowego oraz możliwego nasilenia toksyczności przy jednoczesnym stosowaniu z rybawiryną i peginterferonem alfa-2b, należy zapoznać się z ulotkami do odpowiednich leków przeciwwirusowych stosowanych w terapii współistniejącego zapalenia wątroby typu C.

Dzieci i młodzież (wyłącznie schemat leczenia dwoma lekami).

Profil efektów ubocznych u dzieci jest ogólnie podobny do profilu u dorosłych, ale niektóre efekty uboczne są specyficzne dla wieku dziecięcego: opóźnienie wzrostu i przyrostu masy ciała; częściej niż u dorosłych występują efekty uboczne ze strony OUN, osłabienie, anoreksja, nudności, niestabilność emocjonalna. Bardzo rzadko u dzieci obserwuje się osłabienie, zwiększenie apetytu, zaburzenia zachowania i uwagi, zaburzenia snu, somnambulizm, ból w klatce piersiowej, nieokreślone nowotwory, obrzęki, nietrzymanie moczu, enurezę, zaburzenia oddawania moczu, infekcje bakteryjne, wirylizm, zapalenie żołądka i jelit, refluks żołądkowo-przełykowy, ból zębów, zębiak, zaburzenia menstruacyjne, ból jąder, trądzik, zaburzenia paznokci, zaburzenia skóry (zmiany troficzne, zabarwienie), zaburzenia wzroku.

W połączeniu z peginterferonem alfa-2b.

U dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) leczonych skojarzonym leczeniem peginterferonem alfa-2b i rybawiryną, zmiany schematu dawkowania może wymagać około jedna czwarta pacjentów, głównie z powodu anemii, neutropenii i spadku masy ciała. Profil efektów ubocznych u dzieci i młodzieży jest ogólnie podobny do profilu u dorosłych, ale niektóre efekty uboczne są specyficzne dla wieku dziecięcego i dotyczą opóźnienia wzrostu. W trakcie leczenia skojarzonego trwającego do 48 tygodni za pomocą pegylowanego interferonu alfa-2b i rybawiryny obserwuje się opóźnienie wzrostu, prowadzące u niektórych pacjentów do zmniejszenia ostatecznej wysokości ciała w dorosłości. W trakcie leczenia spadek masy ciała i opóźnienie wzrostu są bardzo częste (na końcu leczenia percentyle masy ciała i wzrostu zmniejszają się średnio o 15 i 8 w porównaniu z początkiem), a także obserwuje się spowolnienie tempa wzrostu (< 3 percentyl u większości pacjentów).

Na końcu 24-tygodniowego okresu obserwacji po leczeniu percentyle masy ciała i wzrostu pozostają zmniejszone średnio o 3 i 7 w porównaniu z początkiem, a u jednej piątej dzieci nadal obserwuje się opóźnienie wzrostu (tempo wzrostu < 3 percentyl). Wyniki badań wskazują, że wpływ na wzrost jest mniejszy u dzieci leczonych przez 24 tygodnie w porównaniu z tymi leczonymi przez 48 tygodni. Percentyl masy ciała, percentyl wzrostu oraz percentyl wskaźnika masy ciała (BMI) odpowiadający wiekowi zmniejsza się mniej u dzieci leczonych przez 24 tygodnie w porównaniu z tymi leczonymi przez 48 tygodni. Spadek średniego percentyla wzrostu w ciągu 1 roku jest bardziej wyrażony u dzieci w wieku przedpłciowym. Spadek wskaźników Z wzrostu, masy ciała i BMI obserwowany w trakcie fazy leczenia w porównaniu z populacją normatywną nie wraca całkowicie do normy do końca długiego okresu obserwacji u dzieci leczonych przez 48 tygodni.

Dla pacjentów z tej grupy charakterystyczne są następujące efekty uboczne: gorączka, ból głowy, neutropenia, zwiększona zmęczalność, anoreksja oraz rumień w miejscu wstrzyknięcia. W rzadkich przypadkach pacjenci wymagają odstawienia leczenia (trombocytopenia). Większość efektów ubocznych ma łagodny lub umiarkowany stopień ciężkości. Ciężkie efekty uboczne: ból w miejscu wstrzyknięcia, ból kończyn, ból głowy, neutropenia i gorączka. Ważne efekty uboczne: nerwowość, agresja, gniew, depresja/depresyjny nastrój i hipotyreozę, przy czym część pacjentów wymaga leczenia lewotyroxyną z powodu hipotyreozę/zwiększenia stężenia TSH.

W połączeniu z interferonem alfa-2b.

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 16 lat, którym podawano leczenie skojarzone interferonem alfa-2b i rybawiryną, niewielka część pacjentów wymagała przerwania leczenia z powodu efektów ubocznych. Profil efektów ubocznych w tej niewielkiej grupie dzieci i młodzieży był ogólnie podobny do profilu u dorosłych, ale niektóre efekty uboczne były specyficzne dla wieku dziecięcego i dotyczyły opóźnienia wzrostu, ponieważ w trakcie leczenia obserwowano spadek percentyla wzrostu (spadek średniego percentyla wzrostu o 9) i spadek percentyla masy ciała (spadek średniego percentyla masy ciała o 13). W ciągu 5-letniego okresu obserwacji po leczeniu wzrost dzieci uśrednia się na 44 percentylu, co jest niższe niż normalny średni percentyl i niższe niż średni percentyl wzrostu na początku (48 percentyl). W okresie od początku leczenia do końca obserwacji (5 lat) u jednej piątej dzieci percentyl wzrostu uśrednia się o więcej niż 15, a u połowy tych dzieci percentyl wzrostu uśrednia się o więcej niż 30. W trakcie 48-tygodniowego leczenia skojarzonego interferonem alfa-2b i rybawiryną obserwuje się opóźnienie wzrostu, co u niektórych pacjentów prowadzi do zmniejszenia ostatecznej wysokości ciała w dorosłości. W szczególności w okresie od początku leczenia do końca długiego okresu obserwacji spadek średniego percentyla wzrostu jest największy u dzieci w wieku przedpłciowym.

Ponadto, w trakcie leczenia i 6-miesięcznego okresu obserwacji po leczeniu u dzieci i młodzieży częściej występują myśli samobójcze i próby samobójstwa niż u dorosłych (2,4% w porównaniu z 1%). U dzieci i młodzieży, tak jak u dorosłych, obserwuje się również inne zaburzenia psychiczne (np. depresja, niestabilność emocjonalna i senność). Ponadto, u dzieci i młodzieży częściej niż u dorosłych występują reakcje w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, anoreksja, wymioty i niestabilność emocjonalna. Zmiany schematu dawkowania wymaga 30% pacjentów, głównie z powodu anemii i neutropenii.

W badaniu klinicznym z zastosowaniem rybawiryny w połączeniu z peginterferonem alfa-2b większość zmian parametrów laboratoryjnych była łagodna lub umiarkowana. Przy spadku stężenia hemoglobiny, liczby leukocytów, płytek krwi, neutrofili oraz przy wzroście stężenia bilirubiny może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. W badaniu klinicznym zmiany parametrów laboratoryjnych obserwowano u niektórych pacjentów leczonych rybawiryną w połączeniu z peginterferonem alfa-2b, ale w ciągu kilku tygodni po zakończeniu leczenia parametry laboratoryjne wracają do wartości wyjściowych.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 kapsułek w blistrze; 5 lub 10 blisterów w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Sp. z o.o. „WALARTIN PHARMA”.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Ukraina, 08135, obwód kijowski, rejon kijewsko-słowiański, wieś Czajki, ul. Hruszewskiego 60.

Data ostatniego przeglądu.